伊布替尼联合维奈托克方案治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究

目的:探讨伊布替尼联合维奈托克治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的临床疗效,并分析影响疗效及预后的因素。方法:回顾性分析2017年8月至2022年7月本院收治的62例R/R DLBCL患者的临床资料,患者均接受伊布替尼联合维奈托克治疗,评估临床疗效及药物安全性,观察患者的临床特征对化疗近期疗效、总生存期(OS)的影响。结果:62例患者的客观缓解率(ORR)为48.39%。病变部位在结外、NCCN-IPI中高危/高危、IPI中高危/高危、进展或复发时间<12个月是影响R/R DLBCL患者化疗近期疗效的危险因素(均P<0.05)。最常见的毒副作用为中性粒细胞减少(75.19%),其中Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞减少的发生率高达52.71%。62例患者1年和2年OS率分别为48.51%和31.56%,中位OS时间为12个月。多因素分析结果显示,化疗后客观缓解[HR=0.080(95%CI:0.028-0.235)]是R/R DLBCL患者OS的保护性因素,NCCN-IPI中高危/高危[HR=4.828(95%CI:1.546-15.080)]是影响R/R DLBCL患者预后的独立危险因素。结论:伊布替尼联合维奈托克可作为R/R DLBCL的有效治疗方案,NCCNIPI可作为预后的评价指标,化疗后客观缓解能使患者获得更好的OS。

国产阿扎胞苷联合维奈托克治疗中高危骨髓增生异常综合征疗效观察

目的:探究国产阿扎胞苷联合维奈托克治疗中高危骨髓增生异常综合征(MDS)的临床疗效。方法:选取中、高危MDS患者30例,所有患者均为初诊。用国产阿扎胞苷每日75 mg/m^(2),持续5~7 d,皮下注射,4周为1个周期;同时在第1天联合给予100 mg维奈托克,口服,根据患者的耐受情况逐步增量,最大量不超过400 mg 1次/d,每周期服用时间不超过28 d。分析入组患者的完全缓解率(CR)、部分缓解率(PR)以及总体反应率(ORR)。结果:中高危MDS患者共30例,经2个周期国产阿扎胞苷联合维奈托克治疗后,15例(50%)CR,11例(36.7%)PR,ORR率为86.7%,4例(13.3%)转化为急性髓细胞性白血病(AML)。结论:国产阿扎胞苷联合维奈托克治疗中高危MDS患者可获得较高的治疗反应率,不良反应的严重性、发生率和不良事件类型均与2种药物的已知安全性一致。

维奈托克联合阿扎胞苷治疗高危型骨髓增生异常综合征的临床分析

目的 探究维奈托克联合阿扎胞苷治疗高危型骨髓增生异常综合征的疗效及安全性。方法 选取齐齐哈尔医学院附属第二医院2019年6月—2022年6月收治的56例高危型骨髓增生异常综合征患者作为研究对象,采用简单随机抽样法将患者分为对照组(30例)和研究组(26例)。对照组采用阿扎胞苷化疗,研究组在对照组治疗基础上加用维奈托克治疗。比较两组疗效、不良反应及血清乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、叶酸的水平。结果 研究组疗效总有效率高于对照组(P<0.05),两组不良反应的总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后研究组血清乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、叶酸水平均低于对照组(P<0.05)。结论 维奈托克联合阿扎胞苷化疗方案可提高高危型骨髓增生异常综合征的治疗效果,且安全可靠。

维奈托克对急性髓系白血病肿瘤标志基因和炎症因子的影响

目的观察维奈托克对急性髓系白血病(AML)外周血淋巴细胞RNA和炎症因子的影响。方法采用噻唑蓝(MTT)法检测维奈托克的最适浓度及AML细胞凋亡情况,实时定量聚合酶链反应检测维奈托克作用前后AML患者外周血免疫细胞标志mRNA的表达水平变化,酶联免疫吸附(ELISA)检测炎症因子的变化。结果 300 nmol·L-1维奈托克显著降低AML患者外周血单核细胞恶性肿瘤相关基因BCL-2、SIRPα、CD47、PDL-1、PDL-2、EZH2的表达(P<0.05或P<0.01),并促进免疫反应活化分子TRAIL和肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达(P<0.01)。ELISA检测结果显示TNF-α和干扰素-γ释放量显著升高。结论维奈托克可以调控肿瘤相关基因并促进免疫细胞释放炎症因子,从而促进AML肿瘤细胞凋亡。

