12-羟基二十碳四烯酸与细胞增殖及凋亡关系研究进展

细胞维持正常增殖需要体内复杂而精密的调控，其中细胞内信号转导是极其重要的一方面，若细胞内的信号转导调控失调导致细胞恶性增殖就会形成肿瘤。众多研究表明，花生四烯酸的代谢产物12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）与正常细胞及癌变细胞的增殖、迁移密切相关。大多数肿瘤细胞都可产生12-HETE，在肿瘤发生时，较高的12-HETE浓度是重要的信号分子，并在多条信号途径中起重要作用。本文现就12-HETE与细胞增殖及凋亡关系的研究进展作一综述。

15-羟基二十碳四烯酸收缩慢性缺氧动脉环信号转导通路的部位:内皮细胞还是平滑肌

目的:观察15-羟基二十碳四烯酸(15-HETE)致慢性缺氧性大鼠肺动脉收缩的信号转导途径,阐明15-羟基二十碳四烯酸引起慢性缺氧性肺动脉收缩作用的可能机制。方法:实验于2006-03/2006-09在哈尔滨医科大学药学院进行。①实验材料:健康成年雄性Wistar大鼠,体质量220～240g,清洁级,由哈尔滨医科大学附属第二医院实验动物中心提供。②实验方法:取18只成年雄性Wistar大鼠连续缺氧9d(O2体积分数为0.12)制作大鼠缺氧模型,通过氧气监测控制器控制箱内氧气体积分数为0.12,9d后即成为缺氧大鼠模型。16只正常大鼠吸入正常空气(O2体积分数为0.21)作为对照。将大鼠麻醉后分离直径1.5mm肺内动脉,剪成2mm长动脉环置于组织浴槽中,记录血管张力变化。③实验评估:观察15-羟基二十碳四烯酸对缺氧模型组、正常组大鼠血管收缩作用,在此基础上,除去血管内皮细胞和使用丝裂素活化蛋白激酶的激酶抑制剂PD98059,明确血管内皮细胞和丝裂素活化蛋白激酶的激酶系统在15-羟基二十碳四烯酸收缩肺动脉中的作用。结果:34只大鼠均进入结果分析。①15-羟基二十碳四烯酸对正常组、缺氧模型组大鼠血管环均有收缩作用,呈浓度-效应正相关,但缺氧组收缩明显,与正常组比较,差异显著(P<0.01)。②丝裂素活化蛋白激酶的激酶抑制剂PD98059可明显阻断15-羟基二十碳四烯酸对缺氧大鼠肺动脉的收缩作用(P<0.05)。③去掉内皮的缺氧大鼠肺动脉,PD98059仍明显阻断15-羟基二十碳四烯酸的收缩作用(P<0.05)。结论:15-羟基二十碳四烯酸通过激活肺动脉平滑肌丝裂素活化蛋白激酶的激酶信号转导途径收缩慢性缺氧性大鼠肺动脉,作用部位主要位于血管平滑肌。

探析针刺调节15-羟基二十碳四烯酸防治动脉粥样硬化的作用机制

动脉粥样硬化(AS)是多因素参与的复杂的病理过程,中医药治疗AS已显示出了其独特的优势及广阔的应用前景。针灸作为祖国医学的瑰宝,能够着眼于宏观,综合治疗,通过调整阴阳、扶正祛邪、疏通经络,有效地防治AS,并且具有取穴简单,疗效肯定,安全经济,无不良反应等优点。15-羟基二十碳四烯酸(15-HETE)作为花生四烯酸的代谢产物,参与调节动脉血管收缩与重构。文章综合整理15-HETE代谢机制相关文献,与针灸防治AS的作用机制加以对比分析,探究15-HETE对AS发生发展的影响以及针刺调节15-HETE防治AS的作用机制。

