羟嘌呤醇对衰竭心肌蛋白氧化和心肌收缩力的长期效果

目的研究黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂——羟嘌呤醇(Oxy)增强缺血后心力衰竭心肌收缩力的长期效果,并初步探讨其作用机制。方法将120只SV120小鼠随机分为心肌梗死(MI)对照组、假手术组和Oxy治疗组。通过结扎冠状动脉左前降支(LAD)建立小鼠缺血后心力衰竭模型。Oxy治疗组口服1 mmoL/L Oxy。9～11个月后,对三组小鼠进行心脏超声检查;取右心室束状肌分析其心肌兴奋-收缩耦联的变化。应用激光光栅衍射测定肌节长度;应用离子渗透微注射法向样本心肌细胞内注入Fura-2荧光染料,测量心肌细胞质内游离Ca^(2+)浓度([Ca^(2+)]_i);通过应用ryanodine和增加刺激频率的方法使心肌达到强直收缩,即心肌纤维与Ca^(2+)的相互作用处于稳定状态,分析在稳定状态下心肌收缩力-细胞内钙关系;应用Western blotting测定肌丝蛋白的氧化情况。结果长期口服Oxy能明显改善心力衰竭小鼠的心脏收缩功能,减小室壁厚度;明显改善心肌细胞的兴奋-收缩耦联过程,有效地增强心肌收缩力,显著提高稳态时心肌细胞钙激活的最大收缩力(F_(max))。Western blotting检测显示,与MI对照组心肌肌丝蛋白相比,Oxy治疗组中的肌动蛋白氧化修饰受到明显抑制。结论长期服用Oxy能够有效改善衰竭心肌的工作状态,改善/促进兴奋-收缩耦联过程,增强心肌收缩力。这种长期作用的机制是抑制心肌肌丝中肌动蛋白的氧化修饰,从而增强肌丝对钙的敏感性,增加收缩力。Oxy由于对[Ca^(2+)]_i的增加较小,能够减轻细胞内Ca^(2+)负担及其所带来的负作用,具有更好的临床应用前景。