磷霉素及其联合用药的药代动力学/药效学研究进展

磷霉素作为“老”药,具有广谱抗菌活性和良好的药代动力学(pharmacokinetics,PK)特征,在临床抗感染治疗中日益受到重视[1]。近年来随着对磷霉素研究的深入,发表了大量相关的研究论文,本综述总结了目前磷霉素PK/药效学(pharmacodynamics,PD)数据,重点关注其联合用药的PK/PD研究新进展,为临床合理应用提供参考。1体外PD磷霉素通过与尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖烯醇式丙酮酸转移酶不可逆地结合,阻止肽聚糖前体N-乙酰胞壁酸合成,从而破坏细胞壁结构导致细菌裂解死亡。

群体药代动力学/药效学模型在抗肿瘤药物临床研究中的应用进展

定量药理学在抗肿瘤药物临床研究中的应用愈来愈广泛。通过建模与模拟技术确定暴露-效应-疾病进程的定量关系,预测不同给药方案下药物的暴露量、疗效以及药物不良反应,从而提高研发效率和科学决策水平。目前关于抗肿瘤药物最常用的定量药理学方法为群体药代动力学/药效学模型,可用于描述肿瘤大小、生物标志物、药物不良反应指标的动态变化或预测患者生存期长短,本文就此类模型的研究进展及应用进行综述。

基于群体药代动力学研究的奥氮平PK参数分析

目的通过分析奥氮平的群体药代动力学研究,探讨影响奥氮平药动学参数的因素,为临床制定个体化给药方案提供依据。方法在中国知网、万方、维普、迈特思创、PubMed和Embase等中英文数据库,以“奥氮平”“群体药代动力学”“模型”“非线性混合效应模型”及“olanzapine pamoate”“olanzapine”“population pharmacokinetic”“pharmacokinetic model”“nonlinear mixed effect”“NONMEM”为检索策略,检索建库至2023年5月所有关于奥氮平群体药代动力学的研究。结果共纳入14篇奥氮平的群体药代动力学研究,大多数研究将奥氮平的药代动力学描述为一个单室模型。成人群体药代动力学模型群体典型值吸收速率常数:(0.3~2.85)/h;表观分布清除率:(10.4~25.4)L/h;表观分布容积:(223~2390)L。儿童青少年模型群体典型值吸收速率常数:(0.142~0.758)/h;表观分布清除率:(13.6~16.8)L/h;表观分布容积:(322~899)L。年龄、体质量、性别、种族、吸烟状况、合并用药是影响奥氮平药动学参数的显著协变量。结论奥氮平药动学参数估计值存在差异且有不同程度的个体间变异,未来应侧重于对特殊人群的研究。有必要对先前发表的模型进行外部验证,以便更准地的描述模型的适用性。

生理药代动力学-二肽基肽酶-4占有率结合模型预测奥格列汀在人体内的药代动力学和药效学

目的:建立奥格列汀生理药代动力学-DPP-4占有率结合模型(PBPK-DO),预测口服给药后人体内的药代动力学(PK)和药效学(PD)。方法:通过文献获得奥格列汀建模的参数和肝、肾损伤人群的生理参数,建立PBPK-DO模型;采用临床PK和PD曲线验证所建立的模型,通过比较预测和临床观测连续给药蓄积率、人体尿液累积排泄量,进一步验证模型预测准确性。结果:PBPK-DO模型预测奥格列汀所有PK参数(AUC、C_(max)、C_(168)、T_(max))和PD参数(TO_(max)和TO_(168))与实测值的倍数误差均<2。模型计算连续口服奥格列汀的蓄积率在0.85~1.25之间;336 h人体尿液中累积回收量为81.5%,均与临床实测值接近。模型预测血药浓度达到50 nmol·L^(-1)时,DPP-4占有率可达到近100%。此外,PBPK-DO模型确定临床最低的给药剂量为25 mg,qw。结论:本研究所建立的PBPK-DO模型能预测奥格列汀在健康人群和肝肾损伤人群体内PK和PD数据。

