万古霉素群体药动学模型在神经外科重症患者中的应用

目的：验证通过非线性混合效应模型法（NONM EM ）软件建立的万古霉素群体药动学模型在神经外科重症患者中应用的有效性和实用性。方法回顾性收集2013年3月—2014年3月南京鼓楼医院神经外科重症加护病房中给予万古霉素治疗患者的性别、年龄、体重、血肌酐和血白蛋白数值，通过前期建立的群体药动学模型，计算特定给药剂量下万古霉素的稳态血药谷浓度预测值，并与实际测量值比较，进而统计学分析验证。结果共收集患者42例，测得万古霉素血药谷浓度53份，平均谷浓度为10．9mg／L，范围为1．6～49．1mg／L。群体药动学模型的预测值与实际测量值有显著相关性（r＝0．857， P＜0．001），平均绝对百分比误差（MAPE）为0．4079，预测值的95％置信区间为9．36～14．07，实测值的95％置信区间为8．92～14．32。结论该群体药动学模型可以用于神经外科重症患者给予万古霉素前的预测和药物剂量的指导。但由于神经外科危重症患者昏迷，体重估计误差较大（约30％），同时对比剂和利尿药导致的肾功能改变影响结果。通过调整使用方法，预测准确率提高到近70％。

基于NONMEM法建立重症患者亚胺培南群体药动学模型

目的基于非线性混合效应模型法(NONMEM)软件建立亚胺培南群体药动学模型,用于重症感染患者的临床用药方案支持。方法收集2018年6月—2019年6月本院重症监护室病房中给予亚胺培南西司他丁治疗的144名患者(模型组95名,验证组49名)的临床资料,采用NONMEM法估算亚胺培南的群体药动学参数,建立群体药动学模型。将建好的模型完成拟合优度诊断、自举法内部验证及外部验证考察模型预测能力,完成模型验证。并就不同给药情况进行蒙特卡洛模拟,计算达标率。结果最终群体药动学模型为二室模型,各参数的典型值分别为CL 8.95 L·h^(-1),Q 1.82 L·h^(-1),V_(1)24.7 L,V_(2)30.5 L,患者内生肌酐清除率和性别显著影响亚胺培南清除率。当肾功能减退时可以减半剂量,而女性患者MIC>1 mg·L^(-1)时,可能需要联合用药。结论该群体药动学模型可以用于重症患者的亚胺培南给药剂量的指导。

基于群体药动学模型的万古霉素个体化用药实践

目的:探讨万古霉素群体药动学(PPK)模型在临床的应用模式,与常规治疗药物监测(TDM)对比,分析PPK模型用于个体化给药的优势和可行性。方法:设计随机对照试验,制定严格的纳入和排除标准。共纳入65例患者,随机分为试验组34例和对照组31例。对照组患者进行常规TDM监测,试验组患者的经验性用药剂量根据PPK模型预测计算,以提高剂量合理性。比较两组患者首次万古霉素血药浓度达标率、临床疗效、细菌学疗效、药品不良反应等指标差异。结果:试验组患者首次万古霉素血药浓度(C1)达标率明显高于对照组(P<0.01),C1达标所需天数、万古霉素用药天数和住院天数均明显短于对照组(P<0.01或P<0.05)。两组细菌学疗效和临床有效率比较差异无统计学意义(P>0.05),试验组死亡率明显低于对照组(P<0.05)。两组药品不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论:PPK模型用于万古霉素个体化给药可显著提高谷浓度达标率,缩短万古霉素调整天数、万古霉素用药天数、ICU住院天数,并降低死亡率,可提高选用万古霉素经验性剂量的准确度,提高万古霉素用药剂量的合理性。

