磷霉素及其联合用药的药代动力学/药效学研究进展

磷霉素作为“老”药,具有广谱抗菌活性和良好的药代动力学(pharmacokinetics,PK)特征,在临床抗感染治疗中日益受到重视[1]。近年来随着对磷霉素研究的深入,发表了大量相关的研究论文,本综述总结了目前磷霉素PK/药效学(pharmacodynamics,PD)数据,重点关注其联合用药的PK/PD研究新进展,为临床合理应用提供参考。1体外PD磷霉素通过与尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖烯醇式丙酮酸转移酶不可逆地结合,阻止肽聚糖前体N-乙酰胞壁酸合成,从而破坏细胞壁结构导致细菌裂解死亡。

基于群体药代动力学研究的奥氮平PK参数分析

目的通过分析奥氮平的群体药代动力学研究,探讨影响奥氮平药动学参数的因素,为临床制定个体化给药方案提供依据。方法在中国知网、万方、维普、迈特思创、PubMed和Embase等中英文数据库,以“奥氮平”“群体药代动力学”“模型”“非线性混合效应模型”及“olanzapine pamoate”“olanzapine”“population pharmacokinetic”“pharmacokinetic model”“nonlinear mixed effect”“NONMEM”为检索策略,检索建库至2023年5月所有关于奥氮平群体药代动力学的研究。结果共纳入14篇奥氮平的群体药代动力学研究,大多数研究将奥氮平的药代动力学描述为一个单室模型。成人群体药代动力学模型群体典型值吸收速率常数:(0.3~2.85)/h;表观分布清除率:(10.4~25.4)L/h;表观分布容积:(223~2390)L。儿童青少年模型群体典型值吸收速率常数:(0.142~0.758)/h;表观分布清除率:(13.6~16.8)L/h;表观分布容积:(322~899)L。年龄、体质量、性别、种族、吸烟状况、合并用药是影响奥氮平药动学参数的显著协变量。结论奥氮平药动学参数估计值存在差异且有不同程度的个体间变异,未来应侧重于对特殊人群的研究。有必要对先前发表的模型进行外部验证,以便更准地的描述模型的适用性。

喹硫平在中国精神分裂症及情感性障碍患者中的群体药代动力学研究

目的:用非线性混合效应模型(NONMEM)方法建立喹硫平在中国精神分裂症及情感性障碍患者中的群体药代动力学(PPK)模型并研究其影响因素。方法:回顾性收集304例患者的485份血药浓度数据及临床资料,血药浓度为临床常规监测采集的稳态谷浓度。采用NONMEM软件建立中国精神分裂症及情感性障碍患者的群体药代动力学模型,并考察生理指标以及实验室指标等对喹硫平药代动力学参数的影响。采用拟合优度诊断图、自举法(bootstrap)和正态化预测分布误差法(NPDE)进行模型评估。结果:最终模型中喹硫平的表观清除率(CL/F)和表观分布容积(V/F)的群体典型值分别为83 L·h^(-1)和1350 L。协变量分析结果显示年龄对喹硫平的CL/F具有显著性影响,建立的最终模型CL/F参数公式如下:CL/F(L·h^(-1))=83×(AGE/43.1)^(-0.301)。CL/F的个体间变异和残差变异分别为20.8%和11.1%。结论:本研究为首次在中国精神分裂症及情感性障碍患者中开展的喹硫平的群体药代动力学研究,模型验证显示最终模型具有较好的稳定性和可靠性,可为其临床个体化给药提供参考依据。

群体药代动力学软件对肾功能亢进与非亢进骨科术后患者万古霉素谷浓度、AUC_(0~24h)的预测分析

目的:探讨群体药代动力学软件对肾功能亢进(ARC)和非亢进(non-ARC)骨科术后患者的万古霉素谷浓度、24 h药时曲线下面积(AUC_(0~24h))的预测效果。方法:收集我院2018年1月~2022年12月骨科术后使用万古霉素的患者,通过HIS系统收集患者的基本信息、万古霉素峰谷浓度、血常规和生化指标等,计算患者肌酐清除率,并分为ARC组和non-ARC组。采用万古霉素剂量推荐和血药浓度预测系统、SmartDose软件回顾性预测患者的万古霉素谷浓度,采用SmartDose和JPKD软件预测万古霉素的AUC_(0~24h)。结果:与non-ARC组相比,ARC组患者年龄较小,血肌酐、血尿素、胱抑素C水平明显降低,而肌酐清除率较高(P<0.05)。与non-ARC组相比,ARC组患者谷浓度及AUC_(0~24h)均明显降低(P<0.05)。万古霉素剂量推荐和血药浓度预测系统和SmartDose软件对ARC与non-ARC骨科术后患者谷浓度预测的绝对权重偏差>30%。JPKD软件对ARC与non-ARC骨科术后患者AUC_(0~24h)的绝对权重偏差<30%且组内相关系数均>0.750。结论:万古霉素剂量推荐和血药浓度预测系统和SmartDose软件预测ARC和non-ARC骨科术后患者万古霉素谷浓度效果欠佳,而JPKD软件较SmartDose软件更适用于预测AUC_(0~24h)。

