深共晶溶剂协同羧甲基-β-环糊精促进美托洛尔的毛细管电泳手性分离

手性药物的对映体理化性质极其相似,而药理、毒理作用常常存在显著差异,因此探索提高对映体分离性能的创新策略对手性分离具有重要意义。以往关于毛细管电泳(CE)中β-受体阻断药美托洛尔(MET)对映体分离的研究主要集中在仅添加手性选择剂环糊精(CD)及其衍生物,而对于在CD的基础上添加辅助添加剂的研究较少。本研究将3种深共晶溶剂(DESs)氯化胆碱-葡萄糖、氯化胆碱-果糖和乳酸-葡萄糖作为辅助添加剂,用于MET的CE手性分离,推测了DES对基于CD的毛细管电泳分离MET对映体的协同作用。首先考察了CD种类、CD浓度、缓冲液pH值和缓冲液浓度对MET分离的影响,优化得到了最优条件(15 mmol/L羧甲基-β-环糊精、pH=3.0、40 mmol/L磷酸盐缓冲液)。其次制备了3种DESs作为添加剂,研究不同DESs及其质量分数对手性分离的作用,最终确定了最佳条件:采用质量分数1.5%的氯化胆碱-果糖型DES,此时MET的分离度从不添加DES时的1.30提升至2.61,实现了基线分离。最后对分离效果以及机理进行了推测。本文所建立的MET对映体手性分离分析方法不仅对提高手性药物质量、保证临床用药安全有效具有重要意义,还有助于将DES协同用于CD衍生物毛细管电泳手性分离的进一步研究与发展。

动态血压监测评价卡维地洛和美托洛尔的降压效应

目的 结合动态血压监测（ABPM）方法评价卡维地洛与美托洛尔对轻、中度高血压的降压效应。方法 高血压患者78例随机分为卡维地洛组（n=39）和美托洛尔组（n=39）。分别给予卡维地洛（25～50mg／d，1次／d）和美托洛尔（100～200mg／d，2次／d），治疗12周。观察服药前及服药后12周末的24h、白昼、夜间及各时点的动态血压变化及谷／峰比。结果 卡维地洛组和美托洛尔组服药前、服药治疗后12周末的24h、白昼、夜间的平均收缩压、舒张压明显下降，有显著性差异（P＜0．05或＜0．01）。卡维地洛组服药后12周末各时点收缩压、舒张压较服药前明显下降，有显著性差异（P＜0．05）。美托洛尔组服药后12周末各时点收缩压、舒张压较服药前下降，但服药后的第23～24h夜间血压下降不明显（P＞0．05）。两组治疗后平均收缩压（SBP）和平均舒张压（DBP）的谷／峰比（T／P值）分别是63％／57％，和59％／51％。结论 卡维地洛可维持24h平稳降压；美托洛尔仅能维持22h内血压下降；两者均有满意的谷／峰比。

急性左心衰患者使用右美托咪定与酒石酸美托洛尔的抗交感活性对比研究

目的评价右美托咪定与酒石酸美托洛尔治疗急性左心衰患者抗交感活性作用效果。方法 137例急性左心衰患者分为对照组(C组,44例)、酒石酸美托洛尔组(M组,47例)、右美托咪定组(D组,46例),治疗前(T0)、治疗后第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)、第4天(T4)、第5天(T5)行脉搏指示连续心排血量监测(PiCCO)监测心排血量(CO)、心脏指数(CI)、血管外肺水(EVLWI)等,检测血浆脑型利钠肽(BNP)评估心功能状态,T0、T1、T3、T5时测定血浆去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)评估交感活性。结果 T3时M、D组CI、CO明显高于,EVLWI明显低于C组(P<0.05);T3时M、D组血浆BNP水平均明显低于T0时(P<0.05);T3、T5时M、D组血浆NE、E浓度明显低于T0时(P<0.05)。结论右美托咪定与酒石酸美托洛尔具有等同抗交感活性作用,可用于心衰患者。