维奈托克治疗复发/难治急性髓系白血病的临床观察

目的观察维奈托克(venetoclax)联合低甲基化药物治疗复发/难治急性髓系白血病(AML)的疗效。方法回顾性分析上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区血液科2020年1月—2021年8月收治的14例复发/难治AML患者的临床资料并进行随访。10例患者采用venetoclax联合阿扎胞苷治疗,另4例患者采用venetoclax联合地西他滨治疗。结果疗效达完全缓解(CR)或形态学CR而血小板计数未完全恢复(CRi)共5例,部分缓解(PR)3例,未缓解(NR)6例。所有患者治疗后出现不同程度的骨髓抑制,发生肺部感染6例。结论复发/难治AML患者预后差,venetoclax联合低甲基化药物治疗对部分患者效果显著,可达到CR,且耐受性较好。

BCL-2抑制剂维奈托克在较高危组骨髓增生异常综合征中的治疗进展

较高危组骨髓增生异常综合征(HR-MDS)具有高度向急性髓系白血病转化的风险,患者的预后往往较差。当前HR-MDS的标准治疗手段仍以去甲基化药物、异基因造血干细胞移植为主。近年来,BCL-2抑制剂的应用使HR-MDS的治疗快速发展。BCL-2抑制剂与多种药物联合治疗HR-MDS均显示了高缓解率和可接受的不良反应率。本文就近年来维奈托克在HR-MDS中的治疗进展进行综述。

BCL-2抑制剂维奈托克在血液系统恶性肿瘤治疗中的应用研究进展

维奈托克(venetoclax)是靶向B细胞淋巴瘤因子2(BCL-2)的选择性抑制药,能够通过特异性抑制BCL-2蛋白激活内源性线粒体凋亡通路,使肿瘤细胞快速凋亡。venetoclax单药或联合用药已应用于急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤的治疗中,且显示出较高的抗肿瘤活性及安全性,有望成为血液系统恶性肿瘤治疗的新策略。

治疗慢性淋巴细胞白血病新药——维奈托克(venetoclax)

维奈托克(venetoclax)由美国艾伯维公司(AbbVie Inc)和瑞士罗氏公司(Roche Group)旗下的基因泰克(Genentech)公司合作研发,是第一个靶向B细胞淋巴瘤因子2(BCL-2)的选择性抑制药。2015年1月16日获得美国食品药品管理局(FDA)突破性药物和优先审评的地位,通过加速审批程序,于2016年4月11日获准上市,适用于业经治疗的慢性淋巴细胞白血病与难治性或复发性缺失17p突变基因的患者。商品名为Venclexta。该文对维奈托克的非临床毒理学、临床药理学、临床研究、适应证、用药剂量与方法、用药注意事项与警示、不良反应概况及知识产权状态与国内外研究进展等进行介绍。

维奈托克在慢性淋巴细胞白血病患者中的应用效果分析

旨在探讨维奈托克用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的有效性和安全性,为CLL用药方案的选择提供更多依据。方法:选取2017年1月2020年9月我院收治的45例CLL患者作为研究对象,所有患者均接受维奈托克单药治疗,维奈托克从首次用药开始,以按周递增的方式经5周时间增至推荐剂量400mg·d-1;具体用药方案为第1周、第2周、第3周、第4周剂量分别为20mg·d-1、50mg·d-1、100mg·d-1、200mg·d-1,从第5周开始,维持剂量400mg·d-1直至治疗结束;对患者临床资料进行回顾性分析。结果:(1)用药:本研究45例CLL患者中91.11%(41例)完成治疗,1例因病情进展停药,3例因不可耐受毒性反应停药;(2)疗效:ORR为91.11%(CR 25例,PR 16例,SD 3例,PD 1例);(3)毒性反应分级:0度2例,I度28例,Ⅱ度12例,Ⅲ度3例,无Ⅳ度病例;治疗期间未发生肿瘤溶解综合征;(4)不良反应发生情况:中性粒细胞减少5例(11.11%),血小板减少3例(6.67%),疲乏9例(20.00%),恶心12例(26.67%),消化道反应14例(31.11%),贫血3例(6.67%),上呼吸道感染4例(8.89%)。结论:染色体17p缺失的CLL患者对维奈托克的耐受性较好,主要毒性反应集中在I、Ⅱ度,且ORR在90%以上;维奈托克用于治疗染色体17p缺失的CLL患者具有较高的疗效和安全性,可用于临床治疗染色体17p缺失的CLL患者。

