缺氧微环境下HIF-1α通过PD-L1调控肝癌恶性生物学行为和上皮间质转化的机制研究

目的探讨缺氧微环境下,缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)通过程序性死亡配体1(PD-L1)调控肝癌细胞增殖、迁移、侵袭和上皮间质转化的机制。方法选取2016年9月至2018年9月在徐州医科大学附属盐城临床学院确诊治疗的57例肝癌病人作为研究对象。免疫组织化学检测HIF-1α、PD-L1的表达水平,统计学分析HIF-1α、PD-L1与肝癌病人临床病理及总生存期之间的关系。通过氯化钴建立肝癌细胞缺氧模型,用细胞计数试剂盒(cell counting kit-8,CCK-8)法检测不同浓度氯化钴作用下细胞存活率;划痕实验、Transwell实验检测缺氧细胞及亲本细胞迁移、侵袭能力的变化;蛋白质印迹法检测缺氧细胞及亲本细胞HIF-1α、PD-L1蛋白表达水平。设计针对HIF-1α的siRNA(小干扰RNA,small interfering RNA)及PD-L1质粒,脂质体转染肝癌细胞氯化钴缺氧细胞,划痕实验、Transwell侵袭实验检测转染前后细胞迁移、侵袭能力的变化;蛋白质印迹法检测转染前后细胞HIF-1α、PD-L1、上皮间质转化(EMT)相关蛋白表达水平。结果与癌旁组织相比,HIF-1α、PD-L1在肝癌组织中高表达(P<0.05)。肝细胞癌中HIF-1α高表达组与低表达组在肿瘤长径、肿瘤分化程度和CNLC分期差异有统计学意义(P<0.05);PD-L1高表达组与低表达组在肿瘤数目、AFP表达水平和CNLC分期差异有统计学意义(P<0.05);且log-rank检验方法显示:HIF-1α、PD-L1高表达组病人的总生存期较低表达组明显降低(P<0.05)。与常氧细胞相比,缺氧细胞穿透小室的细胞数显著增加[(429.33±12.01)个比(244.3±8.14)个,t=−22.08,P<0.001],氯化钴缺氧肝癌细胞增殖、迁移及侵袭能力增强,HIF-1α、PD-L1表达水平明显增加(P<0.05)。与亲本细胞相比,HIF-1αsiRNA作用后肝癌缺氧细胞增殖、迁移及侵袭能力明显降低(P<0.05),且PD-L1、波形蛋白(Vimentin)及扭曲相关蛋白1(Twist1)蛋白表达明显降低,而上皮钙黏素(E-cadherin)蛋白表达明显增加(P<0.05);HIF-1αsiRNA和PD-L1质粒共转染后,可逆转HIF-1αsiRNA介导的侵袭、迁移能力的改变及EMT相关指标的改变。结论HIF-1α、PD-L1在肝癌中高表达,两者高表达预示肝癌病人预后较差。缺氧微环境下,HIF-1α可通过PD-L1调控肝癌恶性生物学行为及上皮间质转化进程。

基于肿瘤微环境糖代谢低氧诱导因子-1α基因探讨气阴两虚型胃癌病机的研究进展

在过去的十几年中,肿瘤在中国已上升为致死率最高的疾病,胃肠道肿瘤在所有恶性肿瘤中发病率及致死率均位居第二,其中气阴两虚证是胃癌患者常见基本证候之一。中医认为脾为后天之本,气血生化之源,脾胃气虚,脾主运化失司,则胃阴生津无源,损及阴液,不能濡养,形成气阴两虚状态,是胃癌常见病机理论之一。在胃癌发生和发展过程中,肿瘤微环境的改变和糖代谢的重编程与气阴两虚型胃癌病机理论相契合。本文以中医理论与现代分子生物学角度相结合,聚焦基于肿瘤微环境糖代谢理论对气阴两虚型胃癌病机的探讨,旨在为中西医结合治疗胃癌的理论及临床提供价值参考。

