缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂对血管钙化的作用

肾性贫血是慢性肾脏病(CKD)常见的并发症,近年来,低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHIs)已被开发作为肾性贫血的新型口服治疗药物。血管钙化是CKD患者心血管事件发病率和病死率增加的主要危险因素,研究表明HIF-PHIs有促进血管钙化的可能,因此充分了解HIF-PHIs潜在的危害性并加以重视非常重要。该文就HIF-PHIs在血管钙化中的作用进行综述,为临床治疗提供思路。

缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗重度贫血伴红细胞生成刺激剂低反应性血液透析患者1例报告

肾性贫血是维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者常见的并发症之一,存在发生率高、达标率低等问题[1]。血红蛋白(hemoglobin,Hb)不达标会增加患者死亡风险。既往临床中纠正肾性贫血的常用药物为促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)和铁剂,但部分患者存在EPO低反应性。罗沙司他作为治疗肾性贫血的新型药物,可通过模拟脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase,PH)的底物酮戊二酸来竞争性抑制PH,模拟机体缺氧[2]。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗慢性肾脏病并肾性贫血的研究进展

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)作为一种新型小分子口服药物,开辟了治疗肾性贫血的新途径。目前罗沙司他等HIF-PHI已陆续上市,本文通过分析HIF-PHI类药物治疗慢性肾脏病并肾性贫血的效果,以期为HIF-PHI的临床应用提供参考。

脯氨酰羟化酶2抑制剂cpd17对小鼠成骨前体细胞的影响

背景:脯氨酰羟化酶2抑制剂能够调节骨代谢,改善卵巢切除大鼠骨质疏松。cpd17是中国药科大学最新研发的一款小分子口服脯氨酰羟化酶2抑制剂,用于治疗肾性贫血疗效肯定,不良反应小,但是对骨形成和骨吸收的作用还不清楚。目的:探讨脯氨酰羟化酶2抑制剂cpd17对成骨前体细胞的影响。方法:采用cpd17处理C57BL/6小鼠成骨前体细胞,检测碱性磷酸酶活性和细胞外基质矿化程度,检测成骨、破骨相关标志物以及脯氨酰羟化酶2、低氧诱导因子1α的表达水平。使用低氧诱导因子1α通路抑制剂LW6抑制低氧诱导因子1α通路后,再次检测碱性磷酸酶活性和细胞外基质矿化程度,以及成骨和破骨分化相关标志物以及脯氨酰羟化酶2、低氧诱导因子1α的表达水平。结果与结论:cpd17能显著增强碱性磷酸酶活性和基质矿化程度,上调成骨分化相关标志物的表达,下调破骨分化相关标志物的表达,并上调低氧诱导因子1α表达,下调脯氨酰羟化酶2的表达。而LW6能明显减弱cpd17的作用。结果表明,脯氨酰羟化酶2抑制剂cpd17可通过激活低氧诱导因子1α信号通路促进成骨分化和抑制破骨分化。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他临床应用若干问题

肾性贫血是慢性肾脏病的重要临床表现,促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的相对或绝对缺乏是肾性贫血的最主要原因。目前肾性贫血的治疗主要是EPO类似物联合铁剂替代输血,但因其副作用,临床使用受限。低氧诱导因子是调控EPO基因表达的转录因子,而脯氨酰羟化酶是调节低氧诱导因子降解的限速酶。脯氨酰羟化酶抑制剂能够稳定低氧诱导因子而促进EPO表达。罗沙司他(Roxadustat)作为全球首个低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂率先完成了III期临床试验,并在中国获批上市。目前的用药经验大部分来自于我国的III期临床试验。因此,对于广大临床医生来说,缺乏长期用药经验。本文结合目前临床实际情况,对该药在临床应用过程中的若干问题简要归纳如下,以供临床医生参考。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂对非透析慢性肾脏病合并肾性贫血患者血脂的影响