伴长R-R间期心房颤动患者应用美托洛尔的安全性研究

目的探讨美托洛尔治疗伴有长R-R间期心房颤动(房颤)患者的安全性。方法入选68例伴长R-R间期的房颤患者,根据治疗前长R-R间期与睡眠的关系分为睡眠相关组(44例)和睡眠无关组(24例),两组患者治疗前后均进行24 h动态心电图监测,比较两组患者应用美托洛尔前、后长R-R间期及心动过缓相关症状发生的情况。结果应用美托洛尔1月后,两组患者睡眠状态最长R-R间期均较用药前延长[(睡眠相关组(2650±146.0)ms vs.(2315±129.5)ms;睡眠无关组(2549±201.9)ms vs.(2764±171.1)ms;P<0.05],而在非睡眠状态下,睡眠无关组最长R-R间期明显延长[(2262±105.8)ms vs.(2406±120.2)ms;P<0.05]且24 h长R-R间期阵数增加[(48.6±13.5)次vs.(63.8±10.9)次;P<0.05],而睡眠相关组患者最长R-R间期及24 h长R-R间期阵数无明显变化(P>0.05)。睡眠相关组无1例发生黑朦、晕厥等症状,而在睡眠无关组患者中,2例(8.33%)患者发生黑朦,无患者发生晕厥。结论对与睡眠相关性长R-R间期的房颤患者,应用美托洛尔进行心室率控制相对安全;但对与睡眠无关性长R-R间期房颤患者,应用美托洛尔需谨慎并应密切观察有无心动过缓的相关症状。

离子对-反相高效液相色谱法测定人血清中美托洛尔的含量

目的离子对-反相高效液相色谱(HPLC)法测定人血清中美托洛尔浓度的评价。方法血清样品经蛋白沉淀剂(N,N-二甲基甲酰胺)沉淀后,高速离心,取上清液进行分析。测定使用C18色谱柱,甲醇-水(50:50,水相中含0.14%磷酸二氢钾)为流动相,以VP-16为内标,荧光检测Ex=277nm,Em=299nm。结果美托洛尔的浓度检测范围是2～1000pg/ml,r=0.9988;样品平均回收率为94.15%,相对标准差RSD为3.62%(n=6)。结论本方法选择性强,灵敏,重现性好。

离子对反相高效液相色谱法测定血浆中美托洛尔的浓度

目的 :建立离子对反相高效液相色谱法测定人血浆中美托洛尔的浓度。方法 :色谱柱 :KromasilC18;流动相 :甲醇 乙腈 15mmol·L-1庚烷磺酸钠溶液 (34.5∶18.5∶4 7.0 ) ,冰醋酸调 pH 3.5 ;紫外检测波长为 2 2 3nm。结果 :线性范围 5 .0～4 0 0 .8μg·L-1;最低检测浓度为 1.5 μg·L-1;相对回收率和绝对回收率分别为 (10 1.4± 5 .2 ) %和 (96 .1± 5 .5 ) % ;日内RSD和日间RSD均小于 5 .0 %。结论 :方法灵敏准确 ,简便可行 。

(S)-美托洛尔的不对称合成

用自制的(S,S)-SalenCo(Ⅲ)OAc催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯的(S)-3-氯-1,2-丙二醇和较高光学纯的(R)-环氧氯丙烷。以(S)-3-氯-1,2-丙二醇为手性原料和4-(2-甲氧基乙基)苯酚缩合,再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯,最后和异丙胺反应得(S)-美托洛尔,光学纯度大于99%。另外以(R)-环氧氯丙烷为手性原料和4-(2-甲氧基乙基)苯酚反应,再与异丙胺作用得到(S)-美托洛尔,光学纯度大于92%。(S)-美托洛尔的总收率为53.9%,结构经IR、1HNMR、13CNMR和MS测试技术确证。该路线原料利用率高,拆分后的2种产物均能用于目标化合物的合成。

两种薄层色谱直接拆分美托洛尔的方法研究

β-受体阻断药物美托洛尔有两个对映异构体,其药理学、毒理学及药代动力学具有极大的差异。研究建立了以D-10樟脑磺酸铵作为流动相手性离子对添加剂拆分美托洛尔对映体的薄层色谱方法,其最佳色谱条件为:D-10-樟脑磺酸铵溶液(0.17mmol/L,pH7.5)/二氯甲烷/甲醇(0.3/2.06/0.64,V/V/V),室温(15℃)下预饱和30m in,样品pH为8.0;研究建立了以β-环糊精固载薄层色谱拆分美托洛尔的方法,最佳色谱条件为:按硅胶GF254∶β-环糊精质量为30∶1的比例铺板,甲醇/二氯甲烷(0.87/2.13,V/V),室温(17℃)。两种方法均具有操作简便、经济、重现性好、结果可靠的特点。

