刘金民从“和少阳,调枢机”理论辨证论治耐药性癫痫经验

耐药性癫痫是指癫痫患者在接受≥2种抗癫痫药物治疗后仍无法控制的一种复杂发作性疾病,属于中医学“痫证”的范畴。刘金民教授认为少阳转枢不利是耐药性癫痫的核心病机,病因涉及气郁、痰瘀、精血亏虚等多种因素,治疗上倡导从“和少阳,调枢机”角度入手,将“开阖枢机、通利三焦、补虚培元”法贯穿遣方用药的全程,善用柴胡剂,喜用风药、虫药和补药,临床疗效显著。本文总结刘金民教授治疗耐药性癫痫的理论思想与辨治思路,并附1则验案加以阐释,以期为该病的防治提供新的视角和实践指导。

关于ILAE/AES联合报告“重新审视耐药性癫痫概念”的解读

尽管新型抗癫痫药物(ASMs)不断涌现,目前已经发展到第三代,但仍有1/3癫痫患者可发展为耐药性癫痫(DRE)。早在2010年,国际抗癫痫联盟(ILAE)就提出了DRE概念并沿用至今,及早诊断DRE,有助于对ASMs无反应的个体进行术前评估,并从癫痫外科手术中受益。由于DRE的发病率仍然很高以及概念一直没有更新,故在2023年8月ILAE/美国癫痫协会(AES)联合工作组从协调临床前和临床研究角度出发,在整个生命周期和跨物种基础上讨论了DRE表现和机制的异质性、复杂性及动态变化。联合工作组建议有必要重新审视DRE的当前定义,以更好地服务DRE临床管理以及指引DRE未来研究方向,为患者筛选更有效、更精准的个体化治疗,以减少DRE发病率,提高患者生活质量。本文旨在就ILAE/AES此份报告做一简要介绍和解读。

突触囊泡蛋白2A及苔藓细胞对耐药性癫痫共患认知障碍的影响

耐药性癫痫共患认知障碍的发病机制是一个复杂的综合体系。突触囊泡蛋白2A是位于突触前膜调节神经递质释放的囊泡蛋白,也是抗癫痫药物左乙拉西坦的作用靶点,可通过调控苔藓细胞的兴奋性及抑制性突触传递平衡影响认知功能。本文就突触囊泡蛋白2A和苔藓细胞在耐药性癫痫共患认知障碍的发病机制中的作用进行综述。

婴幼儿期脑出血继发耐药性癫痫患者的手术疗效分析

目的探讨婴幼儿期脑出血继发耐药性癫痫患者手术干预的疗效。方法选取上海徳济医院癫痫中心2017年3月至2023年10月接受立体定向脑电图(SEEG)定位并手术干预的患者共5例,收集其临床基线资料,并进行预后评估。结果5例患者平均年龄为(21.8±3.8)岁。既往均有婴幼儿期脑出血病史。手术后随访时间为3~7年、平均时间(5.6±1.4)年,术后患者发作减少>90%3例,发作减少50%~90%2例。随访发作结果以Engel评分进行统计,其中EngelⅠ级1例,EngelⅡ级2例,EngelⅢ级2例。SEEG精确定位手术后的患者生活能力均明显进步,主要集中在癫痫发作减少≥50%的患者,癫痫发作控制后患者的生活能力及社会能力均得到提高;其中1例患者术后发生脑积水,行侧脑室—分流术后发作较术前明显缓解;5例患者术后均无明显并发症。结论婴幼儿期脑出血继发耐药性癫痫患者采取手术治疗可明显减少癫痫发作,能够很大程度改善患者的生活质量。

7T超高场强MRI在耐药性癫痫诊断与治疗中的应用进展

7T超高场强MRI(简称7T MRI)的高分辨率、高信噪比和高对比度特点,使其在海马硬化和局灶性皮质发育不良诊断、辅助鉴别二者病理亚型、定位手术切除范围等临床应用中优于常规场强MRI,并已在耐药性癫痫病因诊断与治疗中取得进展。本文综述7T MRI的临床应用价值及研究进展,以推动其在癫痫诊断与治疗领域的应用。

