绿原酸缀合物HA-CGA的抗菌活性研究

目的合成透明质酸(HA)-绿原酸(CGA)的水溶性缀合物HA-CGA并对其结构进行表征,并比较该缀合物与单体药物CGA的抗菌活性。方法将HA溶于水中,用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)将其活化,然后加入溶于DMF的CGA进行酯化反应,最后将反应溶液在水中透析除杂,冻干,得到缀合物HA-CGA,并采用核磁共振氢谱法、红外光谱法对HA-CGA结构进行表征;采用平板计数法来比较CGA和HA-CGA对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等2种细菌的抑制作用。结果CGA和HA-CGA对2种细菌均有不同程度的抑制作用,其中HA-CGA抗菌活性强于CGA。结论通过HA对CGA的结构进行修饰,增加了CGA的水溶性,进一步提高了CGA的抗菌性能。

壳聚糖接枝庆大霉素缀合物对小鼠溃疡性结肠炎的保护效果

为观察壳聚糖接枝庆大霉素缀合物(CS-GT)对葡聚糖硫酸钠(Dextran sulfate sodium salt,DSS)诱导小鼠溃疡性结肠炎的保护效果。30只健康雄性小鼠(C57BL/6J,SPF级)随机平均分为5组,分别为对照组、DSS组和CS-GT低、中、高剂量添加组。处理结束后,观察临床变化、肠道结构、血清生化指标和炎性因子表达。结果发现,与对照组相比,DSS处理组小鼠体重下降(P<0.01),结肠长度缩短(P<0.01),肠道出血及肠绒毛脱落,血清中ALB与TP含量显著降低(P<0.01),促炎因子IL-6表达水平显著升高(P<0.01),抗炎因子IL-4和IL-13表达水平显著降低(P<0.05)。而添加中、高剂量CS-GT组相较于DSS组小鼠体重显著上升(P<0.05)、结肠长度显著增加(P<0.05),肠出血现象减少,血清中ALB与TP含量显著上升(P<0.05),促炎因子IL-6表达水平显著下降(P<0.05),抗炎因子IL-4和IL-13有一定的上升趋势。说明CS-GT对DSS诱导的小鼠结肠炎有明显保护效果,有望开发成动物肠道保护的功能饲料添加剂。

甘油骨架上含芳硒基的替加氟硫代磷脂缀合物的合成及生物活性

以O-(2-邻苯二甲酰亚氨基)乙基-1,3,2-二氧磷杂环戊烷硫代磷酸酯1及2-邻苯二甲酰亚氨基乙醇环甘油硫代磷脂缀合物2为模型,研究开环反应的条件.结果表明,在室温下,甲醇对化合物1中1,3,2-二氧磷杂环戊烷中的磷原子的亲核进攻,生成O-甲基-O-羟乙基-O-(2-邻苯二甲酰亚氨基)乙基硫代磷酸酯3,但是在此条件下,甲醇与化合物2不反应.在室温下,以异丙醇作溶剂,苯硒酚与化合物2不反应.在氢氧化钾存在下,以异丙醇/水作溶剂(体积比20∶1),在室温下,硒酚可以有效地进攻中化合物2中1,3,2-二氧磷杂环戊烷中的碳原子生成相应的开环产物.按照这一反应条件,顺利实现了硒酚对N1-(2-呋喃基)-N3-羟烷基-5-氟脲嘧啶硫代环甘油磷脂缀合物的亲核开环,生成甘油骨架的端碳原子上带有芳硒基新颖的磷脂核苷缀合物.对开环反应的机理进行了探讨.体外细胞毒性试验结果表明:产物对膀胱癌细胞T-24、胃癌细胞BGC-823的恶性增殖抑制效果优于替加氟;但对正常肝上皮细胞毒性也大于替加氟.