非线性混合效应模型法在群体药代动力学和群体药效学中的研究进展

群体药代动力学和群体药效学是近年来得到快速发展的药学领域 ,具有广阔的应用前景。本文对群体药代动力学和群体药效学重要估算方法非线性混合效应模型法进行综述 ,包括基本概念、常用模型、模型确定方法。

白芥子穴位给药配伍对延胡索乙素药效动力学影响的研究

目的:探讨“冬病夏治”全方配伍和无白芥子配伍延胡索乙素在模型家兔“肺俞”穴皮下药代动力学特征及药代动力学-药效动力学(PK-PD)模型的相关性。方法:支气管哮喘模型家兔随机分成延胡索单方组、缺白芥子组、全方组,微透析技术收集14 h穴位皮下透析液,液相色谱-质谱法(Liquid Chromatography Mass Spectrometry,LCMS)法检测方中君药延胡索主要成分延胡索乙素浓度,获得药代动力学参数;酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测对应时间点模型动物血清中IgE水平,获得药效学参数;对药动学、药效学参数进行PK-PD模型拟合。结果:白芥子配伍后的药峰浓度(C_(max))、药时曲线下面积(AUC_(0-t))、平均滞留时间(MRT_(0-t))均显著增加(P<0.01,P<0.01,P<0.05),达峰时间(T_(max))提前(P<0.01);“浓度-时间-效应”三维曲线表明,方中有白芥子配伍时,药效出现更快、消退更慢,起效时间晚于峰浓度,具有一定滞后性。结论:动力学参数、PK-PD模型结果表明,白芥子配伍能够改变“方中君药”——延胡索的主要成分延胡索乙素穴位局部的皮下分布,促进方中君药有效成分快速吸收,延长滞留时间,在方剂中起到主药、改善其他药物分布的“双重”作用。

替加环素群体药代动力学模型的外部验证

目的评估已发表的替加环素群体药代动力学模型对外部数据的预测性能,选择适合本院的替加环素群体药代动力学模型,为个体化用药提供参考。方法在知网、万方、PubMed等数据库检索已发表的替加环素群体药代动力学模型,提取模型信息,利用本院患者数据采用基于模型预测的拟合优度法、预测误差检验法,以及基于模型模拟的可视化预测检验法评估已报道模型对替加环素浓度的预测性能。结果共收集本院81名患者360个药物浓度数据;检索到6篇文献,其中2篇为一室模型,4篇为二室模型。基于模型预测的拟合优度诊断和预测误差检验中,所有模型的群体预测数据均不佳,个体预测数据显示模型1和模型5拟合结果相对较好。基于模型模拟的可视化预测检验结果显示,模型3和模型6拟合结果相对较好,其余模型观测数据与模拟数据的分布偏差较大,拟合效果不佳。结论现有模型预测替加环素浓度的效果均不佳,为进一步完善基于群体药代动力学技术的替加环素个体化用药,有必要建立适合本院的替加环素群体药代动力学模型。

生理药代动力学模型预测替格瑞洛药动和药效

目的建立替格瑞洛(ticagrelor,TIC)在中国人和欧洲白种人的群体生理药代动力学(physiologically-based pharmacokinetic,PBPK)模型。方法通过文献获得TIC建模的参数,然后将这些参数整合进入PK-Sim软件中,构建群体PBPK模型。结果PBPK模型预测AUC和Cmax与实测值的倍数误差均在0.5~2.0;预测的血小板抑制率(IPA,%)与临床实测值基本吻合。PBPK模型预测的酮康唑和利福平对TIC和活性代谢物AR-C124910XX的AUC和Cmax的影响,均与临床数据一致。应用PBPK模型结合TIC谷浓度(Ctrough)均值和95%置信区间方法,确定TIC临床最优的给药剂量为60 mg BID(一天给药两次)或90 mg BID或180 mg OD(一天给药一次)。结论所建立的PBPK模型可较好预测TIC单独给药或与其他CYP代谢酶调节剂联用时的体内稳态Ctrough和IPA(%),且能通过模型指导TIC的最优给药剂量。