结核病与12-羟基二十碳四烯酸的相关性研究

目的探究结核病与12-羟基二十碳四烯酸(12-HETE)的相关性,揭示结核病可能的发病机理。方法选取健康体检者68例为对照组,72例来该院治疗的患者为结核组,采用12-羟基二十碳四烯酸酶联免疫吸附试验(ELISA)检测试剂盒测定血清中12-HETE的含量。结果结核组12-HETE水平为(9.7±4.1)ng/m L,明显高于对照组的(5.4±2.3)ng/m L(P<0.01)。结论结核病与12-HETE具有相关性,12-HETE可能是结核病发病机理之一。

子痫前期患者血清12-羟基二十碳四烯酸浓度变化及其对血管内皮细胞凋亡的影响

目的观测子痫前期患者血清12-羟基二十碳四烯酸(12-HETE)浓度变化及对绒毛膜外滋养细胞诱导血管内皮细胞凋亡的影响,探讨12-HETE参与在子痫前期发生、发展的可能机制。方法收集2019年6月至2020年6月复旦大学附属中山医院吴淞医院子痫前期患者临床症状出现前26例和出现后23例,以及与之孕周、年龄及BMI相匹配的正常孕妇26例及正常未孕妇女14例血清样本,利用超高压液相色谱串联质谱仪(UPLC-MS)检测各组血清12-HETE浓度;建立人血管内皮细胞的单培养及其与胎盘滋养细胞HTR-8/Snveo的共培养模型,分为正常对照组、12-HETE处理组、共培养对照组、共培养12-HETE处理组。采用流式细胞术检测各组细胞血管内皮细胞的凋亡情况,计算凋亡率。结果12-HETE的保留时间为3.33 min,母离子碎片为319.33 m/z,离子碎片为179.22 m/z,在20-2000 pg/ml的线性范围内,相关系数r^(2)=0.99,能够满足样本检测需求。子痫前期患者临床症状出现前、后12-HETE浓度均高于正常孕妇组和正常未孕妇女组(均P<0.01)。血管内皮细胞单培养中,12-HETE处理组细胞凋亡率显著低于正常对照组(P<0.01);共培养对照组血管内皮细胞的凋亡率显著高于正常对照组(P<0.01);共培养12-HETE处理组血管内皮细胞的凋亡率显著低于共培养对照组(P<0.01)。结论子痫前期患者临床症状出现前后外周血中12-HETE浓度均显著升高,其可能通过抑制血管内皮细胞凋亡参与子痫前期的发生、发展。

12-羟基二十碳四烯酸与2型糖尿病合并冠心病的相关分析

目的探讨12-羟基二十碳四烯酸(12-HETE)在T2DM合并冠心病(CHD)中的作用。方法测定109例T2DM非CHD患者(T2DM)组,152例T2DM合并CHD患者(CHD)组和103名健康对照者(NC)组的12-HETE水平。结果 T2DM组和CHD组的12-HETE水平高于NC组(P<0.01),且CHD组高于T2DM组(P<0.01)。T2DM组和CHD组的12-HETE均与Gensini积分相关(r=0.430,P=0.001;r=0.371,P=0.001)。结论 12-HETE可能与糖尿病合并CHD的发生有关。

12-羟基二十碳四烯酸在炎症及氧化应激中的研究进展

12-羟基二十碳四烯酸(12-HETE)是花生四烯酸(AA)的代谢产物.12-HETE主要由活化的磷脂酶A2(PLA2)释放AA后经12-脂氧合酶(LOX)催化AA代谢生成.12-HETE在癌症、糖尿病和高血压等多种疾病中扮演着重要角色,参与炎症、氧化应激等病理过程的发生发展,目前研究表明它参与炎症反应过程中的变质、渗出.本文通过对12-HETE在炎症及氧化应激中的作用及其调节策略进行综述,以提高对12-HETE的认识.

