贝伐珠单抗联合含氟尿嘧啶类化疗方案治疗晚期转移性结直肠癌的前瞻性、非干预性、全国多中心临床研究(REACT)

背景和目的 在欧美国家,贝伐珠单抗联合化疗业已成为治疗晚期转移性结直肠癌（m CRC）的标准方案。在我国,贝伐珠单抗的注册临床研究亦显示贝伐珠单抗联合化疗可以提高m CRC客观缓解率和显著改善生存预后。但是,缺乏贝伐珠单抗联合化疗治疗国人m CRC的大样本资料,特别是安全性数据。为此,我们开展了上市后临床研究——REACT研究（REal world study of Avastin in Colorec Tal cancer;注册号：NCT 01319877）,系统观察和评价真实世界（real world）中贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案治疗国人m CRC的安全性和有效性。方法 本研究为一项前瞻性、非干预性、全国多中心的上市后临床研究。根据预设的入排标准,纳入m CRC一线或二线治疗患者,采用贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的常规化疗方案进行治疗。主要终点指标是评估治疗的安全性,次要终点指标为评估总体缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、KRAS突变状态和贝伐珠单抗用药周期（〈8或≥8周期）对疗效以及生活质量（Qo L）的影响。分别采用RECIST 1.1版和NCI-CTC AE 4.03版评价客观疗效和不良反应。结果 自2011年3月至2013年12月,24家研究中心共纳入606例m CRC,中位年龄56.6岁（22-81岁）,ECOG PS 0-1占76.7%;其中,一线患者453例,二线患者153例。贝伐珠单抗中位用药周期为5.0个（3.0-8.0个）周期。安全性方面：有102例患者（16.8%）发生≥3级不良事件（AE）;66例（10.9%）发生≥3级可能与贝伐珠单抗有关的AE。特别关注的不良事件（AESI）为高血压（1.8%）、蛋白尿（0.8%）、胃肠穿孔（0.5%）、出血（3.3%）、动脉血栓栓塞（0.3%）、静脉血栓栓塞（1.0%）、肠瘘（0.8%）以及伤口愈合并发症（0.2%）。有效性方面：ORR为18.3%（95%CI：15.3%-21.6%）,一线患者和二线患者的ORR分别为21.0%（95%CI：17.3%-25.0%）和10.5%（95%CI：6.1%-16.4%）（P=0.0035）;中位无进展生存期（m PFS）为9.1个月（95%CI：8.1-9.8个月）;中位总生存期（m OS）为21.9个月（95%CI：17.1-25.7个月）。一线患者与二线患者的m PFS和m OS差异均无统计学意义（m PFS：P=0.6530;m OS：P=0.3695）。按治疗周期划分,应用贝伐珠单抗〈8周期患者的m PFS和m OS分别为7.8个月（95%CI：6.2-8.9个月）和17.6个月（95%CI：14.9-24.8个月）;用药≥8周期患者的m PFS和m OS分别为11.6个月（95%CI：10.9-14.4个月）和30.8个月（95%CI：21.3个月-未达）。用药≥8周期患者的生存获益明显优于〈8周期患者（m PFS：P=0.0001;m OS：P=0.001）。按KRAS突变状态划分,KRAS野生型和突变型患者的m PFS分别为9.8个月（95%CI：6.7-12.3个月）和8.6个月（95%CI：6.2-9.9个月）,差异无统计学意义（P=0.2784）。KRAS野生型和突变型患者的m OS分别为25.7个月（95%CI：16.9个月-未达）和14.3个月（95%CI：10.3-21.9个月）,差异无统计学意义（P=0.1015）。结论 REACT研究结果表明,贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗,用于一线或二线治疗国人m CRC患者的总体安全性良好,临床获益明显;贝伐珠单抗联合含氟尿嘧啶类药物化疗使用时间长（≥8周期）的患者比使用时间短（〈8周期）的患者,具有更佳生存获益。这与欧美国家和中国注册临床研究的情况类似,值得临床上进一步推广应用。