恶性肿瘤患者多西他赛群体药动学模型的建立及验证

目的建立多西他赛在恶性肿瘤患者中的群体药动学模型并进行验证。方法回顾性收集我院2019年6月-2021年12月收治的接受含多西他赛化疗方案治疗的恶性肿瘤患者的临床资料,结合其血药浓度检测结果,利用非线性混合效应模型法,以三室模型为基础,采用“向前纳入、向后剔除”法筛选对清除率(CL)有影响的协变量(年龄、体质量、身高、体表面积、卡氏评分、总蛋白、白蛋白、总胆红素、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、血清肌酐),建立多西他赛群体药动学模型,并进行拟合优度诊断、Bootstrap内部验证。结果共纳入132例恶性肿瘤患者化疗期间的264个血药浓度实测值。对多西他赛CL有显著影响的协变量为血清肌酐、总胆红素(P<0.01);Bootstrap分析的结果(参数中位值及95%置信区间)与所建模型的预测结果接近;最终模型估算出多西他赛CL的群体典型值为37.82 L/h。结论成功建立了恶性肿瘤患者多西他赛的群体药动学模型,可用于临床个体化给药方案的制订和优化。

基于不同群体药动学分析工具建立真实世界丙戊酸群体药代动力学模型

目的:基于NONMEM和MONOLIX 2种不同群体药动学分析工具建立真实世界丙戊酸群体药动学模型(PPK),探索可能影响丙戊酸血药浓度的潜在协变量,为癫痫患者使用丙戊酸提供科学依据。方法:回顾性收集2021年1月—2022年12月南京医科大学第二附属医院收治的167例癫痫患者239个丙戊酸稳态血药浓度数据资料,按随机数字表法将其分为模型组(n=111)与验证组(n=56)。2种群体药动学分析工具同时建立适合真实世界的群体药动学模型,采用拟合度优度诊断、可视化预测检验对所得的模型进行内部验证和外部验证,评估模型的预测能力。结果:该群体药动学为一室模型,在使用NONMEM软件建立的最终模型中纳入了联合用药(DDI)-美罗培南和给药方式(ROUTE)作为协变量;而在使用MONOLIX软件建立的最终模型中纳入了联合用药(DDI)-美罗培南和体质量(BW)作为协变量。与此同时,与NONMEM相比较,MONOLIX软件所得到的最终模型具有更好的精密度和准确度。结论:本研究初步构建了适用于癫痫患者给予丙戊酸剂量指导的群体药动学模型。

老年感染患者替加环素群体药动学模型的建立及评价

目的基于群体药动学(PPK)理论建立老年感染患者替加环素PPK模型并进行评价。方法收集2019年1月1日—2022年8月30日在南京大学医学院附属鼓楼医院住院且静脉使用替加环素的老年患者为研究对象,回顾性收集符合纳入及排除标准患者的性别、年龄、体质量、药物剂量、给药时间、治疗药物监测采样时间、血药浓度、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、白蛋白(ALB)、直接胆红素(DBIL)、总胆红素(TBIL)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)以及采用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率(CrCL)等资料。患者临床给药方案为静脉滴注替加环素50 mg或100 mg,首剂加倍,每12小时给药1次。利用非线性混合效应模型法建立PPK模型,并计算药动学参数。最终模型采用拟合优度诊断、自举法(BS)、可视化预测检验法(VPC)进行内部评价,采用拟合优度诊断、VPC和预测检验误差进行外部验证,考察最终模型的预测性能。结果纳入108例老年患者数据,其中建模组79例患者数据,血药浓度监测点309个;外部验证组29例患者数据,血药浓度监测点87个。患者感染类型主要包括肺部感染、腹腔感染、皮肤和软组织感染。最终PPK模型为二室模型,模型参数清除率(CL)、中央室分布体积(V1)、房室间清除率(Q)、周边室分布体积(V2)的典型值分别为8.85 L·h^(-1)、50.4 L、19.1 L·h^(-1)、202.0 L,BUN对替加环素的CL存在显著影响,模型的内部验证和外部验证均表现良好,说明最终模型的预测性能稳定可靠。结论建立的PPK模型为首个针对老年患者的替加环素PPK模型,可为老年患者个性化使用替加环素提供参考。

