多肽固相合成缩合试剂──HBTU合成方法的改进

２－（１Ｈ－苯并三唑）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－四甲基脲六氟磷酸盐（ＨＢＴＵ）是近年来发展起来的一种理想的缩合试剂已在多肽固相合成中得到了广泛应用。本文对ＨＢＴＵ的合成进行了改进，方法操作简单、安全，产品收率较高。

四种缩合试剂对含N-Me二肽的合成

用N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）／1-羟基-苯并-三氮唑（HOBt）、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺（EDC）／HOBt、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉（EEDQ）、3-（二乙氧基磷酰基）-氧-1，2，3-苯并三嗪4（3H）-酮（DEPBT）4种常用缩合试剂合成了含N-Me二肽Boc-Leu—N—Me-Leu-OBzl，产率分别为73．5％～92．8％，65．2％～85．9％，38．9％，87．8％．比较发现反应物Boc-Leu-OH、H-N—Me-Leu-OBzl与缩合试剂DCC／HOBt的物质的量比在2．0：1．0：2．0时产率最高．利用此比例合成了3个立体异构体，产率较高．

缩合试剂介导酰胺合成最新研究进展

酰胺键广泛存在于天然产物和药物分子中,由于广谱的生理活性,酰胺键在医药或农药中都有广泛的应用。近些年化学家相继开发了一系列的高效,高选择性的酰胺键构建方法。本文将围绕最新缩合试剂介导的酰胺合成方法及亮点总结陈述。

多肽缩合试剂的研究进展

多肽缩合试剂是多肽化学合成中必不可少的专用化学试剂,有效构筑酰胺键、研发新型多肽缩合试剂成为化学工作者关注的热点。介绍了近十年来多肽缩合试剂研究所取得的最新进展。

短碳氟链缩合剂的绿色合成与应用

以2,2,3,3,4,4,5,5-八氟-1-戊醇(OFP)作为短碳氟链来源,三聚氯氰(TCT)为反应活性基团,通过一锅两步法合成了一种高活性的三嗪类缩合剂1-氯-3,5-双((八氟-1-戊基)氧基)-三嗪(DFCT),采用傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、核磁共振(1H NMR、13C NMR、19F NMR)对目标产物(DFCT)进行了表征,通过质谱对中间体2,4-二氯-6-((八氟-1-戊基)氧基)-三嗪(DCFT)和目标产物DFCT进行了表征;同时对缩合试剂合成条件进行研究,确定了合成的较佳工艺:二氯甲烷为溶剂,氢氧化钠为中和试剂,n(TCT)∶n(OFP)=1∶2.2,先在0℃反应生成中间体DCFT,然后在30℃反应生成目标产物DFCT,收率为96%。用制备的DFCT作为缩合试剂,以羧酸和胺/醇为原料,分别合成了酰胺类目标产物(Ⅰa~Ⅰc)和酯类目标产物(Ⅱa~Ⅱc),说明DFCT可应用于酰胺化、酯化反应的缩合试剂,且反应条件温和,易于操作。

固相合成抗凝血药比伐卢定及合成条件的优化

目的:研究使用Wang树脂与Fmoc保护策略固相合成抗凝血药比伐卢定(bivalirudin)的实验方法。方法:比伐卢定的合成经过了逐步偶联、TFA裂解、脱保护、HPLC纯化等一系列步骤。为了优化反应条件,选择了不同氨基酸取代度的树脂(0.29、0.48、0.59mmol/g)和不同的缩合试剂(HBTU、DCC、HATU)进行试验。结果:成功得到了纯度为98%的比伐卢定。活性测定表明,不同方法合成的比伐卢定均具有与标准样品相当的抗凝活性,并且显示:①氨基酸取代度为0.3～0.4mmol/g的Wang树脂可以得到产率及纯度均较高的产品,取代度太大(>0.5mmol/g)得到的产品副产物多、纯度低;②用HBTU/HOBt为缩合试剂具有操作方便、成本经济、合成效率高等优点。根据以上实验结果选择优化条件,用5gWang树脂合成克级单位的比伐卢定,得到的粗品产率可达84%,纯度可达68%以上。结论:通过固相合成的方法,考察了不同氨基酸取代度、不同缩合试剂及规模大小对合成比伐卢定的产率、纯度及活性的影响,对比伐卢定的大量合成具有一定的指导作用。

阿莫西林杂质L的化学合成

阿莫西林是一种最常用的β-内酰胺抗生素,作为基本医疗系统中最重要药物之一被世界卫生组织基本药物标准清单收录。其杂质L,即:(2S,5R,6R)-6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸(6-APA amoxicillin amide),由于含量少难以获取成为影响产品质量的因素之一,因此,我们以6-氨基青霉素烷酸和阿莫西林三水合物为原料,分别通过3步和1步转化为相应的中间体化合物3和6,并使用酰胺缩合试剂六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)以76%的收率实现了化合物3和6的脱水缩合,得到的关键中间体化合物7在Pd/C催化条件下一步脱除苄基及两个苄氧羰基保护基,首次通过化学方法合成了β-内酰胺化合物阿莫西林杂质L,反应使用简单易得的原料,温和的反应条件,无需复杂的分离纯化处理,对以阿莫西林为代表的β-内酰胺类抗生素的过敏研究以及新型β-内酰胺抗生素的开发和作用机制研究等有着参考和借鉴意义。

肽键构建的新途径

肽键作为天然肽和蛋白的骨干普遍存在。氨基酸借肽键联结成蛋白质,肽键如同关节一样构建了蛋白质的骨架。同时肽键键也广泛存在于很多药物小分子中,常用的生成肽键键方法是羧酸和胺的脱水耦合反应,本综述总结了肽键生成的一些新途径,侧重于未保护的多肽片段的耦合。

比伐卢定合成策略的选择及合成条件的优化

比伐卢定是一种人工合成制备的含20个氨基酸的多肽,是凝血酶的二价抑制剂,主要用于心肌梗死急救、心脏手术、整形外科手术后深层静脉血栓的预防等。其序列是：D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-OH。

一类线性β,γ-不饱和α-酮酸色醇酯类化合物的合成

色醇类衍生物是一类十分重要的化合物,具有广谱的药理和生理活性.报道了以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)作为缩合试剂,在温和的条件下对各种取代的色醇与β,γ-不饱和α-酮酸进行的缩合酯化反应,制备了一系列β,γ-不饱和-α-酮酸色醇酯类化合物.该方法底物适应性广,原料易得且操作简便.