脑深部电刺激术治疗耐药性癫痫研究进展

脑深部电刺激术作为神经调控疗法的重要形式,通过精准选择刺激靶点为耐药性癫痫患者提供新的治疗选择。其可以通过在特定靶点植入电极并发放电刺激,对癫痫发作过程中相关神经核团及神经回路兴奋性进行调控,从而发挥控制癫痫发作的功效。目前脑深部电刺激术治疗耐药性癫痫的调控机制、不同发作类型个体化刺激靶点选择、临床疗效与安全性等积累了一定的临床和实验室证据,本文拟就上述三方面进行阐述,以促进脑深部电刺激术在耐药性癫痫领域的应用。

石菖蒲单体ɑ-细辛醚对耐药性癫痫大鼠的作用机制研究

目的:探讨ɑ-细辛醚对耐药性癫痫大鼠海马组织中炎症因子表达的变化及血脑屏障调控作用,探讨其防治耐药性癫痫作用机制。方法:60只雄性SD大鼠,按照随机数表法选取50只隔日腹腔注射亚剂量戊四氮40 mg·kg^(-1)建立癫痫点燃模型。随后,用卡马西平0.125 g·kg^(-1)灌胃,并在灌胃后1 h进行腹腔注射戊四氮从而筛选耐药性癫痫大鼠,连续出现3次V级发作则被认定为耐药性癫痫大鼠模型。造模成功大鼠按照随机数表法分为模型组、α-细辛醚高剂量组、α-细辛醚低剂量组,另取10只SD大鼠作为正常组。ɑ-细辛醚高剂量组给予α-细辛醚溶液50 mg·kg^(-1)灌胃,ɑ-细辛醚低剂量组给予ɑ-细辛醚溶液29 mg·kg^(-1)灌胃,模型组和正常组均给予等体积生理盐水灌胃;每日1次,连续给药3周,给药期间,每7 d给予1次戊四氮腹腔注射维持点燃。记录灌胃治疗前后大鼠癫痫发作情况,记录大鼠脑电图改变,透视电镜观察海马组织血脑屏障改变,蛋白质免疫印迹(Western Blot)检测海马组织中转移生长因子-β1(TGF-β1)、磷酸化细胞信号转导分子2(P-smad2)表达变化,酶联免疫吸附法(Elisa)检测海马组织中白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、多药转运蛋白-P糖蛋白(P-gp)表达的变化。结果:石菖蒲-冰片配伍可明显降低模型大鼠癫痫发作次数,下调IL-1β、TNF-α蛋白表达水平(P<0.05,P<0.05)、改善血脑屏障破坏程度,下调TGF-β1、P-smad2蛋白表达水平(P<0.05,P<0.05),降低P-gp蛋白表达水平(P<0.05)。结论:ɑ-细辛醚可通过下调炎性因子的表达,保护血脑屏障,调控多药耐药基因的表达,发挥抗痫作用,改善耐药性癫痫发作。

环磷酸腺苷反应元件结合蛋白调控耐药性癫痫大鼠海马内脑源性神经营养因子的表达

背景:耐药性癫痫的形成机制尚不清楚,其中环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB)及脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在耐药性癫痫形成过程中的作用已被广泛研究。目的:使用慢病毒转染法调控正常大鼠海马CREB表达水平,探究其对耐药性癫痫形成过程及海马内BDNF表达的影响。方法:使用过表达慢病毒或干扰慢病毒调控大鼠海马中CREB表达水平,检测病毒转染结果;大鼠注射病毒7 d后构建氯化锂-匹罗卡品癫痫模型,随后使用苯妥英钠和苯巴比妥进行耐药性筛选,筛选出耐药性癫痫大鼠,分为过表达组、过表达对照组、干扰组、干扰对照组,观察筛药过程中大鼠癫痫发作次数变化,使用蛋白质免疫印迹法及实时荧光定量PCR法检测大鼠海马中CREB及BDNF表达水平。结果与结论:①病毒转染后14 d,大鼠海马区满布绿色荧光,病毒转染水平较好;②药筛前过表达组大鼠癫痫发作次数多于过表达对照组,干扰组大鼠癫痫发作次数少于干扰对照组;药筛后过表达组大鼠癫痫发作次数多于过表达对照组,干扰组大鼠癫痫发作次数少于干扰对照组;③过表达组大鼠CREB、BDNF表达水平高于过表达对照组,同样干扰组大鼠CREB、BDNF水平低于干扰对照组;④结果表明,调控大鼠海马内CREB表达水平会影响大鼠癫痫发作及耐药性癫痫的形成,通过调控CREB表达可能会对耐药性颞叶癫痫大鼠海马内BDNF表达水平产生影响。