非线性混合效应模型法在群体药代动力学和群体药效学中的研究进展

群体药代动力学和群体药效学是近年来得到快速发展的药学领域 ,具有广阔的应用前景。本文对群体药代动力学和群体药效学重要估算方法非线性混合效应模型法进行综述 ,包括基本概念、常用模型、模型确定方法。

替加环素在治疗感染性疾病中的群体药代动力学/药效学研究进展

目的:为替加环素的临床应用与未来后续群体药代动力学-药效学研究提供参考。方法:以“替加环素”“群体药代动学”“群体药动学模型”“药效学”或“Tigecycline”“pharmacokinetics”等检索词为中英文关键词,在PubMed、中国知网、万方等数据库中组合检索自建库起至2021年6月1日发表的相关文献,对替加环素群体药动学及药效学的研究进展进行综述。结果与结论:共检索到相关文献73篇,其中有效文献8篇,收集到替加环素群体药动学研究8篇,药动学/药效学研究7篇。目前已有研究在复杂腹腔内感染、皮肤与皮肤软组织感染、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、脓毒性休克及其他重症感染患者等群体中建立了替加环素群体药动学模型,其中二室模型8项。影响替加环素血浆清除率的协变量主要为体质量、肝功能与肾功能指标。体质量也是表观分布容积的重要影响因素。不同疾病类型对替加环素药代动力学的影响是不同的,在临床给药方案制定时需要结合患者的具体情况进行考虑和选择。药效学研究除了需考虑疾病类型、病原菌及患者因素本身情况外,也应考虑替加环素非典型非线性血浆蛋白结合情况的特点,为准确了解不同剂量方案下替加环素的疗效,有必要进行治疗药物监测。

替加环素群体药代动力学模型的外部验证

目的评估已发表的替加环素群体药代动力学模型对外部数据的预测性能,选择适合本院的替加环素群体药代动力学模型,为个体化用药提供参考。方法在知网、万方、PubMed等数据库检索已发表的替加环素群体药代动力学模型,提取模型信息,利用本院患者数据采用基于模型预测的拟合优度法、预测误差检验法,以及基于模型模拟的可视化预测检验法评估已报道模型对替加环素浓度的预测性能。结果共收集本院81名患者360个药物浓度数据;检索到6篇文献,其中2篇为一室模型,4篇为二室模型。基于模型预测的拟合优度诊断和预测误差检验中,所有模型的群体预测数据均不佳,个体预测数据显示模型1和模型5拟合结果相对较好。基于模型模拟的可视化预测检验结果显示,模型3和模型6拟合结果相对较好,其余模型观测数据与模拟数据的分布偏差较大,拟合效果不佳。结论现有模型预测替加环素浓度的效果均不佳,为进一步完善基于群体药代动力学技术的替加环素个体化用药,有必要建立适合本院的替加环素群体药代动力学模型。

利妥昔单抗群体药代动力学研究进展

利妥昔单抗是一种人-鼠嵌合性单克隆抗体,目前在临床上联合化疗的治疗方案已成为治疗CD20+B细胞非霍奇金淋巴瘤的一线方案。此外也应用于一些自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及免疫介导的肾病等。利妥昔单抗临床治疗效果显著,但药动学个体差异较大,为临床应用的有效性和安全性带来了一些不确定性,需要进行个体化治疗来提高其用药的合理性。目前,关于利用群体药代动力学方法优化利妥昔单抗给药方案的研究已有报道。本文通过查阅相关文献,对近年来利妥昔单抗群体药代动力学的研究进展进行综述,为国内患者制定利妥昔单抗个体化给药方案、实现精准化给药提供参考。

Risperdal■Consta■在犬体内群体药代动力学研究

为了建立Risperdal■Consta■在犬体内的群体药代动力学(PPK)模型,收集比格犬肌肉给药Risperdal■Consta■后的血样,使用LC-MS/MS方法测定利培酮(RIS)和9-羟基利培酮(9-OH-RIS)浓度,采用Phoenix NLME软件建立总活性物质(RIS+9-OH-RIS)的PPK模型。结果表明,最终建立的三相并行一级吸收、一室消除的基础模型很好地描述了总活性物质的药代动力学特征。以体重和药物批次为协变量对PPK模型没有显著影响(P>0.01)。本研究建立的PPK模型精度和拟合效果良好,可用于预测血药浓度。