荆芥挥发油对大鼠胸腔白细胞5-脂氧酶活性的影响

目的：探讨荆芥挥发油对5-脂氧酶（5-LO）活性的影响，以期进一步阐明其干预花生四烯酸代谢的抗炎机制。方法：以角叉菜胶急性胸膜炎模型大鼠的胸腔白细胞为基本反应体系，分别加入外源性花生四烯酸（AA）与不同质量浓度的荆芥挥发油（0．011，0．022，0．043，0．087，0．179，0．255，0．364g·L^-1）、齐留通（0．625×10^-3g·L^-1），在钙离子载体A23187诱导下，提取完整白细胞的5-LO代谢产物白三烯B4（LTB4）和5-羟基二十碳四烯酸（5-HETE），运用反相高效液相色谱（RP—HPLC）紫外检测分离测定LTB4和5-HETE水平。结果：荆芥挥发油在0．022—0．364g·L^-1内，对大鼠胸腔白细胞LTB4与5-HETE的生物合成均呈现显著性的抑制作用（P〈0．05或P〈0．001），并表现出剂量依赖性，其对LTB4与5-HETE生成的IC50分别为0．124g·L^-1和0．142g·L^-1。结论：荆芥挥发油体外可剂量依赖性地抑制大鼠胸腔白细胞花生四烯酸代谢酶5-LO的活性，表明其良好的抗炎作用与抑制5-LO活性，减少致炎物质LTB4的生成有关。

格列齐特对2型糖尿病患者氧化应激状态的影响

观察格列齐特对糖尿病患者硝化酪氨酸(NT)、12(S)-羟基二十碳四烯酸[12(S)-HETE]和8-异-前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)水平的影响,并与对照组比较。发现糖尿病组NT、12(S)-HETE高于对照组,治疗后有所下降。

花生四烯酸代谢产物与肿瘤发生和发展的研究进展

已有报道指出花生四烯酸代谢通路与多种癌症的发生发展密切相关。然而,其中涉及的具体机制尚不明确。本文将对花生四烯酸的主要代谢产物在肿瘤细胞增殖和凋亡、肿瘤转移、肿瘤血管新生和炎症反应等方面进行综述。

慢性心力衰竭病人血清20-HETEs水平与心室重构的关系探讨

目的观察慢性心力衰竭病人血清20-羟基二十碳四烯酸(HETEs)水平与心室重构的关系及潜在相关机制。方法选取2018年1月—2019年12月我院心血管内科收治的慢性心力衰竭病人92例为观察组,同时选取同期于我院体检的健康者92名为对照组。检测两组外周血20-HETEs、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平。经胸行多普勒超声心动图检查,测量慢性心力衰竭病人左室舒张末期内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF),并分析20-HETEs与IL-6、TNF-α、NT-proBNP及左室指标之间的相关性。结果观察组外周血20-HETEs、IL-6、TNF-α、NT-proBNP水平均高于对照组(P<0.01)。心功能Ⅲ级病人血清20-HETEs水平、LVEDD和NT-proBNP高于Ⅱ级病人,LVEF低于Ⅱ级病人(P<0.01)。20-HETEs与IL-6、TNF-α、NT-proBNP及LVEDD呈正相关,与LVEF呈负相关。结论慢性心力衰竭病人外周血清20-HETEs水平高于正常对照组,通过炎性因子IL-6、TNF-α等参与心室重构,辅助慢性心力衰竭的临床诊治。

柴胡皂苷体外干预大鼠胸腔炎性白细胞5-LO活性的实验研究

目的:观察柴胡皂苷体外对大鼠胸腔炎性白细胞脂氧酶(5-LO)活性的影响,探讨其干预花生四烯酸代谢的抗炎机制。方法:以角叉菜胶所致急性胸膜炎模型大鼠的胸腔炎性白细胞为基本反应体系,分别加入CaCl2,MgCl2,花生四烯酸(AA),A23187以及柴胡皂苷(0.04,0.08,0.16,0.24mg.mL-1)或齐留通(0.625μg.mL-1),提取完整白细胞的5-LO代谢产物白三烯B4(LTB4)和5-羟基二十碳四烯酸(5-HETE),运用反相高效液相色谱(RP-HPLC)紫外检测分离测定LTB4和5-HETE的合成水平,来反映5-LO的活性。结果:柴胡皂苷在0.08～0.24mg.mL-1浓度范围内(经MTT法测定为安全剂量范围),对大鼠胸腔炎性白细胞LTB4与5-HETE的生物合成呈现抑制作用,其中0.16、0.24mg.mL-1剂量作用明显(p<0.01)。结论:柴胡皂苷(0.04～0.24mg.mL-1浓度)体外可抑制大鼠胸腔白细胞花生四烯酸代谢酶5-LO的活性,降低LTB与5-HETE合成水平,提示其抗炎作用可能与抑制5-LO活性,减少致炎代谢产物的生成有关。