探讨低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂对非透析慢性肾脏病合并肾性贫血患者血脂的影响。方法 60例研究对象全均为我院收治的非透析慢性肾病合并肾病贫血患者,纳入时间为2021年1月到2021年12月,通过数字双盲法将其分为对照组和研究组,分别给予皮下注射重组人红细胞生成素、加用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗,分析治疗情况。结果 对照组显效8例(26.67%)、有效19(63.33%)、无效3(10.00%),临床疗效90.00%,研究组显效10(33.33%)、有效18(60.00%)、无效2(6.67%),临床疗效93.33%,组间对比无明显差异(P>0.05);对照组Hb水平(89.28±9.57)g/L、RBC水平3.10×1012/L、Hct26.80%、MCV89.60L,研究组Hb水平(105.40±15.40)g/L、RBC水平3.60×1012/L、Hct31.90%、MCV89.61L,研究组Hb、RBC、HCT水平均高于对照组(P<0.05),组间MCV水平无明显差异(P>0.05);对照组TG1.68mmol/L、TCHO(4.59±1.10)mmol/L、HDL-C(1.25±2.05)mmol/L、LDL-C2.75mmol/L、LDL-c/HDL-c2.45±0.92,研究组TG1.30mmol/L、TCHO(4.00±0.80)mmol/L、HDL-C(1.00±0.20)mmol/L、LDL-C2.00mmol/L、LDL-c/HDL-c2.00±0.50,研究组上述指标水平均低于对照组(P<0.05)。结论 非透析CKD合并慢性肾脏病患者使用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗,疗效同皮下注射重组人红细胞生成素相当,但前者在改善贫血指标、血脂指标方面效果更为出色。

细胞内低氧感受器:缺氧诱导因子-1脯氨酰羟化酶研究进展

哺乳动物细胞对低氧的适应性调节是通过改变一系列基因表达来实现的。调控这些基因表达最重要的转录因子是缺氧诱导因子-1(HIF-1),而能够直接感受氧分压、作为氧感受器的一种双加氧酶——脯氨酰羟化酶(PHD)则是调节HIF-1的关键分子。常氧状况下,HIF-1α的两个关键氨基酸残基Pro402和Pro564被PHD羟基化进而被蛋白酶水解,此时细胞内无HIF-1聚集,形成一种氧分压正常的信号状态。低氧状况下,PHD羟基化HIF-1α反应受阻,HIF-1聚集并入核诱导多种靶基因表达,启动低氧应答反应。本文就PHDs家族如何调控HIF-1α及PHD的调节剂研究进展进行综述。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血的研究进展

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PHD)通路被证实负责调节促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)生成及维持铁平衡。HIF-PHD抑制剂(HIF-PHIs)是针对HIF-PHD途径研究的药物,有望成为治疗慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)贫血的替代方法。HIF-PHI是口服的活性小分子,与传统外源性补充EPO的给药途径相比,可通过稳定HIF来刺激内源性EPO生成并改善铁代谢。综述了HIF-PHI的作用机理,临床开发的新进展及未来前景,以期为临床提供参考。

低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗慢性肾脏病合并肾性贫血的疗效

目的探讨低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗慢性肾脏病合并肾性贫血的有效性和安全性。方法将2020年1月至2021年1月在延安大学咸阳医院接受治疗的慢性肾脏病合并肾性贫血的162例患者按照随机数字表法分为4组,分别为罗沙司他低剂量组(n=38)、中剂量组(n=40)、高剂量组(n=42)与对照组(n=42);对照组患者静脉注射重组人促红细胞生成素(rhEPO),使用低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂各组患者分别口服不同剂量的罗沙司他,各组连续给药4周,并进行16周的随访;从治疗前基线期(入院后,未用药前)开始定期对比4组患者治疗肾性贫血的有效率、血红蛋白(Hb)、红细胞计数(RBC)、铁代谢指标及不良反应发生率。结果治疗后,对照组及低、中、高剂量组治疗肾性贫血的总有效率分别为73.81%、81.58%、87.50%、97.62%,4组患者总有效率差异有统计学意义(P<0.05),且高剂量组明显高于其余3组(P<0.05);治疗后,各组患者Hb、HCT、RBC水平及血清铁蛋白(SF)、转铁蛋白(TF)、转铁蛋白饱和度(TSAT)较治疗前均有升高(P<0.05),铁调素水平(Hepc)降低(P<0.05),且治疗后高剂量组Hb、HCT、RBC及铁代谢指标改善情况优于其他组,差异有统计学意义(P<0.05)。服用罗沙司他的3组患者无严重不良反应发生,4组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P=0.742)。结论低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗慢性肾脏病合并肾性贫血有一定疗效,可明显改善Hb、RBC、HCT水平及铁代谢相关指标。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的研究进展