MRD指导的伊布替尼-维奈托克治疗慢性淋巴细胞白血病的临床研究

英国利兹大学MUNIR研究团队开展了一项涉及初治慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)患者的临床Ⅲ期、多中心、随机、对照、开放标签平台试验,比较伊布替尼-维奈托克和伊布替尼单药治疗或氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗(fludarabine-cyclophosphamide-rituximab,FCR)治疗的效果。在伊布替尼-维奈托克组中,于伊布替尼治疗2个月后,加人维奈托克进行长达6年的治疗。通过在外周血和骨髓中评估可测量的残留疾病(measurable residualdisease,MRD)来确定伊布替尼-维奈托克治疗的持续时间,是达到不可检测MRD所需时间的2倍。主要终点是与FCR组相比,伊布替尼-维奈托克组的无进展生存率。关键次要终点是总生存率、缓解率、MRD和安全性。

用LC-MS/MS法同时测定血清中维奈托克、伏立康唑和阿糖胞苷的血药浓度

目的 建立一种高效液相色谱-质谱(HPLC-MS/MS)法同时检测人血清中维奈托克、伏立康唑、阿糖胞苷的药物浓度,拟应用于人体药代动力学试验生物样本的测定。方法 用蛋白沉淀法进行血浆样本前处理,Kinetex C18液相色谱柱(2.1 mm×50.0 mm, 2.6μm),A相为3 mmol·L^(-1)甲酸铵+0.1%甲酸水溶液,B相为0.1%甲酸的甲醇溶液,流速0.3 mL·min^(-1),梯度洗脱;在正离子模式下,多反应监测模式扫描监测维奈托克m/z 868.3→636.2和navitoclax m/z 974.4→742.4、伏立康唑m/z 350.2→281.1和氟康唑m/z 307.1→238.3、阿糖胞苷m/z 244.1→112.1和阿昔洛韦m/z 226.1→152.0。结果 该方法中维奈托克、阿糖胞苷、伏立康唑分别在2~5 000 ng·mL^(-1)、2~2 000 ng·mL^(-1)、5~2 000 ng·mL^(-1)线性关系良好,定量下限分别为2 ng·mL^(-1)、2 ng·mL^(-1)、5 ng·mL^(-1)。批内和批间精密度%CV分别为1.50%~14.82%和1.29%~7.16%,平均准确度偏差在90.33%~108.14%,提取回收率%CV在91.91%~110.81%。结论 本研究开发的LC-MS/MS方法有很高的专属性和灵敏度,可用于维奈托克、阿糖胞苷、伏立康唑的临床血药浓度测定。

维奈托克关键中间体的合成工艺优化与位置异构体合成

目的为了控制维奈托克(venetoclax)中的位置异构体,溯源并分析该有关物质产生的源头。方法以5-溴-7-氮杂吲哚(2)为起始原料,经过甲氧基化、脱甲基以及醚化得到维奈托克关键中间体2-[(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-氟苯甲酸甲酯(6);采用N,N-二甲基甲酰胺/碳酸钾体系定向合成关键中间体6的位置异构体4-[(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-2-氟苯甲酸甲酯(IMP-1)。结果与结论采用二乙二醇二甲醚/磷酸三钾体系合成关键中间体(6),收率提升至80%,HPLC测定纯度大于99%。合成的有关物质IMP-1的结构经2D-NMR得到结构确证,可用于维奈托克原料药的质量研究和质量控制。