脂氧合酶在肿瘤发生中的作用及其机制

脂氧合酶是不饱和脂肪酸代谢的重要酶类 ,包括多种亚型。近来发现 ,脂氧合酶在肿瘤发生发展中起着重要的作用 ,且不同亚型的脂氧合酶作用不尽相同 ,其中机制涉及到多种病理生理及生化改变。

Kv通道和ERK1/2在15-HETE引起缺氧肺动脉收缩中的作用

目的用组织浴槽血管环技术研究Kv通道和ERK1/2在15-HETE引起缺氧肺动脉收缩中的作用及其机制。方法游离缺氧Wistar大鼠的肺内肺动脉,直径约为0.5-1.0 mm,剪成长约3 mm的血管环,观察加入Kv通道抑制剂4-AP和ERK1/2抑制剂U0126前后15-HETE对大鼠离体肺动脉的作用。结果①MEK-ERK1/2阻断剂U0126可以明显阻断4-AP引起的肺动脉收缩（P〈0.05）;②Kv通道阻断剂4-AP可以明显阻断15-HETE引起的缺氧鼠肺动脉收缩（P〈0.05）;③U0126＋15HETE与U0126＋4-AP＋15HETE组之间有明显差异（P〈0.05）,Kv通道和ERK1/2均参与了15-HETE引起缺氧肺动脉收缩。结论15-HETE通过Kv通道引起缺氧肺动脉收缩,其机制可能与MEK-ERK1/2信号转导通路有关。

亚急性缺氧通过内源性15-HETE抑制大鼠肺动脉Kv1．5通道的表达

目的：缺氧通过抑制Kv通道引起肺血管收缩，但是机制不清楚。我们的研究表明缺氧激活肺动脉远端15-脂氧酶（15-LOX）增加15-羟基二十碳四烯酸（15--HETE）的产量。15-HETE诱导的肺血管收缩是通过抑制Kv通道实现的（Kv1．5，Kv2．1andKv3．4）．然而，目前还没有将缺氧、15-HETE和Kv通道亚型抑制直接联系起来的报道。因此，我们研究了15-LOX／15-HETE通路是否参与了缺氧诱导的Kv下调表达。由于Kv1．5是氧敏感通道，我们首先研究它的作用。结果：我们发现使用NDGA抑制15-LOX的活性显著降低了缺氧的肺血管环对苯肾上腺素的响应。缺氧条件下，脂氧酶抑制剂显著上调了肺动脉和肺动脉平滑肌细胞Kv1．5通道mRNA和蛋白质的表达。抑制15-LOX的活性部分恢复了IKV。结论：15-HETE参与了缺氧条件下Kv1．5通道的下调表达、IKV抑制及肺动脉张力增加。缺氧通过15-LOX／15-HETE通路抑制Kv1．5。

Rho/Rho激酶信号通路在缺氧性肺血管收缩中的机制

目的探讨15-羟基二十碳四烯酸(15-HETE)致大鼠肺动脉收缩的信号转导途径,阐明15-HETE引起慢性缺氧性肺动脉收缩作用的可能机制。方法采用组织浴槽血管环方法测量15-HETE对缺氧模型组、正常组大鼠血管收缩作用,并观察加入Rho激酶抑制剂Y-27632后肺动脉环收缩强度的改变,明确Rho/Rho激酶信号转导途径在15-HETE收缩肺动脉中的作用。结果15-HETE对正常组、缺氧模型组大鼠血管环均有收缩作用,当加入Rho激酶抑制剂Y-27632可明显阻断15-HETE对缺氧大鼠肺动脉的收缩作用(P<0.05)。结论15-HETE通过Rho/Rho激酶信号转导途径收缩慢性缺氧性大鼠肺动脉。