萘酰亚胺-多胺缀合物NNINspm通过PI_3 K/Akt信号通路诱导肝癌细胞凋亡

目的探讨新型萘酰亚胺-多胺缀合物NNINspm对多胺转运体的识别及诱导肝癌HepG2细胞凋亡的机制。方法以MTT法检测细胞毒性;流式细胞仪检测细胞周期、凋亡率及线粒体膜电位的变化;高内涵活细胞成像系统检测NNINspm对多胺转运体识别及Akt易位的影响;Western blot检测NNINspm对cytochrome C、14-3-3、Bad、Bcl-xL、mTOR、p70S6K、Cdk4、p27kip1、Akt、Caspase-3、Caspase-9等蛋白表达的影响。结果NNINspm具有良好的多胺转运体识别能力及肿瘤细胞靶向性,其通过抑制Akt磷酸化从而引起一系列的信号分子发生改变,如14-3-3蛋白与Bad解离并与Bcl-xL结合,随后引起cytochromeC释放及caspase-9及caspase-3活化并最终诱导细胞凋亡;此外,NNINspm诱导mTOR和p70S6K脱磷酸化,Cdk4下调及p27kip1上调并最终诱导细胞周期阻滞于G0/G1期。结论NNINspm通过PI3K/Akt信号途径诱导肝癌HepG2细胞凋亡。

枸杞糖缀合物和糖链对小鼠巨噬细胞功能的影响

目的确定巨噬细胞是枸杞糖缀合物和糖链免疫作用的靶细胞之一.方法应用中性红吞噬实验和鸡红细胞吞噬实验测定了枸杞糖缀合物LbGp4和糖链LbGp4-OL对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响;用硝酸根还原法、酶联免疫吸附实验（ELISA）和生物活性测定法测定了巨噬细胞产生一氧化氮（NO）、IL-1β和TNF-α含量和生物活性的变化.结果 LbGp4和LbGp4-OL在（10～100）mg·L^-1剂量范围内均可剂量依赖性地促进静息巨噬细胞吞噬中性红的能力,增加活化的巨噬细胞吞噬鸡红细胞的吞噬率和吞噬指数;增加巨噬细胞培养上清NO、IL-1β和TNF-α的浓度,并增强对L929细胞的杀伤活性,促进胸腺细胞的增殖反应.结论 LbGp4和LbGp4-OL对静息和活化的腹腔巨噬细胞的吞噬功能具有明显的促进作用,对巨噬细胞产生NO、分泌IL-1β和TNF-α的含量和生物活性亦具有明显的促进作用,表明巨噬细胞是LbGp4和LbGp4-OL免疫作用的靶细胞之一.

吖啶-多胺类缀合物的合成、抗肿瘤活性及与 DNA 键合作用

设计合成了系列吖啶-多胺类衍生物（ACP1~ ACP6），并通过四甲基偶氮唑蓝（MTT）染色法研究了化合物对 K562（人白血病细胞）、 A549（人肺癌细胞）和 Hela（人宫颈癌细胞）细胞株的体外抗肿瘤活性。结果显示，化合物对肿瘤细胞具有一定的抑制作用，尤其是化合物 ACP2的抗肿瘤活性优于阳性对照顺铂。通过 UV-Vis 光谱、荧光光谱、圆二色谱和热变性实验研究了合成化合物与小牛胸腺 DNA（Ct-DNA）的键合作用。结果表明，三乙烯四胺修饰的化合物 ACP2具有较好的抗肿瘤活性，与 DNA 分子具有较强的结合能力。

钝顶螺旋藻糖缀合物SPPA-1的糖链化学结构研究

目的 研究从钝顶螺旋藻中分离纯化得到的糖缀合物SPPA 1的糖链结构。方法 应用了气相色谱、甲基化分析和1H ,13CNMR及 2DNMR技术研究糖链结构。结果 SPPA 1的糖链是由单一葡萄糖组成 ,其重复单元是由 1→ 4连接的葡萄糖糖残基组成的主链且具有分支。结论 SPPA

三聚吡咯/丝组缀合物的电喷雾电离质谱裂解规律研究

利用电喷雾离子阱质谱研究了三聚吡咯/丝组缀合物的质谱裂解规律,结果发现:主要裂解途径包括环系与羰基之间的碳碳键断裂、酰胺键断裂以及碳氮键的断裂;如果一个化合物的多级质谱具有特征的[M-100]+碎片离子,那么该化合物很有可能含有Boc官能团;如果一个化合物的多级质谱同时具有特征的[M-100]+碎片离子和[M-137]+碎片离子,那么该化合物很有可能是含有Boc保护的组氨酸的化合物。