美托洛尔的药理特性及不良反应分析

目的对美托洛尔的药理特性及不良反应进行分析探讨,为今后的临床合理用药提供参考依据。方法选择2012—2015年国内医药期刊报道的、获得明确诊断的美托洛尔所致不良反应病例,共计108例。所有文献资料获取来自于知网数据库,同各国在知网数据库中搜索'美托洛尔''不良反应'而获得,且患者临床资料均完整,对临床资料进行统计学分析。结果不良反应累及系统以心血管系统不良反应所占比例最高,其次为皮肤系统、神经系统、呼吸系统等;不良反应患者中,男性患者所占比例高于女性(P<0.05)。联合用药者所占比例高于单独用药者,差异有统计学意义(P<0.05)。不良反应发生于30min~<1d者所占比例高于其他时间,差异有统计学意义(P<0.05)。结论美托洛尔为新一代高选择性β-受体阻滞剂,不良反应的发生与阻断β-受体有关,不良反应主要累及心血管系统、消化系统,临床医师在用药过程中应注意严格掌握美托洛尔用药禁忌,合理用药,提高用药安全性与合理性。

急性心肌梗死病人早期大剂量应用美托洛尔的疗效分析

目的:观察急性心肌梗死病人早期大剂量应用美托洛尔的疗效。方法:将173例急性心肌梗死病人随机双盲分为治疗组和对照组。治疗组在对照组常规治疗的基础上早期大剂量应用美托洛尔,比较两组心原性猝死、再发心梗、心原性休克、死亡率指标的变化。结果:急性心肌梗死病人早期大剂量应用美托洛尔治疗心原性猝死、梗死后再梗死发生率治疗组低于对照组(P<0.01),心原性休克发生率对照组低于治疗组(P<0.01)。两组总死亡率无显著性差异(P>0.05)。结论:急性心肌梗死病人早期大剂量应用美托洛尔治疗可减少心原性猝死、再发心梗的发生率,增加心原性休克的发生率。

贝凡洛尔与美托洛尔的降压作用比较

贝凡格尔１２指肠给药（ｉｄ）对清醒大鼠血压和清醒自发性高血压大鼠（ＳＨＲ）的降压作用比美托洛尔强、显效快，ｉｖ贝凡洛尔对麻醉大鼠、麻醉狗及急性肾性高血压大鼠的降压作用比美托洛尔强。且贝凡洛尔无论ｉｄ还是ｉｖ其降压持续时间均长于美托洛尔。

对美托洛尔的心脏电生理评价

探讨静脉推注美托洛尔的电生理效应。 3 3例射频消融治疗室上性心动过速的自愿者接受试验。采用Narula氏法测窦房结功能。采用S1S2 扫描法测定右心房、右心室的电生理参数。静脉推注美托洛尔后 ,病人的血压无明显改变。窦性循环周期长度、窦房结传导时间及窦房结恢复时间明显延长 ;PA间期、AH间期明显延长 ;房室结有效不应期明显延长。结论 :美托洛尔注射液是一个使用安全。

纳滤去除水中美托洛尔的影响因素研究

研究了纳滤(Nanofiltration,NF)对水中美托洛尔(Metoprolol,MET)的去除,分析了浓度、压力、pH、盐离子强度等条件下,纳滤对MET的去除率变化。结果表明,随着初始浓度从1μg/L增加到30μg/L,纳滤对MET的去除率均能达到99%以上;压力从0.1MPa下降到0.04MPa,去除率从99%下降到90%左右;pH为5时,纳滤对MET去除略有增加;盐离子强度从10mmol/L增加20mmol/L,纳滤对MET的去除率从98%以上降低至约92%。

心力衰竭患者血淋巴细胞内游离钙浓度变化及美托洛尔的影响

本研究旨在观测心力衰竭时外周血淋巴细胞内游离钙浓度的变化及小剂量美托洛尔治疗的影响及心功能变化，探讨β阻滞剂治疗心力衰竭的价值及作用机理。１对象和方法１．１对象１．１．１正常对照组健康成人１６例，均来自本院献血及体检者，其中男性９名，女性７名，年龄２...

慢性心力衰竭患者血浆细胞因子的变化及福辛普利和美托洛尔的干预作用

目的:探讨单独或联合应用美托洛尔和福辛普利对心衰患者血浆中细胞因子的影响。方法:将80例心力衰竭患者随机分为福辛普利组(n=26)、美托洛尔组(n=27)和联合用药组(n=27)。分别在入院和治疗12个月时检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1"和白细胞介素6、心功能分级和心脏超声。结果:治疗12个月后除福辛普利组TNF-α无明显变化外,其余组均有降低。福辛普利组与美托洛尔组各项指标间无明显差异,而联合用药组相对于另外两组比较血浆3种细胞因子水平均显著降低(均P<0.01)。3组心功能分级、左室射血分数和左心室舒张末期内径均显著改善(P<0.01,P<0.05,P<0.01)。福辛普利组和美托洛尔组之间无明显差异,联合用药组较另两组改善更明显(P<0.05)。结论:福辛普利和美托洛尔能改善心衰患者血浆细胞因子水平及改善心力衰竭患者心脏功能,逆转左室重构,合用时效果更好。