20-HETE作用受体的发现及其对高血压的影响

花生四烯酸(arachidonic acid,AA)可通过环氧合酶和脂氧合酶代谢途径生成白三烯类、前列腺素类和血栓素类等物质[1]。近年研究发现,AA经过细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)代谢途径中的表氧化酶作用可生成环氧二十碳四烯酸(epoxyeicosatrienoic acids,EETs),经过羟化酶作用生成羟基二十碳四烯酸(hydroxyeicosatetraeonic acids,HETEs),如20-羟基二十碳四烯酸(20-hydroxyeicosatetraenoic acid,20-HETE)。

PI3K/Akt信号通路在缺氧性肺血管收缩中的机制

目的:探讨15-羟基二十碳四烯酸(15-HETE)致大鼠肺动脉收缩的信号转导途径,阐明15-HETE引起慢性缺氧性肺动脉收缩作用的可能机制。方法:采用组织浴槽血管环方法观察15-HETE对缺氧和正常组大鼠血管收缩的作用,同时观察PI3K/Akt抑制剂LY294002对肺动脉环收缩强度的改变,明确PI3K/Akt信号转导途径在15-HETE收缩肺动脉中的作用。结果:15-HETE对正常组和缺氧模型组大鼠血管环均有收缩作用,加入AKT抑制剂LY294002可明显阻断15-HETE对缺氧大鼠肺动脉的收缩作用(P<0.05)。结论:15-HETE通过AKT信号转导途径收缩慢性缺氧性大鼠肺动脉。

12-脂氧化酶与糖尿病视网膜病变的相关性

糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管病变的严重眼部并发症,当前研究认为视网膜的炎症损伤在糖尿病视网膜病变早期发挥重要作用。12-脂氧化酶是一种多元不饱和脂肪酸的氧化酶,其最终过氧化产物为12-羟基二十碳四烯酸。研究证明,12-羟基二十碳四烯酸可以上调血管紧张素II的水平,参与白细胞淤滞、毛细血管周细胞凋亡,导致慢性氧化应激,影响视网膜新生血管的形成。上述改变均是糖尿病时视网膜发生病理改变的重要环节。本文主要综合近年来国内外研究成果,详述12-脂氧化酶对糖尿病视网膜病变早期微血管病变发生的影响。

冠心病患者血清20-HETE水平与药物洗脱支架植入术治疗后ISR的关系

目的探讨冠心病患者血清20-羟基二十碳四烯酸(20-HETE)水平与药物洗脱支架植入术治疗后支架内再狭窄(ISR)的关系。方法选择接受药物洗脱支架植入术治疗的冠心病患者415例,术后随访1年,期间发生ISR 58例(ISR组)、未发生ISR 357例(N-ISR组),术前采集外周静脉血,离心留取血清,检测血清20-HETE、IL-6、TNF-α、PCT。比较两组血清20-HETE、IL-6、TNF-α、PCT水平,并分析ISR患者血清20-HETE水平与血清IL-6、TNF-α、PCT水平的关系。采用多因素Logistic回归模型分析接受药物洗脱支架植入术治疗的冠心病患者发生ISR的危险因素。结果ISR组血清20-HETE、IL-6、TNF-α、PCT水平均高于N-ISR组(P均<0.01)。Pearson相关分析显示,ISR患者血清20-HETE水平与血清IL-6、TNF-α、PCT水平均呈正相关关系(P均<0.05)。多因素Logistic回归分析发现,合并糖尿病、Gensini评分、主支架长度以及血清20-HETE水平均为接受药物洗脱支架植入术治疗的冠心病患者发生ISR的独立危险因素(P均<0.05)。结论冠心病患者药物洗脱支架植入术治疗后发生ISR者术前血清20-HETE水平明显升高,且其水平与血清IL-6、TNF-α、PCT水平呈正相关关系;血清20-HETE水平是接受药物洗脱支架植入术治疗的冠心病患者发生ISR的独立危险因素。