儿童癫痫患者托吡酯群体药动学模型外部验证

目的对已发表的癫痫患儿托吡酯群体药动学(population pharmacokinetics,popPK)模型进行外部验证,评估其预测性能,为个体化给药提供参考。方法在CNKI、万方和PubMed等数据库中检索公开发表的癫痫患儿托吡酯popPK模型,检索时间为1995年10月至2020年10月。利用我院癫痫患儿血药浓度数据对文献报道模型进行拟合,根据预测误差检验、拟合优度法及正态化预测分布误差检验评价模型的预测能力。结果本研究共检索到4篇托吡酯的儿童popPK模型,癫痫患儿数据与已发表模型拟合效果均不佳。所有模型的准确性和精密度复合指标F30均小于50%,群体预测浓度和观测浓度的差异较大,表明模型的预测性能欠佳。而模型A和D拟合效果相对较好,可对其应用最大后验贝叶斯法估算国内癫痫患儿个体药动学参数。结论为进一步研究国内癫痫患儿托吡酯的群体药动学特征,有必要建立针对国内癫痫患儿的托吡酯popPK模型,指导托吡酯个体化治疗。

造血干细胞移植中儿童白消安群体药动学模型的建立及在治疗药物监测中的应用

作为造血干细胞移植预处理的重要药物之一,白消安已被广泛应用于临床。由于白消安口服较静脉途径的药动学参数变化更大,临床目前以静脉途径更常用。但静脉输注白消安仍具有治疗窗窄、不良反应大、个体间与个体内的药动学差异较大等特点。基于群体药动学模型的治疗药物监测方法可以优化白消安的给药方案,实现个体化给药,使患者达到目标暴露量。该综述对儿童白消安群体药动学模型的建立与其在治疗药物监测中的应用进行总结,为开展相关研究提供参考。

成人万古霉素群体药动学的研究进展

目的:为临床合理应用万古霉素提供参考。方法:以“成人”“万古霉素”“群体药动学”“群体药动学模型”“Adults”“Vancomycin”“Population pharmacokinetic”“PPK model”等为中英文关键词,在PubMed、中国知网、万方等数据库中组合检索自建库起至2019年10月31日发表的相关文献,对成人万古霉素群体药动学(PPK)的研究进展进行综述。结果与结论:共检索到相关文献166篇,其中有效文献25篇。目前已有研究在成年感染患者、危重症患者、接受肾脏替代治疗及血液滤过治疗的患者、神经外科患者、接受体外膜氧合治疗的患者、重症脓毒血症患者、血液肿瘤患者以及下呼吸道感染重症患者等群体中建立了万古霉素PPK模型。成人患者中,肌酐清除率与体质量是影响万古霉素药动学参数的主要因素,提示临床用药时应当关注患者肾功能与体质量;另外,是否感染及感染类型也对万古霉素的药动学参数有不同程度的影响。对于接受肾脏替代治疗及血液滤过治疗的患者,万古霉素的清除主要与其疗法的滤过率相关,提示临床应当根据所接受疗法的滤过率调整剂量;对于神经外科患者,脑脊液白蛋白与脑脊液引流量则是万古霉素脑脊液分布与清除的主要协变量,提示临床在脑脊液白蛋白低以及脑脊液引流量大时,应适当增加给药剂量。此外,患者的年龄、性别也是药动学参数的影响因素之一。在不同人群中,万古霉素药动学参数差异较大,应结合不同人群中的各类影响因素来制定合理的给药方案。

应用定量药理学模型开展中西药相互作用的研究进展

近年来,中药-化学药在临床实践中的联合应用非常广泛,其药物相互作用不容忽视。为优化药物的合理使用、拓宽药物的应用范围,定量药理学模型逐步被引入到药物相互作用的研究中,该模型种类涵盖较广,其中用于预测中药-化学药相互作用(herb-drug interaction,HDI)的模型主要包括药动学/药效学模型、群体药动学模型及生理药动学模型。通过对上述模型在HDI领域的应用进行概述,提炼定量药理学模型在HDI研究中的主要思路与方法,为中药和化学药的合理联用提供参考。