维奈托克联合泽布替尼治疗三打击淋巴瘤一例并文献复习

目的:双打击淋巴瘤(DHL)或三打击淋巴瘤(THL)是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中非常罕见且难治的亚型,目前尚无针对DHL或THL的有效疗法。维奈托克联合布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在治疗其他非霍奇金淋巴瘤中发挥的作用驱使我们去探究其在DLBCL中的疗效。方法:回顾性分析2020年11月转诊至东南大学附属中大医院的1例原发于小肠的THL患者的治疗经过。结果:该患者为原发性小肠THL,于外院行肠淋巴瘤切除术,转入我院接受R2-CHOP方案和R2-EPOCH(R2-CHOP+依托泊苷)方案各1个疗程化疗后出现疾病进展。之后患者接受了两个疗程的维奈托克联合泽布替尼疗法,复查胸腹部CT示病灶缩小、减少,疗效评价为部分缓解。结论:使用维奈托克联合BTK抑制剂疗法治疗THL并取得了良好疗效,安全性亦良好。这给对传统化疗方案不敏感的THL患者提供了新的治疗选择。

Bcl-2抑制剂维奈托克的新合成工艺

本研究报道了B-细胞淋巴瘤-2基因(Bcl-2)抑制剂维奈托克(1)的新合成工艺。以2,4-二氟苯甲酸(2)为原料,经羟化、甲酯化得到4-氟水杨酸甲酯(4),与哌嗪偶联得到4-(1-哌嗪基)水杨酸甲酯(5),再经还原胺化、缩合得到2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯(9),最后经水解、缩合反应得1。该路线规避了文献报道的昂贵的中间体1-(三异丙基硅基)-5-羟基-7-氮杂吲哚(12)及其复杂的制备过程,选择性地在2的2-位引入羟基,避开了因使用2,4-二氟苯甲酸甲酯(13)而造成的反应选择性差、收率低、纯化困难等不利因素,降低了制备成本,简化了工艺。

维奈托克治疗慢性淋巴细胞白血病的临床进展

维奈托克(VEN)是全球范围内第一个上市的BCL-2抑制剂,该药的出现改善了伴高风险遗传特征及难治/复发慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的预后,疗效好且安全性高。随着对该药的深入研究,VEN联合传统化疗药物、CD20单抗、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)及磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂(PI3Ki)等联合用药方案不断推出,研究者们致力于在不良反应可控的前提下,进一步提高药物疗效。本文将对VEN治疗慢性淋巴细胞白血病的临床研究进展作一综述。

基于维奈托克的方案治疗(t11;14)复发难治多发性骨髓瘤一例并文献复习

目的探讨基于维奈托克的治疗方案对t(11;14)复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者的治疗效果。方法回顾性分析海军军医大学长征医院2019年6月收治的1例接受基于维奈托克治疗方案的t(11;14)RRMM患者资料,并进行相关文献复习。结果该t(11;14)RRMM患者经三线治疗进展后,予以选择性bcl-2抑制剂维奈托克联合达雷妥尤单抗、地塞米松治疗,疾病达到部分缓解,且一度血象恢复,美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分由3分下降至1分,生命质量明显改善。结论(t 11;14)RRMM患者可从基于维奈托克的治疗中获益,未来尚需对维奈托克治疗多发性骨髓瘤的安全性、敏感性等进行深入探索。

VEN+AZA方案与DAC+预激方案治疗老年复发急性髓系白血病的疗效及安全性

目的分析维奈托克(VEN)+阿扎胞苷(AZA)方案与地西他滨(DAC)+预激方案治疗老年复发急性髓系白血病的疗效及安全性。方法根据随机数表法将80例老年复发急性髓系白血病患者分为观察组和对照组各40例。对照组采用DAC+预激方案治疗,观察组采用VEN+AZA方案治疗。比较两组免疫功能(CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)及CD4^(+)/CD8^(+)水平)、功能状态[Karnofsky功能状态(KPS)评分]、血液指标、不良反应发生情况及临床疗效。结果治疗后28 d,相比对照组,观察组CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)水平和骨髓原始细胞比例及血小板减少发生率、恶心呕吐发生率、感染发生率、低钾血症发生率均较低,KPS评分与白细胞计数、血小板计数和治疗总有效率均较高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论对比DAC+预激方案治疗,采用VEN+AZA方案治疗的效果较好,不仅能改善老年复发急性骨道系白血病患者机体免疫功能,增强机体耐受程度,还能降低对血液指标的影响,且更为安全。