喹硫平在中国精神分裂症及情感性障碍患者中的群体药代动力学研究

目的:用非线性混合效应模型(NONMEM)方法建立喹硫平在中国精神分裂症及情感性障碍患者中的群体药代动力学(PPK)模型并研究其影响因素。方法:回顾性收集304例患者的485份血药浓度数据及临床资料,血药浓度为临床常规监测采集的稳态谷浓度。采用NONMEM软件建立中国精神分裂症及情感性障碍患者的群体药代动力学模型,并考察生理指标以及实验室指标等对喹硫平药代动力学参数的影响。采用拟合优度诊断图、自举法(bootstrap)和正态化预测分布误差法(NPDE)进行模型评估。结果:最终模型中喹硫平的表观清除率(CL/F)和表观分布容积(V/F)的群体典型值分别为83 L·h^(-1)和1350 L。协变量分析结果显示年龄对喹硫平的CL/F具有显著性影响,建立的最终模型CL/F参数公式如下:CL/F(L·h^(-1))=83×(AGE/43.1)^(-0.301)。CL/F的个体间变异和残差变异分别为20.8%和11.1%。结论:本研究为首次在中国精神分裂症及情感性障碍患者中开展的喹硫平的群体药代动力学研究,模型验证显示最终模型具有较好的稳定性和可靠性,可为其临床个体化给药提供参考依据。

单克隆抗体药代动力学药效学模型研究进展

治疗性单克隆抗体是目前新药研发的一个热点。和小分子药物相比,单克隆抗体药物相对分子质量大,与靶点的结合具有更高的特异性和选择性。用于描述其药代动力学(PK)和药效学(PD)行为的PK模型和PK/PD模型也有了新的发展。本文从吸收、分布、消除等方面综述了单克隆抗体药物的PK特征,对当前用于该类药物PK研究的靶点介导药物处置(TMDD)模型和生理药代动力学模型(PBPK)进行了介绍,并基于药物与靶点作用的4类应用(免疫毒性治疗、靶细胞消除、改变细胞功能和靶向给药)分别介绍了单克隆抗体药物的PK/PD模型。

药代动力学和药效学结合模型的研究进展

药代动力学 药效学结合模型是将药代动力学和药效学结合起来研究的模型 ,能描述和预测一定剂量方案下药物的效应 时间过程 ,还能解释造成这种效应 时间过程的原因。这种结合模型可应用于药物开发的临床前和临床试验的各个阶段。在临床前试验阶段可用于评价药物的体内效价和固有活性、剂型和给药方案的选择及优化等 ;在临床试验阶段则可用于估算给药剂量 浓度 效应或毒性之间的关系 ,以及年龄、性别等对药效的影响等 ,从而满足新药开发和临床试验的要求。本文综述了近年来的药代动力学 药效学结合模型及其在药物研究开发领域中的应用。

群体药代动力学软件对肾功能亢进与非亢进骨科术后患者万古霉素谷浓度、AUC_(0~24h)的预测分析

目的:探讨群体药代动力学软件对肾功能亢进(ARC)和非亢进(non-ARC)骨科术后患者的万古霉素谷浓度、24 h药时曲线下面积(AUC_(0~24h))的预测效果。方法:收集我院2018年1月~2022年12月骨科术后使用万古霉素的患者,通过HIS系统收集患者的基本信息、万古霉素峰谷浓度、血常规和生化指标等,计算患者肌酐清除率,并分为ARC组和non-ARC组。采用万古霉素剂量推荐和血药浓度预测系统、SmartDose软件回顾性预测患者的万古霉素谷浓度,采用SmartDose和JPKD软件预测万古霉素的AUC_(0~24h)。结果:与non-ARC组相比,ARC组患者年龄较小,血肌酐、血尿素、胱抑素C水平明显降低,而肌酐清除率较高(P<0.05)。与non-ARC组相比,ARC组患者谷浓度及AUC_(0~24h)均明显降低(P<0.05)。万古霉素剂量推荐和血药浓度预测系统和SmartDose软件对ARC与non-ARC骨科术后患者谷浓度预测的绝对权重偏差>30%。JPKD软件对ARC与non-ARC骨科术后患者AUC_(0~24h)的绝对权重偏差<30%且组内相关系数均>0.750。结论:万古霉素剂量推荐和血药浓度预测系统和SmartDose软件预测ARC和non-ARC骨科术后患者万古霉素谷浓度效果欠佳,而JPKD软件较SmartDose软件更适用于预测AUC_(0~24h)。

