纳米银冻干粉小鼠经口最大耐受剂量实验

目的:测定纳米银冻干粉小鼠经口给药的最大耐受剂量。方法:按照最大耐受剂量测定法,将ICR小鼠40只随机分为对照组和实验组,每组20只,实验组采用最大浓度、最大容积的纳米银冻干粉一次经口给药,对照组给予等量生理盐水,观察小鼠给药后2周内的行为、外观、进食、排泄物、主要脏器的大体和病理学改变以及死亡情况,并计算小鼠对纳米银的最大耐受量。结果:纳米银冻干粉小鼠经口染毒后,行为无异常,摄食量、体重等与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05),各主要脏器无明显异常改变,2周内无死亡。结论:采用最大浓度、最大容积的纳米银冻干粉行小鼠经口给药最大耐受量试验,经折算最大耐受剂量为临床成人日用量的3 592倍。

视神经对伽玛刀治疗的耐受剂量

伽玛刀手术是鞍区肿瘤的重要治疗手段之一,对视神经进行保护是采用这种治疗方法时需要考虑的重要问题,并决定了对病人及剂量的选择。在此就视神经对伽玛刀治疗耐受剂量、病人的选择、治疗方式的应用及影响剂量的因素等加以综述,为临床治疗提供指导。

基于保序回归估计的最大耐受剂量确定方法

I期临床试验研究的主要目标之一是评估药物在不同剂量水平下的毒性,并且建议一个对病人既安全又有效的剂量,即最大耐受剂量(MTD).本文针对拓展的up-and-down设计,进一步给出其基于保序回归估计的最大耐受剂量确定方法.经大量模拟,结果表明:基于保序回归估计的最大耐受剂量确定方法对推荐MTD的准确性和精确度,以及保护病人,防止病人暴露在较高毒性剂量水平下方面实现了有意义的改善.

美托洛尔治疗168例心血管病患者的耐受剂量观察

目的 了解我国心血管病患者对美托洛尔的耐受剂量范围。方法 随机选择高血压病,冠心病,扩张型心肌病,甲亢型心脏病,β 受体高敏症等心血管疾病患者 168例,心功能不全患者予基础治疗。美托洛尔初始剂量为 6 25mg,每日次,逐渐加量至 12 50, 25 00, 37 50, 50 00, 62 50, 75 00m等。观察每位患者达到并维持所能耐受的最大剂量,随访至少 3个月。结果 可供统计分析的病例为 161例,其中88 2%的患者服用美托洛尔≤100 00mg·d-1。另有 7例患者因药物不良反应等原因脱离观察。结论 我国心血管病患者对美托洛尔的耐受性与国外相似而偏小。

最大耐受剂量卡维地洛对充血性心力衰竭的干预作用及其抗氧化效应

目的 :观察第三代 β 受体阻滞剂卡维地洛治疗国人充血性心力衰竭 (CHF)患者的最大耐受剂量 ,临床疗效及其抗氧化作用。方法 :CHF患者 4 0例 (扩张型心肌病 2 8例 ,缺血性心肌病 12例 ) ,随机分为常规治疗组 (C组 ,18例 ,予以洋地黄、利尿剂和ACEI等扩血管药物 )与卡维地洛治疗组 (CA组 ,2 2例 ,在常规治疗基础上加用卡维地洛 )。治疗前和治疗 3个月后对患者的超声心动图、6min步行试验、心功能以及氧化应激等指标进行检测 ,用药期间记录所有的药物副作用。结果 :CA组卡维地洛的最大耐受剂量为 ( 2 8 75± 7 2 3)mg d( 10～ 4 0mg d)。 2组患者心功能分级均有显著改善 ,但CA组的临床疗效好于C组。CA组SOD、GSH均有明显升高 (P <0 0 5 ,P <0 0 0 1) ,GSH含量也显著高于常规治疗组 (P<0 0 5 ) ;MDA则明显下降 (P <0 0 5 )。常规治疗组下降不明显。结论 :本组HCF患者卡维地洛治疗的平均最大耐受剂量为 ( 2 8 75± 7 2 3)mg d。卡维地洛治疗有利于改善CHF患者的心功能和心室重构。国人CHF患者长期服用卡维地洛有良好的耐受性。