奥特康唑在中国成年健康受试者中的群体药代动力学研究

目的:建立奥特康唑在中国成年健康受试者的高脂餐后群体药代动力学(popPK)模型。方法:30例成年健康受试者在高脂餐后分别单次口服150、450、600 mg奥特康唑,采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血药浓度。使用非线性混合效应模型(NONMEM)分析奥特康唑PK特征,估算popPK参数。结果:以带有吸收迟滞的一级吸收和消除的二室模型作为结构模型,PK参数以体重(WT)异速放大形式进行校正。协变量分析发现,性别(SEX)对外周分布容积有明显影响。中央室清除率(CL_(1)/F)、中央室分布容积(V_(1)/F)、室间清除率(CL_(2)/F)、外周室分布容积(V_(2)/F)、吸收速率常数(K_(a))及迟滞时间(ALAG)的群体典型值分别为0.282×(WT/70)0.75L·h^(-1)、200×(WT/70)1.66L、22.5×(WT/70)^(0.75)L·h^(-1)、333×(WT/70)^(1.66)×(1+1.09×SEX)L、0.252 h^(-1)和0.951 h。CL_(1)/F、V_(2)/F和K_(a)的个体间变异分别为30.3%、18.8%和69.7%;个体内变异分别为30.8%、24.92 ng·mL^(-1)。结论:本研究所建立的模型稳健,较好地描述了奥特康唑在中国健康成人中的群体药代动力学特征。

人参皂苷Rg1的药效学和药代动力学研究进展

以人参皂苷Rg1为代表,综述了近几年来Rg1在中枢神经系统、心血管系统、内分泌系统以及免疫系统的药理作用研究进展,探讨了其可能的作用机制及应用前景。此外,还对Rg1的吸收和代谢等药代动力学最新研究进展进行了总结,并在此基础上将药效学特征与药代动力学行为进行了比较与联系,为进一步的深入研究人参皂苷类药物提供思路。

艾司奥美拉唑在重症患者体内药代/药效学研究

目的:探讨注射用艾司奥美拉唑在危重症患者体内的药代动力学/药效学(pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)特征。方法:这是一项前瞻性、单中心、开放标签研究,所有患者接受艾司奥美拉唑预防应激性溃疡,给药方案为静脉输注40 mg q12h,给药天数由临床医生根据患者病情制定。共入组40名重症患者,根据采集血样的时机分为单剂组和多剂组。单剂组患者21名,在首次给药后1、3、6、8、12 h采集血样;多剂组患者34名,重复多次给药后于第5剂给药前(0 h)和开始给药后1、3、6、8、12 h采集血样,其中有15名患者同时采集首次给药和重复多次给药的血样。采用高效液相色谱-质谱联用HPLC-MS/MS测定艾司奥美拉唑血药浓度,采用非房室模型分析法计算药物PK参数。同时对禁食且保留胃管的患者在首次给药前(0 h),开始给药后1、2、4、8、12、14、16、20、24 h采集胃液测量pH值,计算pH≥4的时间百分比。记录用药期间发生的所有不良事件和严重不良事件。结果:单剂组患者平均年龄67.75岁(45~69岁),BMI(24.05±3.35)kg/m2,多剂组患者平均年龄63.35岁(24~87岁),BMI(24.08±3.29)kg/m2。首次给药后PK参数:AUC0-t(11.26±6.58)mg·h·L^(-1),C_(max)(3.08±2.06)mg/L,CL(4.13±3.68)L/h,Vd(17.12±6.13)L,t1/2(4.80±3.06)h。多次重复给药后PK参数:AUC0-t(16.70±11.20)mg·h·L^(-1),C_(max)(3.37±2.59)mg/L,CL(3.94±2.94)L/h,Vd(22.71±17.26)L,t1/2(5.23±3.34)h。给药后0~24 h内p H≥4的时间百分比为61.69%,给药后12~24 h内pH≥4的时间百分比可达100%。所有患者对艾司奥美拉唑的耐受性良好,无严重不良事件发生。结论:与健康志愿者相比,注射用艾司奥美拉唑在重症患者体内Vd增加、CL降低,药物暴露量有所增加,且重复给药后在体内存在一定蓄积。该药物在重症患者中安全性良好。