氟尿嘧啶类药物的疗效预测标志物的研究进展

选择高效低毒的药物及组合是提高实体瘤疗效的关键问题之一.由于肿瘤异质性、种族和个体的差异,对化疗药物的有效率及毒性各不相同.仅依赖群体研究结果数据的循证医学标准化疗难以完全指导临床实践,在药物遗传学和(或)基因组学检测指导下的"个体化化疗"被日益重视.本文以结直肠肿瘤为例,就氟尿嘧啶类药物疗效预测标志物的相关研究进展综述如下.

紫杉醇类药物为主的联合化疗治疗晚期乳腺癌临床观察

目的 观察用泰素帝或紫杉醇联合卡铂经静脉用药治疗晚期乳腺癌时的药物毒副反应及疗效。方法 16例晚期乳腺癌 (Ⅲ或Ⅳ期 )患者分成 2组 :泰素帝组 ( 7例 ,A组 )采用泰素帝 ( 75mg·m-2 )联合卡铂 10 0mg·m-2 静脉推注化疗 ;紫杉醇组 ( 9例 ,B组 )采用紫杉醇 ( 135mg·m-2 )联合联合卡铂 ( 10 0mg·m-2 )静脉推注化疗。观察每次化疗后的毒副反应 ,完成 4个疗程后观察疗效。结果 16例患者全部完成 4个疗程化疗。泰素帝组中完全缓解 (CR) 1例 ,部分缓解 (PR) 4例 ,总有效率 71% ( 5 /7)。紫杉醇组中CR 2例 ,PR 3例 ,总有效率 5 6% ( 5 /9)。两组的心脏毒性反应差异有显著意义 (P <0 0 5 )。结论 泰素帝和紫杉醇为主的联合化疗方案治疗晚期乳腺癌均有较好疗效 ,而泰素帝组的疗效更为突出 。

低剂量非铂类药物联合化疗治疗老年患者中晚期非小细胞肺癌的临床效果观察

目的对低剂量非铂类药物联合化疗治疗老年中晚期非小细胞肺癌的临床效果和安全性进行评估。方法选取65例老年中晚期非小细胞肺癌患者,随机均分为对照组和观察组,对照组予以吉西他滨或去甲长春花碱联合顺铂治疗,观察组予以吉西他滨联合去甲长春花碱治疗,观察记录两组患者的临床疗效及不良反应情况。结果通过治疗,观察组的总有效率为45.45%,与对照组的46.87%无显著差异,P>0.05;观察组的KPS评分增高率为72.32%,显著高于对照组的32.46%,P<0.05;观察组患者Ⅱ度及Ⅲ度的消化道不良反应发生率为33.33%,显著低于对照组的78.13%,P<0.05;两组患者的骨髓抑制发生率分别为40.63%和50.00%,无显著性差异,P>0.05。结论低剂量非铂类药物联合化疗治疗老年中晚期非小细胞肺癌的临床效果肯定,且不良反应发生率低,安全性较高。

小剂量5-氟尿嘧啶药泵输注在晚期非小细胞肺癌联合化疗中的应用

应用小剂量 5 FU(0 2 5g/d)通过微量药泵持续 2 0d维持给药 ,同时加用小剂量CF(2 5mg ,每日 2次 ,d1～d2 0 )、HCPT(4mg/d ,d1～d10 )和卡铂 (40 0mg ,d1)组成联合化疗方案 ,治疗 16例晚期非小细胞肺癌患者 ,每 30天为 1个化疗周期 ,共用 2个周期。结果CR为 1例、PR为 9例、CR +PR为 62 5 % ,中位缓解期 6个月。主要毒副反应表现在骨髓、消化道和口腔黏膜 ,其中除各有 2例WBC和PTC降低和各有 1例Hb降低和口腔黏膜毒性达Ⅲ级外 ,其余均为Ⅰ～Ⅱ级 ,所有毒副反应均经对症处理后短期内恢复正常。初步研究结果提示 ,本联合化疗方案为治疗晚期非小细胞肺癌的较好联合化疗方案 ,它不仅近期疗效好 。