SLC6A11基因多态性与耐药性癫痫之间的关联性的Meta分析

目的运用Meta分析探寻SLC6A11基因rs2272394、rs2272395和rs2272400多态性是否与成人耐药性癫痫患者的耐药性密切相关。方法制订文献检索方案,通过检索Pubmed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science数据库、中国知网、万方数据知识服务平台和维普资讯中文期刊服务平台检索数据库搜索有关SLC6A11基因多态性与耐药性癫痫治疗相关的中外文献,由两人共同筛选文献,提取数据并进行交叉核对,对纳入的文献进行质量评价后,将符合标准的文献纳入,使用R4.2.1软件对文献进行Meta分析,同时采用基因模型进行分析。结果4篇文献中的9项研究被纳入,其中耐药组病例共有1172例,药物敏感组病例共有1340例。其中等位基因C与T采用固定效应模型得出OR=0.89,95%CI=0.79~1.01;剔除一篇边缘性研究后,结果示OR=0.93,95%CI=0.82~1.06;隐性基因模型CC/TC+TT的OR=0.79,95%CI=0.67~0.92;显性基因模型TT/TC+CC的OR=0.99,95%CI=0.80~1.23;加性基因模型CC/TT的OR=0.86,95%CI=0.63~1.16;超显性基因模型TT+CC/TC的OR=0.83,95%CI=0.72~0.97。结论目前暂无明确证据证明SLC6A11基因的rs2272394、rs2272395和rs2272400多态性与耐药性癫痫有关。

局灶性耐药性癫痫患者外周血CD4^(+)调节性T细胞及细胞因子的变化及临床意义

目的探讨CD4^(+)调节性T细胞(Treg)及细胞因子在局灶性耐药性癫痫患者外周血中的变化及临床意义,阐明调节性T细胞在耐药性癫痫进展中的作用。方法选取2021年1月至2023年5月于徐州医科大学附属医院神经内科住院的癫痫患者140例(耐药性癫痫43例、反应性癫痫75例及未用药癫痫22例)及年龄、性别相匹配的40健康体检者。用流式细胞术检测癫痫患者和健康对照组的外周血中淋巴细胞亚群、CD4^(+)CD25^(high)Treg及CD4^(+)CD25^(high)CD127^(low)Treg。采用流式液相多重蛋白定量技术(CBA)检测癫痫患者血浆中IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、干扰素(IFN)-α、IFN-γ和TNF-α等细胞因子的水平。调节性T细胞与癫痫病程、发病起始年龄、发作频率、严重程度及细胞因子进行相关性分析。采用Mann-Whitney U检验、单因素方差分析、Kruskal-Wallis H检验、Spearman相关性分析进行统计分析。结果(1)T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、CD4^(+)T细胞、CD8^(+)T细胞及CD4^(+)T/CD8^(+)T比值在各组间差异无统计学意义。(2)耐药性癫痫CD4^(+)CD25^(high)Treg及CD4^(+)CD25^(high)CD127^(low)Treg比例明显低于药物反应性癫痫、健康对照组(均P<0.05),耐药性癫痫与药物反应性癫痫外周血Treg水平差异与局灶性癫痫发作类型有关,与病程、影像学结构无关。(3)癫痫患者中,CD4^(+)CD25^(high)Treg、CD4^(+)CD25^(high)CD127^(low)Treg与癫痫发病起始年龄(r_1=-0.297,P=0.036;r_(2)=-0.308,P=0.029)及癫痫严重程度(r_1=-0.299,P=0.035;r_(2)=-0.306,P=0.031)呈负相关,与年龄、癫痫病程及发作频率无相关性。(4)耐药性癫痫患者IL-1β、IL-8和IFN-γ水平明显高于药物反应性癫痫患者及健康对照组(均P<0.05),未用药癫痫患者IL-1β和IFN-γ水平明显高于健康对照组(均P<0.05)。(5)在耐药性癫痫患者,CD4^(+)CD25^(high)Treg、CD4^(+)CD25^(high)CD127^(low)Treg与IL-10(r_1=0.574,P=0.003;r_(2)=0.578,P=0.002)呈正相关,与癫痫的严重程度呈负相关(r_1=-0.429,P=0.032;r_(2)=-0.447,P=0.025),与其它细胞因子及临床因素无相关性。结论局灶性耐药性癫痫调节性T细胞比例明显降低,其与癫痫的严重程度呈负相关,且与IL-10呈正相关。调节性T细胞比例降低或许是耐药性癫痫发生发展的重要免疫机制,这可能为探索新的治疗方案提供重要的临床参考。