儿科患者万古霉素群体药动学的模型验证与确认

目的选择适合国内患儿的万古霉素群体药动学(PPK)模型,用以指导其给药方案调整。方法在Pub Med和CNKI数据库中系统检索万古霉素儿科PPK文献,提取基本信息,将收集的国内患儿万古霉素治疗药物监测数据代入文献报道的最终模型中,根据模型拟合图形、可视化预测检验(VPC)及正态化预测分布误差(NPDE)等,判断已有模型对国内患儿血药浓度数据的拟合效果。结果纳入12个万古霉素儿科PPK文献,除模型4、9的拟合效果较好外,其余模型对患儿数据的拟合效果均不佳。结论国内患儿数据与国外文献报道的大多数儿科万古霉素PPK模型拟合效果不佳;模型4和9拟合效果相对较好,可以参考用于国内患儿PPK参数的计算等;为研究国内患儿万古霉素的药动学特征,有必要建立针对国内患儿的万古霉素PPK模型。

异基因造血干细胞移植术后患者环孢素A群体药动学

目的:考察中国异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cells transplantation,allo-HSCT)术后患者环孢素A(Cyclosporine A,CsA)群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)特征,为临床设计个体化给药方案提供参考。方法:回顾性收集某院32名allo-HSCT术后使用CsA治疗患者常规血药浓度监测数据296个,运用非线性混合效应模型法(nonliner mixed effect momdel,NONMEM)定量分析性别、年龄、体质量、术后时间、肝肾功能及联合用药等因素对药动学参数的影响,最终建立PPK模型,并通过自举验证和拟合优度评价最终模型的拟合性能。结果:最终模型公式为:CL=TVCL·(BW/50)θBW·TBILθTBIL,V=TVV·ALTθALT·PODθPOD,F=TVF+EG·θEG+(1+TRIZ·θTRIZ)。CL、V、F、Ka的个体间变异分别为21.0%,48.37%,30.13%和4.65%,个体内变异系数是26.98%。体质量(BW)、总胆红素水平(TBIL)、丙氨酸转氨酶水平(ALT)、术后时间(POD)、嗜酸性粒细胞(EG)以及是否合用唑类抗真菌药物(TRIZ)等6个因素对参数有显著性影响。用Bootstrap法对模型进行内部验证,最终模型参数值均在Bootstrap相应参数值的95%置信区间内,证明模型稳定可靠。结论:群体药动学模型分析常规监测数据可为临床患者提供用药依据。

临床药师在化脓性脑膜炎个体化治疗中的作用

目的:探讨临床药师在化脓性脑膜炎患者个体化治疗中的作用。方法:临床药师参与1例耐药金黄色葡萄球菌致化脓性脑膜炎患者的药物治疗,根据患者临床症状,协助医师制订初始治疗方案;通过查阅相关指南和国内外文献,建议联合应用地塞米松以减轻其炎症反应;根据药敏试验结果,结合万古霉素血药浓度监测和群体药动学模型拟合结果,建议将万古霉素的剂量减至0.5 g,ivgtt,q12 h;并行抗感染治疗效果评价、不良反应监测、肾功能监测等药学监护。结果:医师部分采纳临床药师建议,患者病情好转,且未发生万古霉素相关不良反应,并于入院第16天出院。结论:临床药师参与化脓性脑膜炎患者的药物治疗过程,结合相关指南、文献以及病原学检查、血药浓度监测、药动学模型拟合等结果,协助医师及时优化了治疗方案,在保证抗感染治疗效果的同时,预防和减少了药品不良反应的发生。