植物碱和铂类药物联合化疗方案治疗NSCLC近期疗效和毒性评价

目的 观察植物碱和铂类药物联合化疗方案治疗NSCLC的近期疗效和毒副作用。方法 回顾性总结 5 4例ⅢB～Ⅳ期NSCLC病人施以植物碱和铂类药物化疗的近期疗效和毒性反应。结果 CR 6例 ,PR 2 7例 ,NC 17例 ,PD 4例。总有效率 6 1 11%。主要毒副反应为骨髓抑制和消化道毒性。结论 植物碱和铂类药物联合化疗方案治疗晚期NSCLC的近期疗效可靠 ,毒性反应可以耐受。

氟尿嘧啶类药物治疗胃癌的研究进展

胃癌是我国第4个最常见的肿瘤,也是全球恶性肿瘤死亡的第2大原因,其患者5年存活率〈10%。由于大部分胃癌早期症状不典型,大多数患者在就诊时已为晚期,无法对其进行手术切除,因此,化疗成为了主要的治疗方法。随着化疗药的不断更新研发,目前临床上新的化疗药主要有多西他赛、奥沙利铂及伊立替康等,其使进展期胃癌患者的缓解率与生存受益有了大幅度提高。然而到目前为止,临床上胃癌的化疗方案中最常使用的仍是氟尿嘧啶类药物。

氟尿嘧啶类药物心脏毒性中西医研究进展

氟尿嘧啶类药物(FU)应用于临床已有数十年历史,它是消化道恶性肿瘤化疗的首选药物,同时因其放射增敏特性而经常与放疗同步使用。临床应用发现FU具有一些毒副作用,包括骨髓抑制、口腔炎、消化道反应、神经毒性等,1969年,Gaveau等[1]首次报道了FU联合化疗引发心脏毒性。随着近年肿瘤心脏病学科的发展,FU相关的各种心脏毒性逐渐被临床医师重视,据目前临床资料,其发生率仅次于蒽环类抗生素[2]。

奥沙利铂联合氟尿嘧啶或卡培他滨治疗老年晚期结肠癌的效果评价

目的:研究奥沙利铂联合卡培他滨或醛氢叶酸/氟尿嘧啶治疗老年晚期结肠癌的疗效、毒副反应及临床应用顺应性。方法:回顾性分析本院收治的66例接受奥沙利铂联合卡培他滨方案(XELOX组,31例)或奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案(OLF组,35例)治疗老年晚期结肠癌的临床资料,对比分析两方案的疗效及安全性。结果:XELOX组总有效率为51.6%,OLF组总有效率为48.5%,两组近期疗效比较差异无显著性(P>0.05)。XELOX组的毒副反应Ⅰ和Ⅱ度白细胞减少、恶心呕吐、外周静脉炎、肝功能损伤、脱发的发生率均明显低于OLF组,两组比较差异有显著性(P<0.05)。XELOX组的主要毒副反应是腹泻和手足综合征,发生率分别为41.9%和25.8%,明显高于OLF组(P<0.05)。结论:奥沙利铂联合卡培他滨治疗老年结肠癌疗效好,可提高患者生存质量,毒副反应较轻,易于接受,应视为治疗老年晚期结肠癌的首选方案。卡培他滨具有口服、方便、相对安全特性,在临床应用上更有优势。