2010国际抗癫痫联盟定义耐药性癫痫的相关危险因素分析

目的探讨发展为耐药性癫痫的相关危险因素。方法对2013年3月～2014年7月就诊于苏州大学附属第二医院癫痫专病门诊的230例癫痫患者进行随访观察。依据国际抗癫痫联盟耐药性癫痫定义对纳入患者治疗效果进行评估,对一种抗癫痫药物治疗失败的患者,首选提高药物剂量到50%WHO推荐日剂量以上以达到规范化治疗。对耐药性癫痫的相关因素进行Logistic回归分析,探测相关预测因子。结果多因素Logistic回归分析示MRI阳性（OR=2.214,95%CI：1.011～4.851,P=0.047）、治疗前发作次数≥10次（OR=4.856,95%CI：2.214～10.649,P〈0.0001）、治疗后EEG癫痫波样异常（OR=3.500,95%CI：1.618～7.571,P=0.001）与耐药性癫痫有显著的相关性。结论 MRI阳性、治疗前发作频率高及治疗后EEG癫痫波样异常的患者易发展为耐药性癫痫。

延续护理对耐药性癫痫患儿术后生命质量和日常生活能力的影响

目的:探讨延续护理对耐药性癫痫患儿术后生命质量和日常生活能力的影响。方法:选取2017年1月—2019年1月我院收治的耐药性癫痫术后患儿40例作为研究对象,随机分为两组各20例,对照组实施常规护理,观察组在常规护理基础上实施延续性护理,采用癫痫儿童生活质量量表(QOLCE)及日常生活活动能力量表(ADL)比较两组患儿出院后6个月生活质量及日常生活能力。结果:出院6个月后观察组QOLCE总分为(66.40±5.29)分,ADL评分为(61.40±6.08)分,对照组QOLCE总分为(61.00±5.01)分,ADL评分为(55.70±5.44)分,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论:对耐药性癫痫患儿术后实施延续护理可有效提高患儿的生命质量及生活自理能力。

微小核糖核酸miR-146a-5p、miR-23a-3p在儿童耐药性癫痫血清中的表达

目的探讨miR-146a-5p、miR-23a-3p在耐药性癫痫患儿血清中的表达水平及其临床意义。方法收集68例耐药性癫痫患儿、64例非耐药性癫痫患儿及55例体检健康者静脉血标本,用Hiseq测序法对血清微小核糖核酸(microRNA,miRNA)测序并测定表达量,用RT-qPCR验证耐药性癫痫患儿血清差异性表达的miR-146a-5p、miR-23a-3p。结果与非耐药性癫痫比较,Hiseq测序显示耐药性癫痫患儿血清中,78种miRNA表达量上升,22种miRNA表达量下降,miR-146a-5p、miR-23a-3p的fold-change分别为1.241和1.302。RT-qPCR结果表明,与非耐药性癫痫miR-146a-5p(1.183±0.848)、miR-23a-3p(1.633±0.970)表达水平比较,耐药性癫痫患儿分别为(1.563±1.831)和(2.119±1.543),表达水平均升高,差异有统计学意义(t分别为2.142和2.150,P均<0.05),而且与非耐药性癫痫用药前比较,二者在耐药性癫痫用药前血清中表达已经上升,差异有统计学意义(t分别为2.381和2.345,P均<0.05)。结论耐药性癫痫患儿血清miR-146a-5p、miR-23a-3p表达升高,有望成为早期诊断及评估预后的分子标记物。