血清缺氧诱导因子-1α、内皮素-1及基质金属蛋白酶-9联合检测对颅内动脉瘤破裂出血142例手术预后的价值

目的探讨血清缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、内皮素-1(ET-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)联合预测颅内动脉瘤破裂出血术后预后不良的价值。方法选取2020年1月至2022年1月东台市人民医院收治的颅内动脉瘤破裂出血病人142例作为研究组,另选取同期健康体检者140例作为对照组,检测病人术前、入院1周(均为术后)、术后6个月血清HIF-1α、ET-1、MMP-9水平并进行比较。另依据病人出院6个月后预后情况,将其分为预后良好组(101例)和预后不良组(41例),对比预后良好组和预后不良组术前、入院1周、术后6个月血清HIF-1α、ET-1、MMP-9水平,分析颅内动脉瘤破裂出血病人预后不良的影响因素及血清HIF-1α、ET-1、MMP-9单项及联合检测对颅内动脉瘤破裂出血病人预后不良的预测价值。结果研究组术前血清HIF-1α、ET-1、MMP-9水平均高于对照组(P<0.05);研究组随访6个月预后不良发生率为28.87%(41/142),血清HIF-1α、ET-1、MMP-9水平经重复测量方差分析差异有统计学意义(P<0.05),预后不良组入院1周、术后6个月血清HIF-1α(42.43±3.05)μg/L和(41.53±4.52)μg/L、ET-1(14.27±1.24)ng/L和(13.96±2.04)ng/L、MMP-9(15.57±1.81)μg/L和(14.68±2.65)μg/L均低于术前(51.19±4.38)μg/L、(16.50±1.45)ng/L、(18.26±2.29)μg/L;预后良好组入院1周、术后6个月血清HIF-1α(40.78±1.53)μg/L和(34.87±4.68)μg/L、ET-1(13.12±2.16)ng/L和(10.05±1.96)ng/L、MMP-9(14.87±1.20)μg/L和(12.21±2.87)μg/L均低于术前(47.82±4.13)μg/L、(14.89±2.75)ng/L、(17.41±1.21)μg/L;预后良好组术后6个月血清HIF-1α、ET-1、MMP-9水平均低于入院1周(P<0.05)。预后不良组术前、入院1周、术后6个月血清HIF-1α、ET-1、MMP-9水平均高于预后良好组(P<0.05)。预后不良组多发动脉瘤、脑积水、Hunt-Hess分级Ⅳ~Ⅴ级、CT Fisher分级3~4级、手术时机为≥72 h、并发脑血管痉挛、并发脑梗死病人占比均高于预后良好组(P<0.05);Hunt-Hess分级Ⅳ~Ⅴ级、手术时机为≥72 h、术前及入院1周血清HIF-1α、ET-1、MMP-9高水平均是颅内动脉瘤破裂出血预后不良的危险因素(P<0.05);受试者操作特征曲线显示,术前及入院1周血清HIF-1α、ET-1、MMP-9三者联合预测颅内动脉瘤破裂出血病人预后不良的灵敏度(97.56%、95.12%)和曲线下面积(0.93、0.91)高于单独预测(P<0.05),特异度与单独评估比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论颅内动脉瘤破裂出血病人术前血清HIF-1α、ET-1、MMP-9水平均高于健康人群,术前和入院1周血清HIF-1α、ET-1、MMP-9高水平均是术后预后不良的独立危险因素,且对颅内动脉瘤破裂出血术后预后不良具有一定预测价值,但三者联合预测价值更高。

二甲双胍阻断乳腺癌细胞-间质细胞的交互作用:基于抑制肿瘤相关成纤维细胞缺氧诱导因子-1α的表达

目的探讨二甲双胍(Met)对乳腺癌肿瘤-间质细胞交互作用的影响及机制。方法将肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)与乳腺癌细胞共培养,运用二甲双胍进行干预,分为对照组和Met干预组,ELISA及RT-qPCR检测Met对CAFs中HIF-1α、p-AMPK、基质衍生因子-1(SDF-1)和白细胞介素-8(IL-8)等因子的表达变化以及Transwell检测肿瘤细胞侵袭能力的变化。运用外源性SDF-1、IL-8干预后,Transwell检测肿瘤细胞侵袭能力的变化。运用缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)shRNA或过表达质粒调节CAFs-HIF-1α的表达,以及AMPK-shRNA抑制AMPK的表达,并运用OG和2-OXO调节脯氨酸羟化酶的表达,及运用外源性TGF-β1干预后,Western blot及RT-qPCR检测CAFs中p-AMPK、HIF-1α、SDF-1、IL-8的表达,Transwell检测肿瘤细胞侵袭能力的变化。结果相较于对照组,Met干预组中CAFs的p-AMPK、SDF-1和IL-8的表达水平升高(P<0.05),HIF-1α表达水平下降(P<0.05),AMPK的表达水平差异无统计学意义(P>0.05),Met组中乳腺癌细胞侵袭能力下降(P<0.05)。外源性SDF-1、IL-8干预可降低Met对乳腺癌细胞侵袭的抑制作用,增加乳腺癌细胞的侵袭能力(P<0.05)。过表达HIF-1α及运用脯氨酸羟化酶抑制剂OG提高HIF-1α的表达后,可降低Met对CAFs中HIF-1α、SDF-1及IL-8表达的抑制作用,并可降低Met对乳腺癌细胞侵袭的抑制作用(P<0.05);运用HIF-1α-shRNA及运用脯氨酸羟化酶激活剂2-OXO抑制HIF-1α的表达后,降低乳腺癌细胞的侵袭能力(P<0.05);运用AMPK-shRNA抑制p-AMPK的表达后,可降低Met对CAFs中HIF-1α表达的抑制作用,并可降低Met对乳腺癌细胞侵袭的抑制作用(P<0.05);加入外源性TGF-β1后,可部分降低Met对CAFs中HIF-1α表达的抑制作用,并可部分降低Met对乳腺癌细胞侵袭的抑制作用(P<0.05)。结论Met通过抑制CAFs-HIF-1α的表达进而发挥阻断乳腺癌细胞-间质细胞交互作用。

