聚乙二醇化降纤酶在大鼠体内的药动学研究

目的评价聚乙二醇化修饰对降纤酶在大鼠体内药动学参数的影响。方法大鼠静脉注射不同剂量^(125)I标记的聚乙二醇化降纤酶(PEG-降纤酶),于给药后各时间点采集血样、尿粪样本和胆汁样本,并于不同时间点处死的大鼠脏器样本,采用总放射性法和三氯醋酸(TCA)沉淀法观察PEG-降纤酶在大鼠体内的血药浓度及组织分布,药物体内半衰期以及药-时曲线下面积(AUC)等药动学参数。结果大鼠静脉注射3种剂量(2、6和18U/kg)PEG-降纤酶,其药-时曲线符合:室模型特征,平均分布半衰期(t_(1/2a))分别为(1.13±0.57)、(1.52±0.96)和(1.99±0.71)h:平均消除半衰期(t_(1/2β))分别为(19.37±1.68)、(20.73±3.99)和(21.14±3.98)h;AUC与剂量呈正相关(r=0.999 3):大鼠静脉注射PEG-降纤酶6 U/kg,药物迅速进入血液循环,与血浓度比较,组织中含量相对较低,药物进入体内主要分布于肾、肺、肝、心、卵巢、脾、胃、大肠、小肠和膀胱等,0.5 h达血药峰浓度;PEG-降纤酶主要随尿液排泄,144 h内尿液、粪便和胆汁的排泄率分别为给药剂量的91.33%、6.74%和4.57%。结论与未经修饰的原型降纤酶相比,经PEG修饰的降纤酶t_(1/2β)延长,可达到长效目的 。