川穹嗪在神经系统的药代动力学及临床药效学应用研究进展

川穹嗪(TMP)是中药川穹中的主要活性生物碱成分,本文将从TMP对神经系统的药效作用机制、药代动力学以及对各种神经系统病理损伤保护作用等方面进行综述。

阿莫西林/克拉维酸钾片在健康人体的药代动力学与药效学

目的研究阿莫西彬克拉维酸钾片的药代动力学与药效学。方法健康男性志愿者单次口服阿莫西林／克拉维酸钾片625mg，用微生物法测定阿莫西林的血药浓度及尿药浓度。结果血药浓度-时间曲线符合二房室模型，阿莫西林的主要药代动力学参数：Cmax为（7．69±0．74）mg·L^-1，tmax为（1．39±0．53）h，t1／2β为（1．30±0．57）h，AUC0-∞为（19．95±1．76）mg·h·L^-1，CL为（27.83±3．97）L·h^-1，24h尿累积排泄百分率为（61．34±23．45）％。T〉MIC为4．7～〉8h，占给药间隔比例为39％～67％，对青霉素耐药肺炎链球菌株，T〉MIC接近30％。结论对社区获得性呼吸道感染所常见敏感致病菌，阿莫西彬克拉维酸625mg，每日2次，有较好疗效。

丙酚替诺福韦的临床应用和药代动力学研究进展

替诺福韦(Tenofovir,TFV)具有良好的抗乙型肝炎病毒(HBV)、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)活性,但因其无法经消化道吸收,故临床使用时,需将TFV制备成前体药物替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)或丙酚替诺福韦(Tenofovir alafenamide,TAF)后口服给药。TAF是TFV的一种磷酰胺化前体药物,具有较高的亲脂性,可有效透过细胞膜,在靶细胞内转化成二磷酸替诺福韦嵌入病毒DNA,终止DNA链,从而抑制病毒复制。

氯普鲁卡因硬膜外阻滞时的药效学和药代动力学

目的通过对氯普鲁卡因(2-CP)在硬膜外阻滞时药效学和药代动力学的研究,探讨不同年龄因素及加入肾上腺素的2-CP进入硬膜外腔后在人体的吸收、分布和消除规律。方法选择ASAⅠ或Ⅱ级、在连续硬膜外阻滞下行择期下腹部手术患者30例,根据年龄和用药的不同随机分为三组,每组10例。青壮年组(C组),年龄为30～55岁,以3%2-CP6mg/kg行硬膜外阻滞;肾上腺素组(CE组),青壮年患者,以3%2-CP6mg/kg加入1∶200000肾上腺素行硬膜外阻滞;老年组(CO组),年龄65岁以上,以3%2-CP6mg/kg行硬膜外阻滞。分别观察局麻药起效时间、运动阻滞起始时间和运动阻滞程度;用高效液相色谱仪测定注药后3、6、9、11、13、15、17、20、30、45、60、90min血浆2-CP浓度。用药代动力学计算程序(3p97)进行血药浓度数据处理,计算药代动力学参数。结果三组的局麻药起效时间、运动阻滞起始时间和运动阻滞程度差异均无统计学意义。三组的血浆药物浓度峰值(Cmax)分别为:(0.47±0.31)、(0.32±0.22)、(0.58±0.39)mg/L;血药浓度达峰时间(Tmax)分别为:(8.71±3.45)、(7.84±3.42)、(6.42±4.84)min;血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)分别为:(9.16±4.09)、(8.66±3.47)、(7.71±3.82)μg.min-1.ml-1;清除速率常数(K)分别为:(0.53±0.48)、(0.45±0.42)、(0.52±0.42)/min。以上参数三组间比较差异均无统计学意义。结论1∶200000肾上腺素和年龄对3%2-CP行硬膜外阻滞的药代动力学和药效学无明显影响。

如何评价种族差异对药代动力学与药效学的影响

种族差异的分析和评价是药物评价重要内容,本文结合人用药品的注册技术要求及国际协调会议E5指导原则等及近年来对进口药品和国际多中心药品的审评实践,就药品评价中如何考虑种族差异问题进行论述。

单克隆抗体药代动力学药效学模型研究进展

治疗性单克隆抗体是目前新药研发的一个热点。和小分子药物相比,单克隆抗体药物相对分子质量大,与靶点的结合具有更高的特异性和选择性。用于描述其药代动力学(PK)和药效学(PD)行为的PK模型和PK/PD模型也有了新的发展。本文从吸收、分布、消除等方面综述了单克隆抗体药物的PK特征,对当前用于该类药物PK研究的靶点介导药物处置(TMDD)模型和生理药代动力学模型(PBPK)进行了介绍,并基于药物与靶点作用的4类应用(免疫毒性治疗、靶细胞消除、改变细胞功能和靶向给药)分别介绍了单克隆抗体药物的PK/PD模型。

群体药代动力学/群体药效动力学原理及研究方法

自美国食品药品管理局(FDA)允许群体分析法在新药Ⅱ期、Ⅲ期临床试验中用于特殊生理病理受试对象的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)评价以来,群体药代动力学 /群体药效动力学 (PPK/PPD)的研究方法、统计分析、常用软件及其在临床药理学中的应用有了较大发展。作者介绍了PPK/PPD的基本原理、实验设计、模型确定和参数验证的进展。