伤害感受水平指数指导瑞芬太尼输注靶浓度对接受乳腺癌根治术患者细胞免疫和缺氧诱导因子-1α的影响

目的探讨伤害感受水平(NOL)指数应用于乳腺癌根治术对患者的细胞免疫和缺氧诱导因子(HIF)-1α的影响。方法招募2022年12月至2023年12月行乳腺癌根治术的80例患者,随机将患者分为观察组和对照组。观察组控制NOL指数在30~50,依此调整瑞芬太尼靶浓度,对照组起始采用瑞芬太尼4 ng/mL靶控输注,依据血流动力学调整瑞芬太尼靶浓度。记录瑞芬太尼平均靶浓度;记录手术前1 d及手术后1 d患者的静脉血CD4^(+)、CD8^(+)以及NK细胞值,测定血清中HIF-1α水平。结果两组患者的麻醉时间、手术时间、术中MAP、HR、丙泊酚靶浓度和术后VAS评分均差异无统计学意义(P>0.05),观察组术中的瑞芬太尼平均靶浓度低于对照组(P<0.05);在术后1 d,观察组的CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)、NK细胞值均高于对照组,HIF-1α水平低于对照组(P<0.05)。相比术前1 d,观察组患者在术后1 d的CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)较低,HIF-1α水平较高(P<0.05);相比术前1 d,对照组患者在术后1天的CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)及NK细胞值较低,HIF-1α水平较高(P<0.05)。结论NOL指数应用于全麻下乳腺癌根治术可以减少术中瑞芬太尼的靶浓度,降低瑞芬太尼对细胞免疫的抑制,保护NK细胞的活性,同时减少HIF-1α升高水平,由此推断对患者肿瘤免疫微环境的影响更小。

亚低温对新生儿缺氧缺血性脑病患儿血清泛素羧基末端水解酶-L1、低氧诱导因子-1α表达水平及神经发育结局的影响

目的探讨亚低温对新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)患儿血清泛素羧基末端水解酶-L1(ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L1,UCH-L1)、低氧诱导因子-1a(hypoxiainducible factor-1α,HIF-1α)表达水平及预后的影响。方法选取2015年8月至2022年8月邯郸市妇幼保健院新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit,NICU)收治的110例中重度HIE患儿作为研究对象。根据家属是否同意患儿接受亚低温治疗,将患儿分为亚低温治疗组(n=70)和传统治疗组(n=40);亚低温治疗组患儿除常规治疗外,于出生后0~6 h实施选择性头部亚低温治疗。传统治疗组患儿给予常规治疗;治疗前和治疗后第3天,采用酶联免疫吸附实验双抗夹心法检测UCH-L1、HIF-1α表达水平。随访患儿出生后12~15个月神经发育结局。统计学方法采用独立样本t检验、配对t检验、χ^(2)检验或Fisher确切概率法。结果亚低温治疗组与传统治疗组治疗后血清UCH-L1[(1.9±0.4)与(3.1±0.3)μg/L,t=16.495,P<0.001]、HIF-1α表达水平[(1.40±0.22)与(2.75±0.19)μg/L,t=32.486,P<0.001]比较,亚低温治疗组明显低于传统治疗组;亚低温治疗组患儿治疗后血清UCH-L1表达水平低于治疗前[(1.9±0.4)与(3.3±0.5)μg/L,t'=18.293,P<0.01]。亚低温治疗组和传统治疗组在治疗3 d后,虽然两组血清中HIF-1α表达水平均出现高于治疗前[(1.40±0.22)与(1.23±0.29)μg/L,t'=3.907,P<0.001;(2.75±0.19)与(1.27±0.35)μg/L,t'=23.504,P<0.001],但是,亚低温抑制血清HIF-1α表达水平升高的效果明显优于传统治疗组。随访结果显示,亚低温治疗组患儿神经发育正常的比例高于传统治疗组[68.6%(48/70)与32.5%(13/40),χ^(2)=13.408,P<0.001];亚低温治疗组神经发育迟缓的比例低于传统治疗组[11.4%(8/70)与37.5%(15/40),χ^(2)=10.462,P<0.001]。结论亚低温治疗可以明显降低中重度HIE患儿血清UCHL1表达水平,抑制血清HIF-1a表达水平升高的作用明显优于传统治疗,这可能是低温治疗的神经保护机制之一。