金银花和山银花9种抗炎成分对二甲苯耳肿胀模型小鼠体内的多成分药代动力学比较研究

目的比较金银花(LJF)和山银花(LF)体内整体多成分药代动力学(PPK)相似性或差异性,为临床用药提供参考。方法运用PPK模型及其总量统计矩相似性(TQSMS)方法比较LJF和LF中具有抗炎作用的9种成分(芦丁、咖啡酸、绿原酸、隐绿原酸、川续断皂苷乙、灰毡毛忍冬皂苷乙、异绿原酸A、异绿原酸B和异绿原酸C)整体PPK特征。54只无特定病原体级(SPF)昆明(KM)小鼠分为2组(n=27),每组根据不同测试时间点分为9个亚组(n=3)。随后口服给予LJF或LF并复制对二甲苯耳肿胀模型小鼠。通过超高效液相色谱/四极杆飞行时间质谱(UPLC-QTOF-MS/MS)测定血浆中9种成分浓度。由药物与统计(DAS)软件分析获得单成分药代动力学(PK)参数,并由自编Excel程序分析获得多成分整体PPK参数[总量统计矩(TQSM)参数和TQSMS]。结果LJF与LF单成分PK参数存在显著差异(P<0.05),而多成分TQSM参数无显著差异,包括总量零阶矩(AUCT0-t,AUCT0-∞)和总量一阶矩(MRTT0-t,MRTT0-∞)(P>0.05)。相应地,单成分TQSMS为0.2204–0.9689,而9种成分整体TQSMS为0.8284,表明LJF和LF生物利用的速度和程度没有显著差异。此外,TQSMS(0.8284)较大,表明LJF和LF 9种抗炎成分整体PPK特征在90%置信区间下相似。结论PPK模型及其TQSMS方法可能是比较多成分中药整体PPK相似性或差异性的一种合适且有效方法。本研究表明金银花和山银花临床治疗炎症时可替代使用。

替加环素在治疗感染性疾病中的群体药代动力学/药效学研究进展

目的:为替加环素的临床应用与未来后续群体药代动力学-药效学研究提供参考。方法:以“替加环素”“群体药代动学”“群体药动学模型”“药效学”或“Tigecycline”“pharmacokinetics”等检索词为中英文关键词,在PubMed、中国知网、万方等数据库中组合检索自建库起至2021年6月1日发表的相关文献,对替加环素群体药动学及药效学的研究进展进行综述。结果与结论:共检索到相关文献73篇,其中有效文献8篇,收集到替加环素群体药动学研究8篇,药动学/药效学研究7篇。目前已有研究在复杂腹腔内感染、皮肤与皮肤软组织感染、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、脓毒性休克及其他重症感染患者等群体中建立了替加环素群体药动学模型,其中二室模型8项。影响替加环素血浆清除率的协变量主要为体质量、肝功能与肾功能指标。体质量也是表观分布容积的重要影响因素。不同疾病类型对替加环素药代动力学的影响是不同的,在临床给药方案制定时需要结合患者的具体情况进行考虑和选择。药效学研究除了需考虑疾病类型、病原菌及患者因素本身情况外,也应考虑替加环素非典型非线性血浆蛋白结合情况的特点,为准确了解不同剂量方案下替加环素的疗效,有必要进行治疗药物监测。