替加氟和氟尿嘧啶分别与草酸铂联合持续静脉滴入治疗晚期胃癌的比较研究

目的：探讨持续静脉滴入替加氟、氟尿嘧（5-FU）分别与草酸铂（L-OHP）联合对晚期胃癌的效果。方法：67例晚期胃癌患者分别接受方案A（32例）和方案B（35例）治疗。方案A：替加氟800mg／m^2，持续静脉滴入（24h），d1～d5；甲酰四氢叶酸（LV）200mg／m^2，静脉滴入（2h），d1～d5；L-OHP135mg／m^2，静脉滴入（2h），d1。方案B：5-FU750mg／m^2，持续静脉滴入（24h），d1～d5；LV与L—OHP应用方法同方案A。均21d为1个周期。结果：67例患者中CR9例，PR34例，有效率64．0％。TTP和MST分别为7．2个月和11．3个月。方案A有效率高于方案B，分别为68．8％和60．0％，但差异无统计学意义（Χ^2=0．557，P=0．456）。初次化疗患者有效率高于既往接受化疗者，分别为73．7％和60．4％。对复治患者方案A有效率为69．6％，方案B为52．0％，尽管方案A组有效率呈现增高的趋势，但差异无统计学意义（Χ^2=1．545，P=0．214）。两种治疗方案的不良反应均易于耐受。结论：持续静脉滴入替加氟、氟尿嘧啶分别与草酸铂联合可以作为晚期胃癌安全有效的治疗方案。

紫杉醇、奥沙利铂和氟尿嘧啶联合治疗晚期胃癌的疗效分析

胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤。多数地区5年相对生存率约为20％。晚期胃癌如果不化疗，中位生存期只有3-4个月，而化疗后可达1年，且化疗可提高生活质量。但总体来说晚期胃癌预后仍差。为提高晚期胃癌疗效，学者们多采用两种或三种药物联合进行化疗，但是仍未有公认高效的标准方案被推荐。本研究应用紫杉醇、奥沙利铂和氟尿嘧啶方案联合治疗进展期胃癌患者，旨在寻找合理的药物配伍，达到提高疗效、降低毒性的目的。

奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌31例分析

目的:评价奥沙利铂(OXA)联合亚叶酸钙(CF)和5-氟尿嘧啶(5-Fu)治疗晚期胃癌的疗效和毒性反应。方法:31例晚期胃癌患者应用联合方案化疗,OXA 70 mg/m2,静脉滴注,第1、8天;CF 100 mg静脉滴注,第1～5天;5-Fu375 mg/m2,静脉滴注,第1～5天。结果:31例晚期胃癌患者中,完全缓解1例,部分缓解14例,总有效率为48.4%。主要不良反应为恶心呕吐,外周神经感觉异常,骨髓抑制。结论:奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶方案治疗晚期胃癌安全有效,不良反应可以耐受。

半叶马尾藻多糖与5-氟尿嘧啶联合治疗对小鼠肿瘤的作用研究

目的研究半叶马尾藻多糖(SP)与5-氟尿嘧啶(5-FU)联合治疗对小鼠肿瘤的作用。方法称重法计算SP对小鼠S180肉瘤的抑瘤率及q值;常规方法进行白细胞计数、分类和血红蛋白测定;用酶法测定ALT和AST;二乙酰一肟法测定BUN;HE染色法观察肿瘤组织的形态学变化。结果单独应用SP和5-FU的抑瘤率分别为34 .2 %和50 .9 %,而在相同条件下,联合用药组抑瘤率为72 .2 %,与SP和5-FU单独应用相比有显著性差异(P<0 .01)。结论 SP与5-FU联合应用有协同抗肿瘤作用,SP可以提高肿瘤细胞对5-FU的敏感性,具有增效作用。