miRNA-21、白细胞介素-17、缺氧诱导因子-1α在多发性骨髓瘤患者中的表达水平及临床意义

目的探讨微小RNA-21(miRNA-21)、白细胞介素-17(IL-17)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在多发性骨髓瘤患者中的表达及临床意义。方法选取78例多发性骨髓瘤患者和64例健康体检者,分别作为研究组和对照组。采用实时荧光定量聚合酶链反应(qPCR)检测两组受试者miRNA-21水平,酶联免疫吸附试验检测两组受试者血清IL-17、HIF-1α水平。比较两组受试者、不同预后情况多发性骨髓瘤患者miRNA-21、IL-17、HIF-1α水平。采用Pearson相关分析法分析多发性骨髓瘤患者miRNA-21与IL-17、HIF-1α水平的相关性。采用Cox风险比例回归模型分析多发性骨髓瘤患者预后的影响因素。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析miRNA-21、IL-17、HIF-1α单独及联合检测对多发性骨髓瘤的诊断价值及对预后的预测价值。比较不同miRNA-21、IL-17、HIF-1α表达情况多发性骨髓瘤患者的生存情况。结果研究组患者miRNA-21、IL-17、HIF-1α水平均明显高于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。预后不良多发性骨髓瘤患者miRNA-21、IL-17、HIF-1α水平均明显高于预后良好患者,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。多发性骨髓瘤患者miRNA-21与IL-17、HIF-1α水平均呈正相关(r=0.447、0.462,P﹤0.05)。miRNA-21、IL-17、HIF-1α均是多发性骨髓瘤患者预后的独立危险因素(P﹤0.05)。ROC曲线显示,miRNA-21、IL-17、HIF-1α联合检测诊断多发性骨髓瘤的曲线下面积(AUC)、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值均高于三者单独检测;miRNA-21、IL-17、HIF-1α联合检测预测多发性骨髓瘤患者预后的AUC、灵敏度、阴性预测值均高于三者单独检测。miRNA-21、IL-17、HIF-1α高表达组多发性骨髓瘤患者的2年累积生存率分别低于miRNA-21、IL-17、HIF-1α低表达组患者,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。结论多发性骨髓瘤患者中miRNA-21、IL-17、HIF-1α均高表达,且miRNA-21与IL-17、HIF-1α水平均呈正相关,三者联合检测可较好地诊断多发性骨髓瘤及预测预后,有助于临床及早采取有效的防治措施,改善多发性骨髓瘤患者的预后情况。

缺氧诱导因子-1α通过miR-126/JAK2-STAT3轴调控慢性肾病小鼠肾纤维化

目的:探究缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)通过miR-126/JAK2-STAT3轴促进慢性肾病小鼠肾纤维化的分子机制。方法:选取8周龄雄性C57/BL6小鼠,分为假手术组、模型组、HIF-1αmimic组、miR-126 mimic组、HIF-1α+miR mimic组、WP1066组、miR-126 mimic+WP1066组;用全自动生化仪检测小鼠肾24 h尿蛋白、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)水平,qRT-PCR检测肾组织内miR-126相对表达量,免疫印迹检测肾组织内HIF-α,肾纤维化关键蛋白fibronectin、collagen-Ⅰ、α-SMA,JAK2/STAT3信号通路关键蛋白表达;Masson染色分析小鼠肾病理形态及间质纤维化程度。结果:模型组模型建立后miR-126表达受到抑制,差异有统计学意义。与假手术组相比,模型组小鼠24 h尿蛋白、BUN、SCr水平均上调,肾组织肾小管、间质结构紊乱,肾纤维化明显,fibronectin、collagen-Ⅰ、α-SMA、p-JAK2、p-STAT3表达上调;HIF-1α过表达进一步上调24 h尿蛋白、BUN、SCr、fibronectin、collagen-Ⅰ、α-SMA、p-JAK2、p-STAT3表达;miR-126过表达下调24 h尿蛋白、BUN、SCr、fibronectin、collagen-Ⅰ、α-SMA、p-JAK2、p-STAT3表达;HIF-1α过表达可以逆转miR-126过表达抑制肾纤维化的趋势,差异有统计学意义。与模型组相比,JAK2/STAT3信号通路被阻断后,p-JAK2、p-STAT3、fibronectin、collagen-Ⅰ、α-SMA表达明显下调,miR-126的过表达可以进一步下调小鼠肾组织内p-JAK2、p-STAT3、fibronectin、collagen-Ⅰ、α-SMA表达,差异有统计学意义。结论:小鼠肾纤维化促进肾组织内HIF-1α高表达,HIF-1α通过抑制miR-126提升JAK2-STAT3信号通路活性,最终促进肾纤维化进展。