冠脉介入诊疗术前服用美托洛尔的疗效观察

目的探讨美托洛尔在焦虑患者冠脉介入诊疗中的临床作用。方法 80例择期行冠脉诊疗且明显焦虑的患者随机分为2组,对照组做常规术前准备,观察组除常规术前准备外,术前另加服美托洛尔,对比2组术中最大心率、最高平均动脉压、需要使用安定的比例、快速型心律失常的比例及手术时间。结果 2组患者术中最大心率、最高平均动脉压、使用安定比例差异无统计学意义(P>0.05);与对照组相比,观察组手术时间减少(P<0.05),出现快速型心律失常的比例降低(P<0.05)。结论焦虑患者在冠脉介入诊疗前使用美托洛尔能缩短手术时间,减少快速型心律失常的发生,增加手术安全性及成功率。

高血压病QT离散度及美托洛尔的影响

目的：测定高血压患者ＱＴ离散度及美托洛尔对其影响。方法：１２０例高血压患者和３０例健康人作ＱＴ离散度测定，患者中随机抽取５０例进行美托洛尔治疗，并和未治疗组７０例作为对照。结果：（１）高血压患者的ＱＴ离散度明显高于健康人（３９．４８±７． ９２ ｍｓ ｖｓ ３４．３５±１０． ６２ ｍｓ， Ｐ＜０．０５）；（２）左室肥厚者的ＱＴ离散度明显高于无左室肥厚者（５８．４３±８．９４ ｍｓ ｖｓ ３９．９１± １０． １３ ｍｓ，Ｐ＜０． ０１）；（３）高血压患者伴心率失常者明显高于无心律失常者（５５．３６±９．３３ ｍｓ ｖｓ ３８．７１±７．９６ ｍｓ，Ｐ＜０．０５）；（４）经美托洛尔治疗后其ＱＴ离散度明显缩短。结论：高血压左室肥大和心律失常者ＱＴ离散度明显增加。美托洛尔治疗使ＱＴ离散度明显缩短，有利于防止恶性心律失常。

美托洛尔的不良反应

总结近几年国内报道的美托洛尔的不良反应,为临床安全、合理使用该药提供参考。

慢性心力衰竭患者心室重构和心脏事件与美托洛尔的干预效应

目的：观察应用选择性β_1受体阻滞剂美托洛尔对慢性心力衰竭患者心室重构和心脏事件的影响。 方法：2003-04／2004-06在解放军第三军医大学新桥医院心内科住院充血性心力衰竭患者62例，男48例，女14例。患者对治疗方案均知情同意。所有患者均给予常规治疗，且在病情稳定后给予美托洛尔，6．25 mg／次，每天1次，口服2周后将可以耐受患者随机分为常规治疗组(31例)及美托洛尔组(31例)，常规治疗组停用美托洛尔，继续常规治疗；美托洛尔组从每次6．25 mg，2次／d开始，以后每间隔2周以每次12．5，25．0，50．0，75．0，100．0 mg，2次／d，逐步递增剂量；至最大剂量每次100 mg，2次／d；或最大耐受剂量，连续服药并随访6个月以上。观察两组治疗前及治疗6个月后心功能分级，采用胸部x射线平片测量心胸比率。采用超声心动图仪测量左室舒张末内径，并计算左室射血分数。观察随访期间出现心力衰竭加重需要门诊或住院治疗的次数以及致命的不良事件。计量结果差异比较采用t检验，计数结果比较采用x^2检验。结果：治疗过程中常规治疗组死亡2例，最终进入结果分析常规治疗组29例，美托洛尔组3l例。①两组治疗前后心功能指标及心胸比率比较：美托洛尔组治疗后心功能级别和心胸比率及左室舒张末内径明显低于／小于治疗前(P＜0．05～0．01)，左室射血分数明显高于治疗前(P＜0．01)。美托洛尔组治疗后心功能级别明显低于常规治疗组(P＜0．01)，而左室射血分数明显高于常规治疗组(P＜0．01)。②高剂量(＞100 mg／d)和低剂量(≤100 mg／d)美托洛尔治疗对患者心功能的影响：美托洛尔高剂量治疗后患者心功能级别明显低于低剂量治疗(P＜0．01)，左室射血分数明显高于低剂量治疗(P＜0．05)，左室舒张末内径虽有减小但差异不明显。③不良事件发生：常规治疗组因心力衰竭加重需要门诊或住院治疗的不良事件明显多于美托洛尔组(32，12，P＜0．01)。 结论：慢性心力衰竭常规治疗基础上加用美托洛尔安全有效，可以改善心功能，逆转心室重构，减少心脏不良事件的发生。