磷脂核苷缀合物甘油结构修饰新方法及应用

通过环甘油磷脂核苷缀合物的亲核开环 ,为甘油结构修饰提供了一条简便有效的新路线 .三乙胺对环甘油磷脂核苷缀合物的亲核开环 ,在室温下就能进行 。

腺苷环甘油磷脂缀合物的合成及性质研究

以碘活化的六乙基亚磷酰三胺为磷酰化及环化试剂，经一锅法合成并分离得到硫代环磷酸酯的两个非对映异构体，并对这两个非对映异构体的性质进行了研究．

N^3-羟烷基替加氟制备方法改良及其环甘油磷脂缀合物的合成与抗肿瘤活性

N 1-（2-Fursnidyl）-5-fluorouracil reacted with multimethylenes chlorohydrin in the presence of NaHCO3 in acetonitrile at 80 ℃ to give N 1-（2-furanidyl）-N 3-（hydroxyalkyl）-5-fulorouracils in a high yield （≥93%）. Their cyclic glycerophospholipid conjugates were synthesized and had a good activity against the man urinary bladder cancer cell in vitro.

组蛋白去乙酰化酶抑制剂与PD98059缀合物对皮肤鳞状细胞癌的疗效研究

目的探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂与PD98059缀合物的体内、外抗皮肤鳞状细胞癌(SCC)作用。方法采用HDAC试剂盒测试缀合物SAHA-PD98059对HDAC活性的抑制作用;采用5-[3-(羧基甲氧基)苯基]-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑内盐(MTS)试剂盒测试缀合物SAHA-PD98059对A431、HSC-5、Colo16和SCC-124种SCC细胞增殖的抑制作用。构建A431皮下荷瘤鼠模型,并将其随机分为SAHAPD98059组、SAHA组、PD98059组和空白对照组,连续灌胃给药18 d,每隔2 d记录小鼠体质量,测量肿瘤体积。通过对小鼠主要器官行HE染色评价缀合物SAHA-PD98059的生物安全性。结果缀合物SAHA-PD98059抑制HDAC活性的半抑制浓度(IC_(50))为(142.9±1.2)nmol/L。缀合物SAHA-PD98059在HDAC活性口袋中能够与氨基酸残基H142、G151、T312形成氢键,而母体化合物SAHA可与氨基酸残基H142、H143、T312形成氢键。与母体化合物PD98059及SAHA相比,缀合物SAHA-PD98059对皮肤鳞癌细胞A431、HSC-5、Colo16和SCC-12的抗增殖活性均更强,其中缀合物SAHA-PD98059对A431细胞增殖的抑制作用最强[IC_(50)=(1.7±0.2)μmol/L]。缀合物SAHA-PD98059对人正常皮肤细胞TE353.sk基本无毒性。体内研究表明,缀合物SAHA-PD98059的半数致死量(LD_(50))为647.5 mg/kg,并可显著抑制A431肿瘤的增长。HE染色发现,缀合物SAHA-PD98059对主要器官无明显毒性。结论缀合物SAHA-PD98059用于治疗SCC安全有效,其效果强于单一使用SAHA或PD98059。

具有DNA切割功能的新型多聚酰胺/丝组缀合物

为得到具有核酸切割功能的人工核酸酶,设计合成了一种新型多聚酰胺/丝组缀合物,并研究了其DNA切割活性.合成的目标化合物在pH=6.0的BR缓冲溶液中对pBR322 DNA切割活性的初步实验结果表明,于37℃保温6 h后,pBR322 DNA基本上被完全从FormⅠ切割为FormⅡ,保温36 h后,pBR322DNA几乎被切割完全.

新型饱和脂肪酸胆酸缀合物的合成及抗胆结石活性研究

胆结石是常见多发病,但临床缺乏有效的治疗药物.饱和脂肪酸与胆酸的缀合物能有效预防胆固醇结晶、溶解体内胆固醇结石.以胆酸或熊去氧胆酸24位羧基为连接位点,以氨基酸为连接子,通过酰胺键将载体与具有溶石活性的饱和脂肪酸偶联,设计合成了一系列新型脂肪酸胆酸缀合物,其结构经元素分析,IR,1H NMR和MS光谱分析确证.通过测定化合物对模型胆汁溶液胆固醇结晶及模型小鼠胆结石的溶解活性,研究了其体内外溶石活性.