目的综述低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的研究进展。方法查找近年低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的相关文献,对已上市脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他、伐度司他和达普司他等,正在进行临床试验的在研药物以及新型结构的脯氨酰羟化酶抑制剂进行了归纳和总结。结果与结论脯氨酰羟化酶抑制剂用于治疗慢性肾脏病引起的贫血,与传统药物相比具有很多优点,已经成为了当前研究热点。此外,发现新型结构的脯氨酰羟化酶抑制剂也是重点研究方向之一。

低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血的临床疗效分析

目的探讨肾性贫血患者给予低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗的临床疗效。方法随机选取2020年7月—2021年6月在鄂尔多斯市中心医院治疗的90例肾性贫血患者作为研究对象,按照随机数表法分成A组(45例)和B组(45例)。B组给予红细胞生成素刺激剂治疗,A组给予低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗,比较两组患者临床疗效、实验室检查指标、铁代谢指标。结果A组治疗总有效率(95.56%)较B组(80.00%)明显更高,差异有统计学意义(χ^(2)=5.075,P=0.024);治疗后A组的血红蛋白(Hb)、红细胞计数(RBC)、红细胞比容(HCT)水平明显较B组更高,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后A组的血清铁(SI)、血清总铁结合力(TIBC)、转铁蛋白(TRF)水平较B组明显更高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论肾性贫血患者给予低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗,能够提高临床疗效,改善实验室检查指标、铁代谢指标。

电针干预后透镜诱导型近视豚鼠巩膜形态改变及缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和脯氨酰羟化酶2(PHD-2)表达的变化

目的探讨电针干预后透镜诱导型近视(LIM)豚鼠巩膜形态变化及巩膜中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和脯氨酰羟化酶2(PHD-2)表达变化。方法将90只2周龄豚鼠随机分为正常对照(NC)组、LIM组和电针+透镜诱导型近视(LIM+EA)组,每组30只。NC组正常饲养,不干预;LIM组和LIM+EA组豚鼠右眼配戴-6.0 D透镜片,建立近视模型;LIM+EA组戴镜同时给予针刺合谷穴和太阳穴30 min。造模后2周和4周测量各组豚鼠的屈光度和眼轴长度,同时通过实时荧光定量PCR(q-PCR)和酶联免疫吸附实验(ELISA)检测各组豚鼠巩膜中HIF-1α和PHD-2的mRNA相对表达及蛋白含量。另外,于造模后4周利用电镜观察各组豚鼠巩膜超微结构变化。结果造模后2周和4周,与NC组(2.20±0.48)D、(1.63±0.41)D;(8.22±0.03)mm、(8.40±0.04)mm相比,LIM组(-4.23±0.43)D、(-5.88±0.49)D;(8.36±0.05)mm、(8.57±0.06)mm和LIM+EA组(-3.63±0.49)D、(-2.55±0.48)D;(8.32±0.03)mm、(8.51±0.03)mm豚鼠右眼屈光度均增加,眼轴均延长(均为P<0.05);与LIM组相比,LIM+EA组豚鼠右眼屈光度均减小,眼轴延长均减慢(均为P<0.05)。电镜观察结果显示,与NC组(82.94±26.03)nm相比,LIM组(48.90±23.38)nm和LIM+EA组(62.83±21.72)nm豚鼠巩膜胶原纤维直径变小(均为P<0.05);与LIM组相比,LIM+EA组巩膜胶原纤维直径变大(P<0.05)。q-PCR及ELISA检测结果表明,造模后2周和4周,与NC组相比,LIM组后极部巩膜HIF-1αmRNA和蛋白表达水平均增加(均为P<0.05),PHD-2 mRNA和蛋白表达水平均下降(均为P<0.05);与LIM组相比,LIM+EA组巩膜HIF-1αmRNA和蛋白表达水平均显著下降(均为P<0.05),PHD-2 mRNA和蛋白表达水平均上升(均为P<0.05)。结论电针干预近视豚鼠可影响巩膜胶原纤维直径及HIF-1α和PHD-2的表达水平,进而延缓近视的发展。