美托洛尔治疗慢性重度心力衰竭患者的耐受剂量范围和安全性研究

目的:探讨β-受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭(CongestiveheartfailureCHF)重症患者的耐受剂量范围和安全性。方法:入选138例不同病因的心功能Ⅲ~Ⅳ级(NYHA分级)重症CHF患者。所有病例在基础治疗(ACEI,利尿剂,用或不用洋地黄)上联用美托洛尔。美托洛尔采用滴定法口服,以6.25mg^12.5mg/d开始,逐渐增加至25、37.5、50、75、100、125、150、200mg/d。每位患者均达到最大耐受剂量或总量达到200mg/d,并以此为维持量出院后继续服用,随访时间为1年。结果:可供统计学分析的病例为128例,美托洛尔用量25~200mg/d,平均156.9±57.6mg/d;104例(81.3%)患者服用美托洛尔≥100mg/d,77例(60.2%)服用200mg/d。在试验过程中,10例(7.2%)因药物不良反应或失访而退出。结论:本研究重度心功不全美托洛尔的耐受剂量与国外相似,基础治疗加美托洛尔长期治疗可以明显改善重度CHF患者的心功能,提高患者的生活质量和左室射血分数,安全可靠。

逐步连续重新评估方法——改进的确定药物最大耐受剂量的方法

在研究了新药第Ⅰ阶段临床试验最大耐受剂量估计方法的基础上,给出了基于启动规则的逐步连续重新评估方法(CRM),并与传统的Up-and-Down方法进行了模拟比较,结果表明:逐步CRM方法减少了受试人数,降低了受试者中毒人数的百分比,从而提高了该方法的临床可接受性.

电子束辐照对新疆干果品质的影响及其最高耐受剂量的确定

目的 探究电子束辐照对4种新疆干果品质的影响,确定干果辐照工艺的最高耐受剂量。方法 采用0、2、4、6、8和10 kGy不同剂量电子束处理枸杞干、红枣干、无花果干、小白杏干,研究不同辐照剂量对水分、维生素C、总酸、总糖4种理化指标及色度、外观、风味、色泽和口感等5种感官品质的影响。结果 仅8 kGy辐照处理对枸杞干口感指标有不良影响,其他3种干果的感官指标几乎不受辐照处理的影响;10 kGy以内的辐照处理对红枣干的品质无不良影响;无花果干的总酸含量在辐照剂量>6kGy时有所上升,维生素C含量在10 kGy处理时显著低于对照;辐照剂量≥6 kGy时,小白杏干维生素C含量显著降低。结论 通过对电子束辐照新疆干果的品质影响及最高耐受辐照剂量的研究,确定枸杞干、红枣干、无花果干和小白杏干的最高耐受剂量分别是8、10、6和6 kGy。为电子束辐照在新疆干果灭菌工艺中的应用提供了理论基础。

电子束辐照处理葡萄干的最高耐受剂量的确定

为评估辐照对葡萄干食用品质的影响,本试验选用有辐照杀虫和杀菌市场应用需求的红、绿葡萄干作为材料,利用0、2、3、4、5和6 kGy吸收剂量的电子束进行辐照处理,采用国家标准方法或常规方法测定处理样品的理化指标和感官指标。结果表明,6 kGy以下吸收剂量的电子束辐照对红、绿葡萄干的总糖、总酸和Vc含量等理化指标,以及外观、口感和风味等感官指标的影响不显著;对红、绿葡萄干的色泽均有显著影响,因此色泽是决定最高耐受剂量的重要指标。电子眼的感官分析结果表明,随着吸收剂量的增加,红葡萄干的L^(*)、a^(*)和b^(*)值均明显增加,绿葡萄干的L^(*)、a^(*)值也明显增加,但对其b^(*)值影响不大,这与感官分析结果一致,即辐照后葡萄干颜色变浅,绿葡萄干变黄、红葡萄干变红。室温贮藏30和60 d后,各辐照组葡萄干色泽与对照组色泽逐渐趋于一致,表明辐照仅加速了葡萄干的颜色变化。在色泽指标变化的基础上,综合理化指标、外观、口感和风味的变化情况,得出两种葡萄干的最高耐受吸收剂量均为4 kGy。本研究结果为建立科学的辐照工艺确定葡萄干最高耐受吸收剂量提供了方法和依据。