血清半乳糖凝集素13、缺氧诱导因子1a水平与过敏性鼻炎病儿视觉模拟评分法评分的相关性

目的探究血清半乳糖凝集素13(Gal-13)、缺氧诱导因子1α(HIF-1α)水平与过敏性鼻炎视觉模拟评分法(VAS)评分的相关性。方法选取2022年1月至2023年7月在安徽省儿童医院治疗的过敏性鼻炎病儿69例,根据VAS评分分为轻度组(n=37)及中重度组(n=32),并选取非过敏性鼻炎病儿54例作为非过敏性鼻炎组,以同期体检的49例健康志愿者为对照组,采用酶联免疫吸附法检测血清Gal-13、HIF-1α水平,并收集病儿临床资料进行比较。采用Pearson法分析过敏性鼻炎病儿血清Gal-13、HIF-1α水平与VAS评分的相关性,绘制受试者操作特征曲线(ROC曲线)检测血清Gal-13、HIF-1α水平对过敏性鼻炎病情程度的诊断价值。结果与对照组相比,非过敏性鼻炎组及过敏性鼻炎组的血清Gal-13[(39.52±4.96)ng/L、(49.62±6.29)ng/L比(31.55±4.31)ng/L]、HIF-1α水平[(0.45±0.08)μg/L、(1.06±0.15)μg/L比(0.25±0.06)μg/L]显著增加(P<0.05),与非过敏性鼻炎组相比,过敏性鼻炎组的血清Gal-13、HIF-1α水平也显著增加(P<0.05);中重度组血清Gal-13、HIF-1α水平显著大于轻度组(P<0.05);两组病儿的年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05),两组病儿的病程、免疫球蛋白(Ig)E、白细胞介素(IL)-4、IL-9、干扰素γ(IFN-γ)以及VAS评分差异有统计学意义(P<0.05);血清Gal-13、HIF-1α水平与VAS评分均呈正相关(r=0.70,P<0.05;r=0.68,P<0.05);绘制ROC曲线,血清Gal-13、HIF-1α及联合AUC分别为0.84、0.84、0.94,联合诊断显著优于Gal-13(Z=2.06,P=0.049)、HIF-1α(Z=2.50,P=0.012)单独诊断。结论过敏性鼻炎病儿血清Gal-13,HIF-1α水平与VAS评分均呈正相关,且血清Gal-13、HIF-1α对于过敏性鼻炎的临床诊断以及病情严重程度判定具有一定参考价值。

中风活心软胶囊通过靶向微小RNA-126诱导缺氧诱导因子-1α/促凋亡调节蛋白BNIP3信号通路促进自噬减轻脑缺血再灌注损伤大鼠神经损伤的作用机制研究

目的探讨中风活心软胶囊通过靶向微小RNA(miRNA)-126诱导缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)/促凋亡调节蛋白BNIP3信号通路促进自噬减轻脑缺血再灌注损伤大鼠神经损伤的作用机制。方法选取30只无特定病原体(SPF)级雄性SD大鼠,随机分为空白组、模型组与治疗组,每组10只。采用Zea Longa法建立右侧大脑中动脉缺血(MCAO)大鼠模型。治疗组给予中风活心软胶囊。采用改良神经功能损害评分(mNSS)评估大鼠神经功能缺损情况,透射电镜观察缺血半暗区皮质神经元及自噬囊泡超微结构,蛋白质免疫印迹(WB)法和实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)法分别检测缺血半暗区皮质雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、HIF-1α蛋白及其mRNA和miR-126的表达水平。结果模型组、治疗组mNSS评分均高于对照组,但治疗组低于模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。模型组、治疗组缺血半暗区皮质mTOR、HIF-1α蛋白表达水平均高于对照组,但治疗组低于模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。模型组、治疗组缺血半暗区皮质mTOR、HIF-1αmRNA表达水平均高于对照组,miR-126表达水平低于对照组,但治疗组mTOR、HIF-1αmRNA表达水平低于模型组,miR-126表达水平高于模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组缺血半暗区皮质神经元及电镜下自噬囊泡数量明显增加,细胞结构损坏减轻。结论中风活心软胶囊可显著提高脑缺血大鼠缺血半暗区皮质mTOR、HIF-1α因子表达,其作用机制可能是通过激活miR-126表达进而靶向调控mTOR/HIF-1α信号通路,促进自噬,从而发挥其脑保护效应。