低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂治疗透析患者肾性贫血的疗效和安全性Meta分析

目的通过Meta分析比较低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors,HIF-PHIs)和红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents,ESAs)治疗透析患者肾性贫血的疗效和安全性。方法通过计算机检索PubMed、Embase和Cochrane Library数据库,检索时间截止到2020年9月15日。纳入比较HIF-PHIs和ESAs治疗透析患者肾性贫血的随机对照试验。从中提取血红蛋白、铁代谢相关指标和不良反应等数据,使用Review Manager 5.3软件对提取的数据进行Meta分析。结果共有8篇文献纳入研究,包括1512名肾性贫血的透析患者。HIF-PHIs组和ESAs组在改善血红蛋白[MD=-0.15,95%CI(-0.35,0.05),P=0.14]、铁蛋白[MD=14.61,95%CI(-3.80,33.02),P=0.12]、铁调素[MD=-16.46,95%CI(-37.77,4.85),P=0.13]方面无统计学差异。HIF-PHIs组在改善转铁蛋白[MD=0.27,95%CI(0.08,0.46),P=0.02]、血清铁[MD=3.29,95%CI(1.22,5.37),P<0.01]、转铁蛋白饱和度[MD=4.15,95%CI(3.88,4.42),P<0.01]和总铁结合力[MD=7.59,95%CI(3.68,11.50),P<0.01]方面的疗效较ESAs组更优。两组总不良反应发生率[OR=1.31,95%CI(0.99,1.74),P=0.06]差异无统计学意义,而HIF-PHIs组恶心发生率[OR=1.85,95%CI(1.05,3.27),P=0.03]较高。结论初步证实低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂在改善透析患者肾性贫血的疗效与安全性不亚于红细胞生成刺激剂。

低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂治疗地中海贫血伴肾性贫血1例

本文报告1例低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(hypoxiainducible factor prolyl hydroxylase inhibitor,HIFPHI)治疗地中海贫血合并肾性贫血的病例。患者为老年女性,患有β地中海贫血,突变基因CD41-42杂合,因高血压、糖尿病进展为尿毒症,并发肾性贫血。应用促红细胞生成素治疗后,患者贫血不能纠正,长期依赖输血,后改用HIF-PHI罗沙司他治疗有效。

低氧诱导因子脯氨酸羟化域酶抑制剂研究进展

低氧诱导因子(HIF)是一种广泛存在于哺乳动物和人体细胞中的转录调节因子。其脯氨酸羟化酶域酶(PHD)是HIF降解反应的限速酶,可羟基化HIF的脯氨酸残基。因此,HIF-PHD抑制剂(PHI)可参与调控HIF介导的下游基因表达,继而发挥重要的生物学效应,如PHI能够稳定HIF蛋白,增加促红细胞生成素表达水平。本文主要按照PHI的作用机制分类,综述了PHI的潜在适应证和几个小分子药物最新临床研究进展。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂对尿毒症透析患者心血管指标及心脑血管并发症影响研究

目的观察低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂和重组人促红细胞生成素(r HuEPO)对尿毒症透析患者心血管指标和心脑血管并发症的影响。方法回顾性研究2022年1月1日至2022年12月31日期间于首都医科大学附属北京潞河医院肾内科服用罗沙司他的透析患者53例,按照1∶1的比例随机选取皮下注射rHuEPO的透析患者53例,比较两组患者基线及治疗12个月时血红蛋白(Hb)、血压及心血管指标,并比较治疗18个月间心脑血管并发症发生情况。结果两组基线资料及实验室检查指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12个月时,两组Hb对比差异无统计学意义(P>0.05);与治疗前相比,两组Hb均显著升高,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗12个月时,罗沙司他组夜间高血压比例低于对照组,左心室射血分数(LVEF)高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);与基线相比,治疗12个月后对照组夜间高血压比例、收缩压和舒张压升高,两组LVEF和白蛋白均升高,差异有统计学意义(P<0.05)。随访至18个月时,对照组发生心力衰竭比例高于罗沙司他组(χ^(2)=1.940,P=0.010)。多因素Cox回归分析发现使用rHuEPO是透析患者发生心脑血管并发症的独立危险因素(HR 2.22,95%CI 1.13~4.33,P=0.020)。结论与rHuEPO相比,罗沙司他对血压及心血管指标影响较小,可改善LVEF,降低透析患者血压升高及心脑血管并发症的发生风险。