Ⅰ期临床试验最大耐受剂量探索新方法——贝叶斯最优区间设计介绍

目的介绍国外新出现的贝叶斯最优区间(Bayesian optimal interval,BOIN)设计的原理、方法、统计特性及应用优势,为提升我国Ⅰ期临床试验统计学设计水平提供新方法。方法 BOIN方法在贝叶斯框架下,以决策错误率最小为目标确定剂量增减、维持的决策界值。该方法具有长期记忆一致性以及大样本下收敛于目标毒性对应剂量的性质。结果 BOIN方法由于决策界值可以在试验前确定,与目前基于模型的方法相比在应用便捷性上有较大优势,该方法提供多种评价指标,示例显示该方法具有较好的安全性与有效性。结论 BOIN方法具有良好的统计特性和实际应用便捷性,是值得推广的Ⅰ期临床试验剂量探索方法。

小儿自主呼吸时对芬太尼最大耐受剂量的研究

目的:用持续重复评估方案(continual reassessment method,CRM)确定芬太尼复合咪达唑仑用于患儿骶管阻滞静脉注射镇静时,患儿在保留自主呼吸情况下对芬太尼的最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)。方法:本研究为前瞻性队列研究,选择骶管阻滞的择期手术患儿:2~6岁、ASAⅠ级或Ⅱ级。根据临床经验,在1.0~2.0 mg/kg设定6个芬太尼剂量,并预先估计各剂量可能引起患儿呼吸抑制的发生率(先验概率)分别为1.0μg/kg(10%)、1.2μg/kg(20%)、1.4μg/kg(30%)、1.6μg/kg(40%)、1.8μg/kg(50%)和2.0μg/kg(60%)。以最接近10%呼吸抑制发生率的剂量作为患儿的试验剂量。每3例患儿为一组,组内患儿给予相同剂量的芬太尼,观察3例中发生呼吸抑制的情况。根据观察结果,结合先验概率,对各剂量的芬太尼可能引起患儿发生呼吸抑制的概率进行重新评估,得到后验概率。重复该过程,直至满足试验停止的标准时结束试验。当出现呼吸频率≤10次/min、呼吸停止的时间>5 s、Sp O2<94%或PETCO2>70 mm Hg中任何一种情况时,即认为发生呼吸抑制。结果:当满足试验终止条件,即达到规定样本量(>24例),下一组患儿分配的试验剂量保持不变的预测概率>0.95,以及下一组患儿MTD的呼吸抑制发生率及其95%CI宽度的平均预测增益<0.05时,共纳入研究对象27例。最终结果 1.8μg/kg芬太尼所引起的患儿呼吸抑制发生率为8.7%(95%CI=1.5%~26.2%),最接近靶概率10%。结论:CRM用有限的样本量即可确定芬太尼的MTD,芬太尼复合咪达唑仑用于患儿骶管阻滞静脉注射镇静时,1.8μg/kg芬太尼引起呼吸抑制的发生率为8.7%。

确定新药最大耐受剂量中的贝叶斯方法及改进

在研究了新药第I阶段临床试验最大耐受剂量估计方法的基础上,阐述了贝叶斯方法在该方面的应用与改进,根据对每次改进的优势与不足的分析,指出了今后试验设计改进的方向。

老年心功能不全患者比索洛尔耐受剂量分析

目的:探讨老年心功能不全患者比索洛尔耐受剂量范围。方法:入选因冠心病、高血压病致心功能不全患者64例,在基础治疗上加用比索洛尔,初始剂量为1.25mg/d,逐渐加量至2.50,3.75,5.00,10.00mg/d。每个患者均达到并维持所能耐受最大剂量至观察结束,随访时间为半年。结果:因药物不良反应退出研究2例。可供统计学分析病例为62例,其中88.7%(55例)患者服用比索洛尔≥5.00mg/d。结论:老年心功能不全患者对比索洛尔耐受剂量与国外相似。