定痫汤加味治疗风痰闭阻证耐药性癫痫的临床研究

目的观察定痫汤加味治疗耐药性癫痫(DRE)的临床疗效。方法选取符合耐药性癫痫风痰闭阻证诊断的病人40例,在维持原有的抗癫痫药物(AEDs)治疗基础上,联合中药方剂定痫汤加味治疗,3个月为1个疗程,观察2个疗程。记录治疗前后不同时间段癫痫发作次数、发作持续时间、治疗总有效率及不良反应的情况。结果治疗后3个月、6个月的癫痫发作频次较治疗前3个月明显减少(P<0.05),持续时间较治疗前3个月明显缩短(P<0.05);治疗后6个月的癫痫发作频次较治疗后3个月明显减少(P<0.05),持续时间较治疗后3个月明显缩短(P<0.05)。治疗后3个月和治疗后6个月的总有效率分别为27.0%、54.1%,治疗后6个月与3个月比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗后不良反应发生率低于治疗前(P<0.05)。结论定痫汤加味治疗DRE风痰闭阻证较单纯西药治疗有效,且不良反应减少。

定痫汤加味对风痰闭阻型耐药性癫痫患者外周血P-糖蛋白的影响

目的:探讨定痫汤加味对风痰闭阻型耐药性癫痫(DRE)患者外周血P-糖蛋白(P-gp)的影响。方法:在维持原有抗癫痫药(AEDs)治疗基础上,给予37例耐药性癫痫患者定痫汤加味治疗,连续治疗24周,记录初诊、治疗后12周及24周癫痫患者的癫痫发作次数、持续时间;检测初诊时、治疗后12周及24周患者外周血P-gp的水平。结果:癫痫发作次数及发作持续时间,初诊时高于治疗后12周及24周差异有统计学意义(P<0.05)。外周血P-gp含量,与初诊时比较治疗后12周及24周含量降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:定痫汤加味治疗风痰闭阻型DRE患者,能降低患者外周血P-gp的含量,减少癫痫发作次数,缩短持续时间。

拉莫三嗪添加治疗青少年耐药性癫痫的临床研究

目的:探讨拉莫三嗪(LTG)添加治疗青少年耐药性癫痫(DRE)的疗效及安全性。方法:选择青少年DRE患儿39例,保持原有抗癫痫药物不变,加用LTG,小剂量起始,缓慢加量。结果:评价时间1年,添加LTG患者药物保留率94.9%,有效率73.0%,完全控制率16.2%,不良反应发生率10.3%,以皮疹为主要表现,治疗前后MMSE评分无明显变化,学习成绩排名无下降。结论:LTG添加治疗青少年DRE疗效明确,对认知功能影响小,不良反应发生率低,耐受性好。

miR-133a/b和MRP1在耐药性癫痫患者外周血含量的观察

目的:探讨外周血中microRNA-133a/b(miR-133a/b)及多药耐药相关蛋白1(multidrug resistanceassociated protein 1,MRP1)的含量与癫痫患者耐药性的相关关系。方法:生物信息学预测靶向调控MRP1的miRNAs,构建MRP1野生型及突变型3’UTR报告基因载体,双萤光素酶报告基因技术验证预测的miRNAs对MRP1的靶向调控作用。此外,收集95例接受药物治疗的癫痫患者(其中耐药患者37例,非耐药患者58例)外周血,实时荧光定量PCR检测外周血中这些miRNAs的含量,ELISA检测外周血中MRP1蛋白的含量。最后分析这些miRNAs及MRP1含量与癫痫耐药的相关性。结果:Target Scan软件预测miR-133a/b可能靶向调控MRP1,双萤光素酶报告基因技术发现,实验组(共转入miR-133a/b mimics、p MIR-MRP1及pRLTK质粒)较对照组(共转入scramble mimic、p MIR-MRP1及pRLTK质粒)相比,萤光素酶活性分别下调76.9%和64.1%(P<0.01);突变组(共转入miR-133a/b mimics、p MIR-mut-MRP1及pRLTK质粒)较实验组的萤光素酶活性分别上调3.61倍和2.04倍(P<0.01)。实时荧光定量PCR和ELISA检测发现:用药前非耐药性癫痫患者中miR-133a/b的含量分别是耐药性癫痫患者含量的2.18倍和1.74倍(P<0.05),而MRP1在耐药性癫痫患者中的含量是非耐药性癫痫患者中的3.72倍(P<0.01);用药后非耐药性癫痫患者中miR-133a/b的含量分别是耐药性癫痫患者含量的2.76倍和2.95倍(P<0.05),而MRP1在耐药性癫痫患者中的含量是非耐药性癫痫患者中4.99倍(P<0.01)。结论:miR-133a/b可直接靶向调控MRP1,且在耐药性癫痫患者血清中,miR-133a/b呈现低水平,MRP1蛋白呈现高水平,miR-133a/b联合MRP1有望成为早期诊断癫痫药物敏感性的指标。