手性联萘酚的多胺缀合物的合成与表征

以N1-氨基丁基-N1,N4-二叔丁氧羰基-1,4-丁二胺和手性甲酰基联萘酚为原料,经缩合后用NaBH4还原,产物提纯后脱保护,得到目标产物S-6和R-6,所得化合物的结构均经IR、1H NMR、13C NMR和MS测试确认.

新型甾体缀合物的设计合成及活性研究

甾体化合物是一类生物体中广泛存在并具重要功能的生物分子。其特殊结构使这类化合物具有亲脂性,膜亲合性以及与低密度脂蛋白的特异性结合等性能。利用这些特性设计合成各种药物分子的甾体缀合物,可增加药物分子的脂溶性,提高跨膜渗透能力。在特定组织中的分布以及甾体缀合物自身具有独特的生物活性,对探索新型生物活性分子具有重要意义。本文介绍了近年来在设计合成新型甾体缀合物领域的研究进展,包括甾体药物缀合物、含磷甾体缀合物、作为离子通道和分子载体的缀合物及甾体二聚缀合物等。

尿苷环甘油磷脂缀合物的合成

报道尿苷2-烷基（酰基）－1，3-甘油硫代环磷酸酯的合成．用碘活化的六乙基亚磷酰三胺作为磷酸化试剂，分离得到了硫代环磷酸酯的两个顺反异构体．初步生物活性测试结果表明，该化合物具有一定的细胞毒性．

从L-丝氨酸合成新型旋光活性环状磷脂的替加氟(Tegafur)和尿苷缀合物

从Ｌ－丝氨酸出发，经酯化、环磷酰化、磷酰化、加硫等步骤得到替加氟、尿苷硫代环磷酰胺酯缀合物２、３．Ｌ－丝氨酸酯经Ｎ－烷基化，然后再与磷酰二氯关环，进一步与替加氟乙醇反应得到环磷脂缀合物４．考察了两种环磷酰化反应中碳手性中心对磷原子的不对称诱导效果，并用硅胶柱层析分离了产物２、３、４ 的非对映异构体．基于ＮＭＲ数据，对它们的构型进行了讨论和初步的确定，它们的抗癌活性正在测试当中．

新型多胺缀合物NMMB逆转K562/ADM细胞多药耐药及其机制

目的:研究新型多胺缀合物NMMB对白血病细胞株K562/ADM的多药耐药(MDR)逆转作用,并进一步探讨其耐药逆转机制。方法:分别以不同浓度的NMMB(10～1000mg.L-1)作用于体外培养的K562和K562/ADM细胞24h,采用MTT法检测细胞增殖抑制率,确定NMMB的非毒性剂量;采用非毒性剂量,NMMB0、2.5、5.0和10.0mg.L-1组,分别与不同浓度ADM(0.25～100.00mg.L-1)联合作用,检测各组细胞生长抑制50%的ADM浓度,即IC50,计算逆转倍数;利用流式细胞术检测NMMB联合ADM作用后K562/ADM细胞内ADM蓄积程度和细胞周期变化。结果:随着NMMB浓度的增加,细胞增殖抑制率也相应增加,呈剂量-效应关系;NMMB的最大无毒剂量为12.5mg.L-1,逆转倍数为4倍;NMMB可明显提高ADM在K562/ADM细胞内的蓄积,与未加NMMB对照组比较差异有显著性(P<0.05);K562/ADM细胞被阻滞在G0/G1期,与未加NMMB对照组比较差异有显著性(P<0.01)。结论:NMMB对白血病耐药细胞株K562/ADM有增殖抑制和多药耐药逆转作用,其部分逆转机制可能是通过增加细胞内化疗药物蓄积和将K562/ADM细胞阻滞在G0/G1期而实现的。

邻苯二甲酰亚胺-多胺缀合物的合成及其生物活性

以邻苯二甲酰亚胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺为原料,合成了5个邻苯二甲酰亚胺-多胺缀合物.所合成的目标化合物经过1HNMR、13C NMR、MS、元素分析确认,并评价了它们对K562(人慢性原白血病细胞)、MB231(乳腺癌细胞)、LnCap(前列腺癌细胞)的生物活性.结果表明:5个目标化合物均不具备抗肿瘤活性,提示多胺衍生化不能提高邻苯二甲酰亚胺的抗肿瘤活性.