大鼠中确定^90Y或^177Lu标定的单克隆抗体BR96的最大耐受剂量——同源性肿瘤模型的建立

目的比较^90Y和^177Lu标记的单克隆抗体BR96在正常大鼠体内的最大耐受剂量（MTD）。方法将动物分组，分别注射不同剂量的^90Y—BR96以及^177Lu—BR96。观测8周内血象、体质量以及生命指征变化。结果注射2d后所有组大鼠白细胞均下降至开始的5％～15％；注射后第14天至第21天开始恢复并呈剂量依赖性。除^90Y-BR96的最高剂量组外，其余各组大鼠白细胞均完全恢复。在注射后第7天至第14天血小板开始减少，其严重程度（至开始的10％-40％）和开始恢复的时间与注射剂量有关。注射后第21天在^90Y—BR96以及^177Lu—BR96最高剂量组中发现有皮肤感染。结论大鼠对。^90Y-BR96和^177Lu—BR96的毒性均呈剂量依赖性。^177Lu—BR96的MTD（1000MBq／kg）是^90Y-BR96的1．7倍，在该组中可注射较高剂量的螯合物而正常组织不受损。该实验重复性好，该模型可用来评估一些提高肿瘤增益比的新方法，如放射免疫靶向治疗等。

博苏治疗心力衰竭的临床疗效、耐受剂量及安全性的研究

观察博苏对慢性心力衰竭的治疗效果及其安全性,并对其最大耐受剂量作一探讨。方法:治疗对象为冠心病、扩张型心肌病或高血压引起的心功能Ⅱ～Ⅲ级、左室射血分数(LVEF)<40％的慢性心力衰竭患者68例,平均年龄48～69岁。病人均在临床情况稳定,维持强心、利尿、ACEI治疗基础之上使用博苏,从首次剂量1.25mg/日,每周递增1.25mg～5mg/日,服三周后再增至75mg/日,服四周后增至10mg/日,观察一年。观察心功能情况、不良反应、耐受剂量。结果:用药后心功能明显改善;用药后心胸比例、心功能分级、左室收缩末内径、左室舒张末内径均比用药前减小,差异有显著意义(P<0.01)。LVEF、左室缩短分数(FS)较用药前有所增加,统计学有显著意义(P<0.01)。博苏对肝肾功能、电解质及血象无显著影响。72％患者对其耐受剂量为5mg/日。结论:博苏作为一种高选择性β_1受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭有良好的效果,病人易耐受,耐受剂量为5mg/日,且有较好的安全性。

基于贝叶斯最优区间设计确定药物最大耐受剂量

选择合适的方法探索药物的最大耐受剂量(MTD)一直是Ⅰ期耐受性试验设计的要点。贝叶斯最优区间(BOIN)设计是一种新颖的确定MTD的模型辅助设计,兼顾规则设计的简单性及模型设计的良好特性,具有可操作性强、安全性高、识别MTD准确性高、灵活高效等优点。本研究模拟临床试验,采用BOIN设计进行操作说明。

泛昔洛韦片的剂量耐受性、药动学与生物利用度

目的：观察正常人口服泛昔洛韦片剂的剂量耐受性、药动学和生物利用度，提出安全的临床治疗剂量。方法：４ 组（ 每组６ 人）健康人分别口服０－１２５ｇ 、０－２５ｇ 、０－５ｇ 、０－７５ｇ 泛昔洛韦片剂，进行剂量耐受性试验。用ＨＰＬＣ 法测定９ 人分别口服国产和进口的泛昔洛韦（ｆａ ｍｃｉｃｌｏｖｉｒ） 片各０－２５ｇ 后血和尿的喷昔洛韦（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ） 浓度。结果：口服０－１２５ｇ ～０－７５ ｇ 泛昔洛韦片剂呈现良好的耐受性。口服０－２５ｇ 泛昔洛韦国产片除了与进口片有生物等效性外，药－ 时曲线呈二房室开放模型，约１ｈ 前达峰，Ｃｍ ａｘ ２－２０ ｍ ｇ／ Ｌ，Ｔ１／２α（１－０１ ±１－５１）ｈ ，Ｔ１／２β（２－９３ ±０－８３）ｈ ，Ｖ／Ｆ（５５－１ ±２７－８） Ｌ，２４ｈ 尿喷昔洛韦累积率为（６６－３ ±１５－３） ％ 。结论：国产泛昔洛韦片口服后具有吸收较快、喷昔洛韦在体内分布迅速而广泛、大部分经肾排泄的特点。单剂量口服泛昔洛韦良好的耐受性和药动学特点的事实，推荐口服泛昔洛韦０－１２５ｇ ～０－７５ｇ 、１ 日３ 次的给药方案用于临床可能是安全的。