脑皮层电图监测下显微手术治疗耐药性癫痫的效果

目的探讨皮层脑电监测下显微手术治疗耐药性癫痫的效果。方法对2014年1月至2019年10月于河南省商丘市第一人民医院就诊的30例耐药性癫痫患者的临床资料进行分析。所有患者术中均在脑皮层电图监测下,应用显微外科技术切除致痫灶。术后第1天复查头颅CT,了解颅内有无出血及脑水肿等情况,观察有无癫痫发作及并发症,并监测生命体征。术后随访3个月至5年,按谭氏分类法评价手术效果。结果所有患者平均随访(2.78±1.46)年,其中术后发生同向性偏盲1例,占颞叶癫痫手术的6.25%(1/16),无手术死亡、颅内感染、颅内出血、偏瘫、失语等其他并发症发生。手术效果满意22例,显著改善5例,良好3例。结论在脑皮层电图监测下应用显微外科技术切除致痫灶是治疗药物难治性癫痫的有效方法。

多药耐药基因-1、脑源性神经营养因子基因的两个多态性与小儿耐药性癫痫的关联研究

目的探讨多药耐药基因-1、脑源性神经营养因子(BDNF)基因的两个多态性与小儿耐药性癫痫的关联性。方法选取多药耐药基因-1的T-129C多态性、BDNF基因的C270T多态性作为研究的位点,利用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性分析技术,在耐药性癫痫组41例患儿、药物有效癫痫组43例患儿、正常对照组30例儿童中进行这两个多态性检测,比较3组之间基因型分布及等位基因频率的差异。结果耐药性癫痫组MDR1基因T-129C多态性的TT基因型分布频率、T等位基因频率高于药物有效癫痫组及正常对照组,差异有显著性(P<0.05)。耐药性癫痫组BDNF基因C270T多态性的CC、CT、TT基因型分布频率和C、T等位基因频率与药物有效癫痫组及正常对照组差异无显著性(P>0.05)。结论MDR1基因T-129C多态性可能与小儿耐药性癫痫存在关联,在小儿耐药性癫痫的发生中可能起作用;而BDNF基因C270T多态性与小儿耐药性癫痫可能无关联。

耐药性癫痫患者血浆miRNA分子标志物的初步筛选

目的分析耐药性癫痫患者血浆mi RNA表达谱,探讨其变化对诊断耐药性癫痫的价值。方法利用mi RNA芯片技术筛选耐药性癫痫患者(耐药组)、非耐药癫痫患者(控制组)及健康人(对照组)各15例血浆的mi RNA表达谱,并分析差异mi RNA的生物学功能。结果耐药组患者血浆与对照组相比,筛选出12个差异表达mi RNA,其中7个上调,5个下调;控制组患者血浆与对照组相比,筛选出12个差异表达mi RNA,其中6个上调,6个下调;耐药组与控制组相比,筛选出8个差异表达mi RNA,其中5个上调,3个下调。结论通过mi RNA芯片技术发现了多个差异表达的mi RNA,为探讨耐药性癫痫发病机制及寻找诊断依据提供了参考。