健择联合常用化疗药物对胃癌细胞株的作用

目的 探讨健择(GEM)与常用化疗药物合用对胃癌细胞株的作用。方法 应用MTT法测定GEM与其它五种化疗药的单药和联合用药对胃癌细胞株的抑制率。结果 单独用药化疗敏感性顺序：GEM＞OXA＞MMC＞5FU＞FUDR＞CDDP；联合用药的敏感性顺序：MMC+GEM＞CDDP+GEM＞OXA+GEM＞FUDR+GEM＞5FU+GEM。联合用药协同作用大小为：OXA+GEM＞CDDP+GEM；GEM与MMC、5FU或FUDR无明显协同作用。除MMC+GEM外，其他各组剂量减少指数(DRI)均＞1。FUDR+MMC+GEM组和5FU+MMC+GEM组三种药物联合用药的敏感性相同，协同作用前者大于后者，两组DRI也明显优于两种药物的联合用药。结论 GEM与MMC或铂类化疗药联用，对胃癌细胞株有显著的抑制作用，与OXA联用十分理想。提示在胃癌病人化疗中GEM与MMC或铂类化疗药联用，可能有一定的疗效。

联合铂类化疗改善晚期胰腺癌预后

目的探讨治疗晚期胰腺癌的有效药物。方法选择病理诊断明确的Ⅲ～Ⅳ期胰腺癌患者,至少接受2周期以上吉西他滨、氟尿嘧啶及铂类化疗,电话回访生存期,分析不同药物治疗后生存期变化。结果 95例晚期胰腺癌患者中位生存期7.1月,1年生存率30.5%,2年生存率8.4%,3年生存率3.2%。Cox单因素生存模型分析显示,Ⅳ期患者较Ⅲ期患者生存期短(P=0.002,HR:2.09,95%CI:1.31～3.35),联合铂类化疗方案治疗患者较未联合患者生存期长(P=0.011,HR:0.56,95%CI:0.35～0.88),胰体尾癌较胰头颈部癌患者生存期有缩短趋势,但差异无统计学意义(P=0.062,HR:1.53,95%CI:0.98～2.38)。Cox多因素生存模型分析显示,Ⅳ期患者较Ⅲ期患者死亡风险增加(P=0.026,HR:1.83,95%CI:1.08～3.10),联合铂类化疗能降低晚期胰腺癌死亡风险(P=0.026,HR:0.59,95%CI:0.38～0.94)。结论Ⅳ期胰腺癌患者较Ⅲ期患者预后差,联合铂类化疗可能延长晚期胰腺癌生存期。

草酸铂联合氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸治疗晚期大肠癌50例分析

目的:观察草酸铂联合氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸治疗50例晚期大肠癌的近期疗效。方法:草酸铂130 mg/m2加入5%葡萄糖溶液500 ml中静脉滴注2 h,第1天;CF 200 mg/m2静脉滴注2 h,第1、2天;5-FU 1000 mg/m2持续静脉滴注化疗(5 ml/h),第1、2天;21 d为1个周期,完成3个周期后评定疗效。结果:本组50例患者,完全缓解1例,部分缓解21例,总有效率(CR+PR)44%。不良反应多为度和度,经对症处理后均可缓解。结论:本研究结果表明L-OHP联合5-FU+CF治疗晚期大肠癌疗效肯定,且毒副反应轻微,患者耐受性良好,是临床上治疗晚期大肠癌较为理想的联合化疗方案。

紫杉醇每周疗法联合奥沙利铂、氟尿嘧啶治疗32例晚期胃癌

目的观察紫杉醇每周疗法联合奥沙利铂,氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的近期疗效及毒副反应。方法紫杉醇60mg/m2第1、8、15d,静脉输注3h;奥沙利铂85mg/m2,第2、9d,静脉输注2h;第3d氟尿嘧啶1000mg腹腔灌注(每周1次,共6-8次),以上方案应用于32例晚期胃癌患者,静脉化疗3周为1个周期,2周期后评定疗效。结果全组32例病例:CR5例,PRl4例,NC11例,PD2例,总有效率为59.3%,获益率93.7%,其中肝转移患者治疗有效率达69.2%,淋巴结转移治疗有效率达63.1%。毒副反应主要为骨髓抑制、脱发、神经毒性及恶心、呕吐等,患者均可耐受。结论紫杉醇每周疗法联合奥沙利铂,氟尿嘧啶治疗晚期胃癌是一个疗效高,毒副反应可耐受的好方案。