脯氨酰羟化酶抑制剂对PC12细胞SDF-1α表达的影响

目的研究脯氨酰羟化酶抑制剂对基质细胞衍生因子-1α(stromal cell-derived factor-1 alpha,SDF-1α)表达的影响及可能的机制。方法体外培养PC12细胞,予以不同浓度氯化钴(CoCl_2)、去铁胺(DFO)、二甲基乙二酰基甘氨酸(DMOG)处理。CCK-8法检测细胞活性,RT-PCR检测药物诱导后细胞内SDF-1αmRNA的表达,Western印迹法和ELISA法分别检测低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)、SDF-1α蛋白表达。结果 CCK-8法结果显示,低浓度CoCl_2能够促进PC12细胞的增殖能力,但随着浓度增高,DFO、CoCl_2、DMOG均能使细胞增殖能力降低。RT-PCR结果显示,DFO、CoCl_2、DMOG各组细胞内SDF-1αmRNA表达减少。Western印迹法结果显示,CoCl_2、DFO和DMOG组HIF-1α表达量较对照组显著增高。ELISA法结果显示,CoCl_2、DFO、DM OG组SDF-1α水平均显著下降。结论脯氨酰羟化酶抑制剂CoCl_2、DFO和DMOG均可上调HIF-1α的表达,下调SDF-1α的表达。

脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血的研究进展

贫血是慢性肾病(CKD)患者最常见的并发症之一,且随肾功能下降发生率增高。目前治疗CKD贫血的主导药物是红细胞生成刺激剂(ESAs),但心血管等严重不良事件限制了ESAs的应用。从1992年低氧诱导因子首次被发现到2018年罗沙司他以first-in-class新药身份在中国首发上市,新型低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PHD)抑制剂日益受到越来越多研究者的关注。本文围绕新型HIF-PHD抑制剂的作用机制、临床应用效果、研究进展以及潜在风险等进行综述,并探讨其在未来治疗CKD贫血的潜力。

维持性腹膜透析患者应用低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血的临床疗效分析

肾性贫血是指各种肾脏疾病导致红细胞生成素(EPO)绝对或相对生成不足及尿毒症毒素影响红细胞生成与其寿命所致的贫血[1]。自红细胞生成刺激剂(ESAs)应用于慢性肾脏病(CKD)患者,其在治疗贫血、预防并发症等方面都表现出一定疗效,但近年研究显示大剂量ESAs使用导致心血管事件及死亡风险增加[2]。低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)是一种治疗肾性贫血的新型口服药物,通过抑制HIF降解,调控其信号通路下游靶基因转录与表达.

脯氨酰羟化酶RNA干扰慢病毒载体的构建与鉴定

背景:慢病毒载体可稳定介导基因沉默且具有较高的转染效率。目的:构建并鉴定脯氨酰羟化酶RNA干扰慢病毒载体。方法:针对脯氨酰羟化酶2基因序列设计RNA干扰靶序列,合成靶序列的寡聚DNA,退火形成双链DNA,与经AgeⅠ和EcoRⅠ酶切的pGCSIL-GFP连接、转化大肠杆菌感受态细胞,产生重组RNA干扰慢病毒表达载体,PCR筛选阳性克隆,测序鉴定。结果与结论:PCR和DNA测序证实合成的含脯氨酰羟化酶短发卡RNA慢病毒载体寡核苷酸链正确插入pGCSIL-GFP载体。说明实验成功构建脯氨酰羟化酶基因RNA干扰慢病毒载体。