考布他汀A-4衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性

以微管蛋白抑制剂考布他汀A-4(CA-4)为先导化合物,通过骨架变换,以苯并咪唑环取代CA-4结构中的B环,并引入不同的取代基,设计合成了8个新化合物,结构经NMR,HRMS表征。通过MTT法测定其对A549、HepG2、HCT-116、MCF-7、PC-3以及Siha等6种肿瘤细胞的增殖抑制作用,利用划痕实验评价了化合物对细胞迁移作用的影响,运用分子对接法分析了活性化合物与微管蛋白及PI3K激酶各亚型的作用方式。结果表明,化合物4e对6种肿瘤细胞表现出较好的增殖抑制活性,尤其对宫颈癌细胞Siha的抑制作用最强(IC50=12.18±1.17μmol/L),且能有效抑制细胞迁移,具有进一步研究的价值。分子对接结果表明,化合物4e与微管蛋白的结合能强于CA-4,与PI3Kδ激酶蛋白相互作用最强,结合能为-37.2 kJ/mol。本研究为基于PI3K与微管蛋白的抗肿瘤药物研究提供了一定的理论依据。

二苯乙烯腈磺酰胺类化合物的合成与抗MCF-7细胞增殖活性研究

目的 为筛选出低毒高效的抗癌剂,本研究基于考布他汀A-4(CA-4)和ABT-751的结构合成20个二苯乙烯腈磺酰胺衍生物。方法 通过MTT法在5种肿瘤细胞和2种正常细胞中测定其抗增殖活性和细胞毒性筛选出候选化合物,进行其细胞周期及凋亡实验并研究其对血管内皮生长因子(VEGF)与基质金属蛋白酶9 (MMP-9)表达量的影响。结果 大多数化合物对5种肿瘤细胞增殖表现出良好的抑制活性。其中,化合物8h对MCF-7乳腺癌细胞表现出强抗癌活性(IC_(50)=8.7μmol·L^(-1)),而对正常乳腺细胞MCF-10A却表现出低毒性(IC_(50)>100μmol·L^(-1)),具有选择性。化合物8h可以将MCF-7的细胞周期阻滞在G2/M期。在缺氧和常氧条件下,8h能够浓度依赖性地抑制VEGF的表达,并且其抑制作用强于同浓度下的CA-4和紫杉醇。化合物8h能够浓度依赖性地抑制MMP-9的表达,且其抑制作用强于同浓度下的CA-4和紫杉醇。结论 作为低毒强效抗乳腺癌候选物质,化合物8h具有值得进一步研究的价值。