M2型丙酮酸激酶、缺氧诱导因子-1α在子宫内膜癌组织中的表达及与患者临床特征的关系

目的探讨M2型丙酮酸激酶(PKM2)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在子宫内膜癌(EC)组织中的表达及与患者临床特征的关系。方法取41例EC患者的EC组织及相应癌旁组织和10例子宫内膜良性疾病患者的正常子宫内膜组织。采用免疫组化法检测PKM2、HIF-1α的表达情况。比较EC组织、癌旁组织及正常子宫内膜组织中PKM2、HIF-1α的阳性表达率及不同临床特征EC患者EC组织中PKM2、HIF-1α的表达情况。结果EC组织中HIF-1α的阳性表达率明显高于癌旁组织和正常子宫内膜组织,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。p53突变型、分化程度为低分化EC患者EC组织中PKM2的阳性表达率分别明显高于p53野生型、分化程度为中高分化患者,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。有脉管浸润的EC患者EC组织中HIF-1α的阳性表达率高于无脉管浸润患者,差异有统计学意义(P﹤0.05)。结论HIF-1α在EC组织中的阳性表达率较高。PKM2、HIF-1α表达与EC患者的临床特征有关,或可作为EC患者的有效治疗靶点。

幽门螺杆菌感染与胃癌患者血清缺氧诱导因子-1α及活性氧水平的相关性

目的探讨幽门螺杆菌(Hp)感染与胃癌患者血清缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、活性氧水平的相关性。方法回顾性选取2019年9月至2023年9月大庆油田总医院胃炎及胃癌患者60例,依据疾病类型方法分为胃癌组、慢性萎缩性胃炎组、慢性非萎缩性胃炎3组,每组各20例。统计分析3组患者的血清HIF-1α、活性氧水平,并统计分析3组不同临床特征患者的血清HIF-1α、活性氧水平及其相关性。结果胃癌组患者的血清HIF-1α、活性氧水平分别为(248.04±41.36)、(3361.50±512.23)μmol/L,慢性萎缩性胃炎组患者的血清HIF-1α、活性氧水平分别为(231.25±36.21)、(3079.76±502.12)μmol/L,均高于慢性非萎缩性胃炎组[(180.45±30.41)、(2599.07±412.63)μmol/L],差异均有统计学意义(P<0.05)。不同年龄、性别患者的血清HIF-1α、活性氧水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);胃癌组、慢性萎缩性胃炎组Hp阳性患者的血清HIF-1α、活性氧水平均高于Hp阴性患者,差异均有统计学意义(P<0.05);慢性非萎缩性胃炎组中Hp阳性患者的血清HIF-1α、活性氧水平与Hp阴性患者比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。胃癌组、慢性萎缩性胃炎组患者的血清HIF-1α与活性氧水平呈显著正相关(r=0.712,P<0.05)。结论胃癌患者Hp感染与血清HIF-1α、活性氧水平的相关性显著,Hp感染可能通过上调血清HIF-1α、活性氧水平促进胃癌的发生、发展,可为临床诊疗提供有效依据。

基于线粒体乙酰化酶3-缺氧诱导因子1α通路探讨毓麟珠改善自然衰老大鼠卵巢氧化应激的作用机制

目的基于线粒体乙酰化酶3(mitochondrial acetylase 3,Sirt3)-缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1-alpha,HIF1α)通路探讨毓麟珠改善自然衰老大鼠卵巢氧化应激的作用机制。方法12只雌性SD老年大鼠,随机分为衰老未灌胃组与衰老灌胃组,每组6只,6只雌性正常育龄期SD大鼠作为空白对照组,衰老灌胃组予毓麟珠中剂量10.08 g/kg,衰老未灌胃组予等量生理盐水,空白对照组正常饲养,连续灌胃6周(休1天/周)。酶联免疫法测定大鼠血清激素雌二醇(estradiol,E 2)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone,AMH)水平;苏木精-伊红(hematoxylin eosin stain,HE)染色观察卵巢形态学变化;化学发光法测定卵巢组织中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathion peroxidase,GSH-Px)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量;化学发光法测定卵母细胞线粒体ATP含量;蛋白免疫印记法检测卵巢组织Sirt3、HIF1α蛋白表达;实时荧光定量PCR检测卵巢组织Sirt3、HIF1αmRNA表达。结果与衰老未灌胃组相比较,衰老灌胃组卵泡发育改善,表现为颗粒细胞层排列整齐、卵母细胞形态较规则;E 2、AMH水平升高,FSH水平降低(P<0.01);卵巢组织中SOD、GSH水平升高,MDA水平降低(P<0.01);ATP水平升高(P<0.05);Sirt3蛋白及基因表达均上调,HIF1α蛋白及基因表达均下调(P<0.05)。结论毓麟珠通过调控Sirt3、HIF1α的蛋白及基因表达,改善卵巢组织抗氧化能力进而达到延缓卵巢衰老的目的。