两种方案对复发难治性急性髓系白血病患者疗效及预后的影响

目的研究维奈托克和CAG分别联合阿扎胞苷对复发难治性急性髓系白血病(AML)患者的影响。方法回顾性分析2019年7月~2020年12月我院65例复发难治性AML患者的临床资料,按照治疗方案不同分为维奈托克组(n=30,维奈托克+阿扎胞苷)、CAG组(n=35,CAG+阿扎胞苷)。比较两组治疗4周后疗效及治疗4、12、24周后预后指标(WT1)、生存质量[卡式功能状态评分量表(KPS)]、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)水平和不良反应发生率,比较两组随访结果。结果治疗4周后,维奈托克组ORR高于CAG组。治疗4、12、24周后,两组WT1表达水平下降,维奈托克组表达水平低于CAG组;两组TNF-α、IFN-γ水平上升,维奈托克组高于CAG组(P<0.05);维奈托克组骨髓抑制Ⅲ~Ⅳ度、恶心呕吐、肝肾功能异常发生率低于CAG组,腹泻、肌肉骨骼疼痛发生率高于CAG组(P<0.05)。治疗24周后维奈托克组KPS高于CAG组(P<0.05)。中位随访时间7个月(1个月~15个月),截至随访终点,维奈托克组总生存(OS)率为53.33%(16/30),CAG组OS率为42.86%(15/35),两组OS率比较差异无统计学意义(P>0.05),维奈托克组无白血病生存(LFS)率高于CAG组(33.33%vs.11.43%)(P<0.05)。结论维奈托克+阿扎胞苷对复发难治性AML的疗效优于CAG+阿扎胞苷,可改善机体炎症,预后及生存质量更高,骨髓抑制、恶心呕吐、肝肾功能异常发生率较低,但腹泻、肌肉骨骼疼痛发生率较高。

BCL-2抑制剂Venetoclax治疗急性髓系白血病的研究进展

Venetoclax(维奈托克)是一种BCL-2选择性抑制剂,在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者中具有良好的耐受性。近些年来,Venetocla x的使用愈加普遍,大部分AML患者对基于Venetocla x的联合用药方案反应良好。临床上一般将Venetocla x与低剂量阿糖胞苷或去甲基化药物联合使用,均取得了比单药治疗更高的缓解率,且患者耐受性良好。如今,靶向治疗药物发展迅速,Venetoclax联合各种靶向药物的临床试验正在进行中,希望可以指导AML的临床治疗。但Venetocla x疗效并不持久,极易产生耐药,进而复发。Venetocla x耐药机制错综复杂,尚未完全阐明,因此在Venetoclax的应用过程中应关注其耐药的产生。

IgM型原发浆细胞白血病2例

病例1:患者男性,45岁,因腰骶部、肋骨疼痛1个月于2016年2月就诊于南京大学医学院附属鼓楼医院。血常规:白细胞(WBC)6.0×10^(9)/L,血红蛋白(Hb)81 g/L,血小板(PLT)20×10^(9)/L;血生化:白蛋白37.2 g/L,球蛋白37.9 g/L,乳酸脱氢酶(LDH)129 U/L,肌酐274μmol/L;血清钙3.44 mmol/L;血β2微球蛋白(β2-MBG)7761.00 ng/mL;血清蛋白电泳(serum protein electrophoresis,SPE)M蛋白15.1 g/L;血清免疫固定电泳(immunofixation electrophoresis,IFE):IgMλ(+)。头胸腹CT存在多发溶骨性灶,脾脏肿大。