应用虚拟筛选方法寻找链阳霉素A乙酰转移酶抑制剂(英文)

维吉尼亚霉素乙酰转移酶D(VatD)通过灭活链阳霉素A而在链阳霉素耐药性的产生中起重要作用。本研究采用虚拟筛选技术寻找VatD的抑制剂,此VatD抑制剂可以和链阳霉素联合使用,从而提供新的治疗耐药菌感染的方法。作者首次应用基于结构的虚拟筛选方法(分子对接)从含300000化合物的商业化数据库中筛选对抗VatD底物结合位点的化合物,从200个评分最高的化合物中选取26个测定对VatD酶活性的抑制作用。将构建的质粒pRSETB/vatD转染宿主细胞E.coli(TrxB)用于过表达,纯化的VatD对维吉尼亚霉素M1表现乙酰转移酶活性。26个化合物中有3个对VatD表现抑制作用,IC50分别为168.6,91.0和55.2μmol.L-1。其他化合物在反应体系中不溶解和/或对酶活性的抑制作用很小(IC50>200μmol.L-1)。本文首次设计VatD的小分子化合物抑制剂,发现了3个有活性的化合物,希望其可作为先导化合物进一步发展为新的对抗链阳霉素耐药性的药物。

亚精胺诱导自噬的作用机制

亚精胺(spermidine)是含有3个胺基的低分子量脂肪族碳化物,是存在于所有生物体中的天然多胺之一。自噬(autophagy)对于降解细胞内受损蛋白质和细胞器是必需的。外源性亚精胺可作为自噬的天然诱导剂,并且是安全和无毒的。新近研究表明,亚精胺可通过AKT/AMPK-FoxO3-Atg途径诱导自噬,还能促进组蛋白脱乙酰基酶4(histone deacetylase 4,HDAC4)向细胞核转运,降低细胞质HDAC4含量,进而增强微管相关蛋白1S(microtubule-associated protein 1S,MAP1S)乙酰化和稳定性以激活自噬。此外,亚精胺可作为乙酰转移酶抑制剂调节EP300活性,进而改变Atg5、Atg7、LC3和Atg12的乙酰化状态。同时,还可通过诱导哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)去磷酸化,激活ULK1/2-Atg13-FIP200复合物参与调控动物机体内的自噬过程。本文就自噬概念和亚精胺诱导自噬作用途径的最新研究进展作一综述。