中药抑制缺氧诱导因子-1α相关信号通路的抗肿瘤作用研究进展

缺氧是实体肿瘤的常见特征,缺氧微环境可引起缺氧诱导因子-1(HIF-1)过表达。HIF-1α是缺氧应答中至关重要的转录调控因子,在各类肿瘤组织中均过表达,其在肿瘤细胞的增殖、侵袭转移、血管生成、糖酵解和免疫中发挥重要作用并参与多种转导通路。因此,HIF-1α作为治疗实体肿瘤的潜在靶点,颇有应用前景。相较于HIF-1α抑制剂存在高毒性、低效性的问题,中药具有多靶点、低毒性、高耐受性等优势,在肿瘤治疗中有广泛的应用前景。

针刺调控缺氧诱导因子-1α信号通路改善缺血性脑血管病的作用机制

缺血性脑血管疾病是常见的神经系统疾病之一,具有高致残率,高死亡率的特点,加剧了世界范围内的医疗卫生经济负担。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是低氧响应的关键因子,在缺血性脑血管病发生和发展过程中发挥重要作用,而针刺在缺血性脑血管病的治疗中同样显示出显著优势。针刺调控HIF-1α信号通路可能是针刺产生疗效的关键机制之一。既往研究初步表明针刺对HIF-1α的调控作用可能不仅与疾病的损伤类型相关,还可能与HIF-1α的表达的时效效应以及针刺的介入时机相关。

肝癌组织中缺氧诱导因子-1α的表达及其与血管内皮生长因子的相关性分析

目的探讨肝癌组织中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达及其与血管内皮生长因子(VEGF)的相关性。方法选取2020年1月至2021年12月江西省肿瘤医院收治的94例肝癌患者作为研究对象。比较患者手术前后视觉模拟评分法(VAS)评分和血清HIF-1α、VEGF水平,比较术后1 d和术后7 d不同肝功能Child-Pugh分级、巴塞罗那分期(BCLC)患者的HIF-1α水平,分析HIF-1α水平与肝癌患者各因素的相关性。结果术前及术后1、7 d,患者VAS评分及血清HIF-1α、VEGF水平比较差异有统计学意义(P<0.05);术后1、7 d,患者VAS评分及血清HIF-1α、VEGF水平均高于术前,且术后7 d低于术后1 d,差异有统计学意义(P<0.05)。术后7 d,肝功能Child-Pugh不同分级和BCLC不同分型的患者HIF-1α水平均低于术后1 d,差异有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关分析结果显示,患者HIF-1α水平与VAS评分(r=0.485,P<0.001)、VEGF水平(r=0.476,P<0.001)、肝功能ChildPugh分级(r=0.284,P=0.006)、BCLC分期(r=0.250,P=0.016)呈正相关。结论血清HIF-1α与VEGF水平在肝癌患者不同疼痛程度上呈正相关,检查HIF-1α与VEGF水平对肝癌患者具有一定临床意义。

益肾化湿颗粒对糖尿病肾病患者临床参数及血清缺氧诱导因子-1α的影响

目的探讨益肾化湿颗粒对2型糖尿病肾病患者临床参数及血清缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的影响。方法选取2020年11月至2021年12月秦皇岛市第一医院肾内科门诊及住院收治的2型糖尿病肾病患者60例。将2型糖尿病肾病患者按随机数字表法分配至益肾化湿颗粒组(试验组30例,1袋/次,每日3次,口服)或未使用益肾化湿颗粒组(对照组30例),随访12周,试验组及对照组血糖(空腹血糖、糖化血红蛋白)、血脂(总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇)、肾功能(肌酐、尿素氮、尿酸、β_(2)-微球蛋白)、尿白蛋白排泄率、血清缺氧诱导因子-1α水平变化。结果治疗后,试验组和对照组的肌酐[(102±34)μmol/L与(162±148)μmol/L]、β_(2)微球蛋白[(4.9±2.1)mg/L与(7.5±5.4)mg/L]、肾小球滤过率[(74±26)ml·min^(-1)·1.73 m^(-2)与(59±34)ml·min^(-1)·1.73 m^(-2)]比较,试验组下降,差异有统计学意义(t=-2.81,-2.43,3.12,P均<0.05)。试验组的中医证候疗效有效率为77%,而对照组40%,差异有统计学意义(χ^(2)=8.297,P=0.004)。试验组与对照组临床综合疗效分析有效率分别为77%和37%,差异具有统计学意义(χ^(2)=9.77,P=0.002)。结论益肾化湿颗粒可有效延缓糖尿病肾病患者肾功能的进展。目前尚未得出益肾化湿颗粒能通过抑制HIF-1α对糖尿病肾病患者的发挥肾脏保护作用的结论。