危重症患者替加环素的群体药动学

目的:建立替加环素在危重症患者中的群体药动学模型,探究该类人群中影响替加环素药动学的因素。方法:收集静脉使用替加环素的危重症患者的血样,使用高效液相色谱-质谱联用技术测定替加环素的血药浓度。利用NONMEM软件估算替加环素的药动学参数,通过向前纳入法和逆向剔除法建立替加环素群体药动学模型,并对该模型进行验证和评价。结果:收集54名患者的143个血药浓度建立替加环素的群体药动学模型,静脉给药的一室模型较好地描述替加环素的药动学特征,替加环素的清除率(CL)、表观分布容积(V)的群体典型值分别为11.3 L·h^(-1)和105 L,患者的APACHEⅡ评分和年龄对模型有显著影响。结论:建立的替加环素群体药动学模型预测性能稳定良好,APACHEⅡ评分影响替加环素CL,年龄影响替加环素V,可为临床替加环素在危重症患者中的个体化给药提供参考。

个体化给药决策支持系统SmartDose对成人万古霉素稳态谷浓度预测能力的回顾性评估

目的:验证基于万古霉素群体药动学模型的个体化给药决策支持系统SmartDose对万古霉素血药稳态谷浓度(C ss,trough)的预测能力,评估该工具用于辅助临床治疗的可行性。方法:收集在2018年1月—2019年10月就诊于广州市某三甲医院且接受过万古霉素血药浓度监测患者的年龄、性别、体重、万古霉素给药方案、肌酐清除率及万古霉素稳态谷浓度实测值,应用SmartDose系统预测万古霉素稳态谷浓度,应用Spearman相关分析统计稳态谷浓度预测值和实测值的相关性,采用平均预测误差(MPE)和平均绝对误差(MAE)评估预测效能的准确度和精密度。结果:纳入分析的患者共有172例、万古霉素谷浓度实测值242个,实测C ss,trough为(18.84±12.28)μg/ml;应用SmartDose计算得240个谷浓度预测值,预测C ss,trough为(14.68±9.25)μg/ml,实测值与预测值呈显著正相关(ρ=0.632,P<0.01)。在预测准确度和精密度方面,基于已有C ss,trough监测结果的调整预测值大幅优于初始预测值(MPE分别为-1.29和-5.25,MAE分别为2.38和7.54),65岁以上患者优于18~65岁患者,男性患者优于女性患者。结论:在已获得万古霉素稳态谷浓度监测结果的基础上,SmartDose决策支持系统对下一次C ss,trough的预测能力较好,可用于辅助临床决策,不建议直接应用该系统进行初始稳态谷浓度的预测。

联用五酯胶囊的成人肾病综合征患者他克莫司PopPK模型建立及给药方案优化

目的以合用五酯胶囊剂量为主要考查因素,建立中国成人肾病综合征患者口服他克莫司的群体药动学(population pharmacokinetics,PopPK)模型。方法收集我院2018年10月至2020年4月,年龄为18岁及以上接受他克莫司治疗的肾病综合征患者(n=72)临床信息。使用非线性混合效应模型确定个体间变异影响因素并建立群体药动学模型。根据群体药动学参数进行10000次蒙特卡罗模拟,优化推荐给药剂量并对22例患者进行临床验证。结果他克莫司的平均表观清除率(CL/F)为13.5 L·h^(-1)。增加五酯胶囊剂量、血浆白蛋白和红细胞数增加均降低CL/F,合用糖皮质激素患者他克莫司的CL/F比未合用组高2.08 L·h^(-1)。经22例患者的98个血药浓度监测点验证,模型模拟推荐的给药方案使患者血药浓度达标率由15.8%升至85.0%。结论建立了他克莫司在成人肾病综合征患者体内的群体药动学模型,更好的描述了五酯胶囊剂量与他克莫司体内代谢的量效关系,该模型可用于选择更经济合理的给药方案,以达到理想的血药浓度。