ATP6V1B2基因变异所致显性遗传性耳聋-甲发育不全综合征的临床特点和遗传学分析

目的 探讨1例ATP6V1B2基因变异所致显性遗传性耳聋-甲发育不全综合征(DDOD综合征)的临床表型和遗传学特征。方法 回顾分析2023年4月于中山市小榄人民医院儿科收治的1例以耳聋、指(趾)甲畸形6年、语言发育落后5年为主诉的DDOD综合征患儿为研究对象。采集该患儿的临床数据资料,采用全医学外显子组测序(WES)对患儿及其父母行遗传学分析,并回顾国内外文献报道,归纳ATP6V1B2基因变异所致DDOD综合征病例的临床特点以及遗传学特征。结果 患儿,女,6岁龄,临床特点为耳聋、语言发育落后、指(趾)无指甲。全医学外显子测序结果提示其携带ATP6V1B2基因c.1516C>T无义变异,现国内尚未见本疾病的个案报道。连同7篇外文文献报道的11个家系,共检出ATP6V1B2基因变异2个,11个家系均为新发突变,有3例为显性遗传患者。结论 ATP6V1B2基因c.1516C>T(p.Arg506*)无义变异是本例患儿的致病原因。本研究丰富了ATP6V1B2变异引起的DDOD综合征临床特点。对于耳聋、指(趾)甲畸形、语言发育落后的患儿,需尽早完善基因检查明确病因。

耳聋甲发育不全综合征

遗传性耳聋是最常见的人类遗传疾病之一,平均1 000人中就有1名为出生时即形成听力障碍的先天性耳聋患者。遗传性耳聋具有广泛的遗传异质性,30%为综合征型耳聋,70%为非综合征型耳聋。人们对遗传性耳聋的认识是从综合征型耳聋家系的分析开始的,如Usher综合征、Waardenburg综合征等。

常见伴随指/趾甲异常的口腔遗传性疾病

许多口腔遗传性疾病同时伴随指/趾甲的特征改变,这些指/趾甲的特征通常为某些综合征的局部表现,其病因复杂,临床表现多样,具有遗传异质性。本文对同时具有指/趾甲病变的8种口腔遗传性疾病进行了归纳,分别描述了这些疾病的临床特征、候选致病基因、鉴别诊断。旨在促进口腔科医生全面地认识相关疾病,并进行有效的治疗。

ATP6V1B2基因突变所致疾病及发病机制

ATP6V1B2(ATPase H+ transporting V1 subunit B2)基因突变可导致显性遗传性耳聋-甲发育不全(dominant deafness and onychodystrophy,DDOD,MIM124480)综合征和Zimmermann-Laband综合征2(ZLS2,MIM616455)。DDOD综合征的患者临床表现为先天性感音神经性耳聋和甲发育不良,最新研究表明患者还存在学习和认知问题。ZLS2综合征的患者表现为牙龈异常增生、甲发育不良和智力障碍,但是若突变位点偏向ATP6V1B2蛋白中心,则突出表现为智力障碍和癫痫,而没有明显的牙龈异常增生和甲发育不良。ATP6V1B2基因编码液泡型质子转运ATPase蛋白(vacuolar proton transporter ATPase,V-ATPase)V1结构域的中B2亚基,V-ATPase对维持细胞内和细胞器正常的酸碱环境至关重要。目前认为该基因的致病性变异所导致的V-ATPase功能障碍和溶酶体酸化异常可能是DDOD综合征和ZLS2发病的分子基础。对Atp6v1b2 c.1516C>T基因敲入小鼠的深入研究发现:Atp6v1b2Arg506X / Arg506X的小鼠存在明显认知障碍,海马CA1区受损可能是其病理基础。B2亚基和E亚基的相互作用减弱可能是V-ATPase功能障碍的潜在分子机制。深入分析比较ATP6V1B2基因致病突变所导致的疾病表型,并对致病突变进行功能研究有着重要的意义。