缺氧诱导因子-1α调节视网膜母细胞瘤的作用

目的:分析缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)调节视网膜母细胞瘤的干样特性、氧化应激和裸鼠成瘤等作用。方法:设计3组干扰HIF-1α的shRNA转染视网膜母细胞瘤(WERI-Rb-1)细胞株(HIF-1α-shRNA1组、HIF-1α-shRNA2组和HIF-1α-shRNA3组),选择干扰效果最好的shRNA进行后续研究;将WERI-Rb-1细胞分为对照组、shRNANC组和HIF-1α-shRNA组;检测各组细胞增殖能力,氧化应激标志物超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA),谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)含量,肿瘤细胞成球情况和干细胞标记物(Oct4、Nanog和ABCG2)蛋白表达情况。结果:对照组和shRNA-NC组所有指标差异均无统计学意义。相比于HIF-1α-shRNA1组和HIF-1α-shRNA2组,HIF-1α-shRNA3组HIF-1αmRNA及蛋白相对表达水平最低。相比于shRNA-NC组,HIF-1α-shRNA3组细胞增殖数量明显减少。相比于shRNA-NC组,HIF-1α-shRNA3组瘤体直径变小,质量变轻,成球数量减少。相比于shRNA-NC组,HIF-1α-shRNA3组Oct4、Nanog和ABCG2蛋白水平相对表达量降低。相比于shRNA-NC组,HIF-1α-shRNA3组MDA和GSH-px含量增加,SOD含量明显减少。结论:干扰HIF-1α基因表达,抑制视网膜母细胞增殖,影响细胞抗氧化能力及干细胞标记蛋白表达,从而抑制肿瘤生长。

普萘洛尔联合激光治疗婴幼儿面颈部血管瘤的疗效及对病儿血清缺氧诱导因子-1α、促血管生成素-1水平的影响

目的探讨普萘洛尔联合激光治疗婴幼儿面颈部血管瘤疗效及对病儿血清缺氧诱导因子-1α(HIF-1α),促血管生成素-1(Ang-1)水平的影响。方法选取2018年6月至2020年6月郑州市第三人民医院收治的婴幼儿面颈部血管瘤病儿74例,采用随机数字表法分为研究组(37例,激光+普萘洛尔治疗)与对照组(37例,激光治疗),连续治疗3个月。比较两组临床疗效、HIF-1α、Ang-1、不良反应发生情况及复发情况差异。结果研究组治疗总有效率(91.89%)高于对照组(72.97%)(P<0.05)。血清HIF-1α、Ang-1水平组间和时点间的主效应差异有统计学意义,组间和时间点均存在交互作用(P<0.05);治疗1个月、治疗3个月两组血清HIF-1α[(21.18±2.23)mg/L、(11.89±1.21)mg/L、(23.36±2.42)mg/L、(12.43±1.34)mg/L],Ang-1[(1.53±0.16)nmol/L、(1.21±0.12)nmol/L、(1.62±0.17)nmol/L、(1.27±0.15)nmol/L]水平均较治疗前[(31.24±3.25)mg/L、(32.02±3.26)mg/L、(1.89±0.21)nmol/L、(1.91±0.19)nmol/L]降低(P<0.05);治疗3个月两组血清HIF-1α、Ang-1水平均较治疗1个月降低(P<0.05);治疗1个月研究组血清HIF-1α、Ang-1水平低于对照组(P<0.05);治疗3个月两组间血清HIF-1α、Ang-1水平差异无统计学意义(P>0.05)。研究组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05);随访3个月,两组均未见复发。结论普萘洛尔联合激光治疗婴幼儿面颈部血管瘤具有显著疗效,可明显降低病儿血清HIF-1α、Ang-1水平,且无严重不良反应。

缺氧诱导因子-1α在慢性肾脏病中的研究进展

慢性肾脏病(CKD)起病隐匿,随着患病率的逐年上升,部分患者就诊时已进展为终末期肾脏病,是世界重要公共卫生问题。早期、及时的诊疗有助于延缓疾病进展,改善患者生活质量及提高预后。目前研究表明,直接或间接引起的缺氧是CKD发生发展的重要病理机制,缺氧诱导因子(HIF)-1α是机体对缺氧反应的主要核转录因子之一,在能量代谢、血管生成、细胞凋亡、组织炎症和纤维化过程中对肾脏疾病的发生发展起重要调控作用。故该文将对HIF-1α在CKD中的研究进展进行综述,为CKD的防治提供更多有效策略。