抗结核药物体外药代动力学/药效学研究模型的建立及应用

目的 利用中空纤维系统建立体外药代动力学/药效学研究(pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)的方法,并利用该方法获得异烟肼PK/PD参数及目标靶值,为后续新药的体外PK/PD研究提供方法学参考.方法 组装中空纤维系统,在中空纤维培养筒外腔接种处于对数生长期浓度为1×106菌落形成单位(CFU)/ml的H37Rv菌株,共15 ml.在系统中模拟人体25、50、150、300、1200 mg/d给药剂量下的异烟肼浓度-时间分布,分别于给药后0.5、1、3.5、6.5、9.5、13、24、24.5、25、27.5、30.5、33.5、37、48 h进行取样,利用高效液相色谱(high-performance liquid chromatographic,HPLC)测定异烟肼浓度.给药7d内每天对培养筒外腔菌液进行取样,监测系统中总菌量、异烟肼耐药等随时间变化的情况,并用PKSolver插件计算相关PK/PD参数.结果 结核分枝杆菌中空纤维感染模型中,异烟肼在给药第1天就表现出明显的早期杀菌活性,而杀菌作用停止的时间出现在给药3~5d.在给药7d后,50~1200 mg/d剂量组结核分枝杆菌耐药菌群在所有菌群中占比≥39%.游离药物的血浆药物浓度-时间(0~24 h)曲线下面积(AUC0~24)与最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)的比值(AUC0~24/MIC)是异烟肼对H37Rv的PK/PD参数中拟合效果最好的.给药前2d药物的最大效应(Emax)为3.02CFU/ml,当AUC0~24/MIC=52.23时达到半最大效应浓度(EC50).结论 首次在国内建立的结核分枝杆菌中空纤维感染模型构建成功,AUC0~24/MIC是异烟肼对H37Rv的目标PK/PD参数.

利妥昔单抗群体药代动力学研究进展

利妥昔单抗是一种人-鼠嵌合性单克隆抗体,目前在临床上联合化疗的治疗方案已成为治疗CD20+B细胞非霍奇金淋巴瘤的一线方案。此外也应用于一些自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及免疫介导的肾病等。利妥昔单抗临床治疗效果显著,但药动学个体差异较大,为临床应用的有效性和安全性带来了一些不确定性,需要进行个体化治疗来提高其用药的合理性。目前,关于利用群体药代动力学方法优化利妥昔单抗给药方案的研究已有报道。本文通过查阅相关文献,对近年来利妥昔单抗群体药代动力学的研究进展进行综述,为国内患者制定利妥昔单抗个体化给药方案、实现精准化给药提供参考。

Risperdal■Consta■在犬体内群体药代动力学研究

为了建立Risperdal■Consta■在犬体内的群体药代动力学(PPK)模型,收集比格犬肌肉给药Risperdal■Consta■后的血样,使用LC-MS/MS方法测定利培酮(RIS)和9-羟基利培酮(9-OH-RIS)浓度,采用Phoenix NLME软件建立总活性物质(RIS+9-OH-RIS)的PPK模型。结果表明,最终建立的三相并行一级吸收、一室消除的基础模型很好地描述了总活性物质的药代动力学特征。以体重和药物批次为协变量对PPK模型没有显著影响(P>0.01)。本研究建立的PPK模型精度和拟合效果良好,可用于预测血药浓度。

奥特康唑在中国成年健康受试者中的群体药代动力学研究

目的:建立奥特康唑在中国成年健康受试者的高脂餐后群体药代动力学(popPK)模型。方法:30例成年健康受试者在高脂餐后分别单次口服150、450、600 mg奥特康唑,采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血药浓度。使用非线性混合效应模型(NONMEM)分析奥特康唑PK特征,估算popPK参数。结果:以带有吸收迟滞的一级吸收和消除的二室模型作为结构模型,PK参数以体重(WT)异速放大形式进行校正。协变量分析发现,性别(SEX)对外周分布容积有明显影响。中央室清除率(CL_(1)/F)、中央室分布容积(V_(1)/F)、室间清除率(CL_(2)/F)、外周室分布容积(V_(2)/F)、吸收速率常数(K_(a))及迟滞时间(ALAG)的群体典型值分别为0.282×(WT/70)0.75L·h^(-1)、200×(WT/70)1.66L、22.5×(WT/70)^(0.75)L·h^(-1)、333×(WT/70)^(1.66)×(1+1.09×SEX)L、0.252 h^(-1)和0.951 h。CL_(1)/F、V_(2)/F和K_(a)的个体间变异分别为30.3%、18.8%和69.7%;个体内变异分别为30.8%、24.92 ng·mL^(-1)。结论:本研究所建立的模型稳健,较好地描述了奥特康唑在中国健康成人中的群体药代动力学特征。