藤黄酸B聚乙二醇单甲醚化脂质体的制备及大鼠体内药动学的研究

目的优化藤黄酸B(morellic acid B,MAB)聚乙二醇单甲醚(mPEG)化脂质体(MAB-mPEG-LPS)的制备工艺,并对其体外释放及大鼠体内药动学行为进行研究。方法建立藤黄酸B定量分析方法,以包封率、粒径分布作为考察指标,采用正交试验设计优化MAB-mPEG-LPS处方,得到MAB-mPEG-LPS包封率最高的制备工艺;采用透射电镜下观察MAB-mPEG-LPS表面形态,考察MAB-mPEG-LPS在60 d内的稳定性,采用透析法对MAB-mPEG-LPS体外释放行为进行研究,雄性SD大鼠尾静脉分别注射1.50 mg/kg的MAB、MAB脂质体(MAB-LPS)、MAB-mPEG-LPS,比较MAB、MAB-LPS、MAB-mPEG-LPS药动学行为。结果正交试验优化后MAB-mPEG-LPS的最优处方为氢化大豆卵磷脂(HSPC)128 mg,mPEG的用量为10 mg,HSPC-胆固醇(CH)质量比8∶1,MAB-mPEG-LPS包封率达到83.21%,MAB-mPEG-LPS外观表面光滑,粒径均匀;体外释放结果表明MAB-mPEG-LPS具有缓释且长效作用,在60 d内储存稳定;MAB-mPEG-LPS中MAB在大鼠体内t1/2β为66.925 min,是MAB的4.43倍,是MAB-LPS的3.29倍;AUC0~∞为241.372 mg·min/L,是MAB在大鼠体内3.64倍,是MAB-LPS的1.99倍。结论 MAB-mPEG-LPS可延长MAB在大鼠体内的循环时间,增加体内AUC0~∞等特性。

聚乙二醇单甲醚(2000)胆固醇琥珀酸酯包衣脂质体的研究

用聚乙二醇单甲醚 (2 0 0 0 )胆固醇琥珀酸酯 (PEGCHS)对脂质体进行包衣 ,以钙黄绿素(CF)为荧光探针 ,考察了不同PEGCHS加入量对脂质体包封率的影响 ,结果表明 ,随PEGCHS量的增加 ,包封率降低 .比较了包衣前后脂质体的体外、体内释放性 ,证明包衣后的脂质体 ,其体内半衰期大大延长 .

聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗复发性卵巢癌的中国专家共识

1前言 卵巢癌是最常见的妇科生殖系统肿瘤之一，其病死率居各类妇科肿瘤首位，其病理类型包括上皮性卵巢癌、生殖细胞肿瘤、性索间质瘤等，其中以上皮性卵巢癌为主，可占总体卵巢癌患者的80％。根据杨念念等旧0统计结果，全国32个肿瘤登记点2003～2007年卵巢癌合计发病率为8．28／10万，

聚乙二醇衍生化磷脂与脂质体立体稳定性

综述了聚乙二醇(PEG)衍生化磷脂的种类、分子量、用量等对脂质体立体稳定性的影响,阐明了PEG衍生化磷脂改善脂质体稳定性的机理,并对其在延长脂质体体内循环时间及在新型脂质体中的应用作了简要介绍。

嵌入式超声肿瘤温热治疗仪联合聚乙二醇化脂质体阿霉素干预后的兔VX2肿瘤模型中药物浓度的研究

目的 观察嵌入式超声肿瘤温热治疗仪联合聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）干预后的兔VX2肿瘤模型中药物浓度的变化。方法 12只后肢浅层肌肉荷瘤新西兰雌兔于肿瘤各径线均大于10 mm时,随机分为超声热疗＋PLD组、PLD组和阿霉素组,每组4只。其中超声热疗＋PLD组在PLD药物注射完毕,即刻利用嵌入式超声肿瘤温热治疗仪给予肿瘤部位超声热疗（42℃~43℃）30 min。采用高效液相色谱法（HPLC）确定肿瘤组织中阿霉素的浓度。结果 在超声热疗＋PLD组,肿瘤加热区域获得精确的温度控制,为（42.5±0.2）℃;肿瘤组织中阿霉素浓度分别为PLD组和阿霉素组的2.0倍和11.2倍,差异均有统计学意义（P〈0.05）。PLD组肿瘤组织中阿霉素浓度为阿霉素组的5.5倍,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论 嵌入式超声肿瘤温热治疗仪联合PLD能有效地提高兔VX2肿瘤模型中的药物浓度。

聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗卵巢癌的中国专家共识(2018年)

中华医学会妇科肿瘤学分会聚乙二醇化脂质体阿霉素(Pegylated Liposomal Doxorubicin,以下简称PLD)是以脂质体作为外壳包载普通阿霉素,再经过聚乙二醇修饰的新剂型,具有毒性小、保留或提高药物疗效的优点。早在10余年前,即被引入中国市场,但因生产方面原因,原研药(美国产品:楷莱)在中国退市。近年来,随着国民经济明显改善和国产仿制药如多美素等的涌现,PLD的应用日益增多。为此,《聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗复发卵巢癌的中国专家共识》于2017年首次发表,对国内卵巢癌规范化治疗给予了初步指导和建议。欣闻PLD被美国NCCN指南列入卵巢癌一线化疗方案,《聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗卵巢癌的中国专家共识(2018版)》更新即将发表,风好正扬帆,相信将为PLD在卵巢癌治疗中的应用提供新的指导性意见。1聚乙二醇化脂质体阿霉素的优点PLD进入机体后缓慢释放,半衰期50～70h,肿瘤组织内大量的破裂血管和新生血管使药物更易聚集,尤其在巨大肿瘤包块聚集较多。PLD可透过血脑屏障和血睾屏障,对中枢及特殊部分的瘤细胞发挥较明显的抑制作用。与之相反,血浆中93%～98%阿霉素以脂质体形式存在,正常组织内血管壁较完整,故阿霉素对正常组织如骨髓、心肌细胞和皮肤毛囊组织的不良反应较少。PLD较普通阿霉素对心脏不良反应较轻,骨髓抑制程度不剧烈,脱发发生率明显降低。2聚乙二醇化脂质体阿霉素的适用人群PLD可替代阿霉素应用于各种恶性肿瘤。该《专家共识》提出了PLD用于卵巢癌化疗的特定应用群体:(1)初始治疗的卵巢癌患者,与近两年NCCN指南初治化疗方案更新保持一致,增加了经过理想细胞减灭术后的初始治疗人群;(2)铂敏感和铂耐药复发卵巢癌患者,与NCCN指南复发化疗方案保持一致;(3)紫杉醇过敏或不能耐受,对脱发、恶心/呕吐等不良反应特别关注的患者,以及老年、身体虚弱、心脏功能较差的患者,本药对心脏、皮肤毛囊组织的损害较少,应用后神经毒性、脱发的不良反应明显减少,提升了患者的生活质量;(4)大肿块或伴有淋巴转移的患者,资料表明巨大肿瘤包块中新生血管丰富,易发生血管破裂损伤,有利于药物渗入到肿瘤组织,本药半衰期长,巨大肿瘤内药物浓度明显增高。3聚乙二醇化脂质体阿霉素的疗效评估PLD治疗复发卵巢癌期间的CA125值与治疗疗效之间并无特别的相关性,尤其在前几个治疗周期内。多项研究提示,仅使用CA125的早期趋势预测PLD疗效,可能导致部分潜在缓解者误停用PLD,建议观察疗程数为2～4个,同时结合影像学资料、临床表现等,综合判断疾病是否进展。此更新版的《专家共识》将对国内卵巢癌规范化治疗给予科学的指导性意见。随着聚乙二醇化脂质体阿霉素应用的日趋广泛,临床经验也日趋丰富。与此同时,国产多美素~的相关研究也在积极开展,届时《专家共识》亦将进一步充实与完善。

妇科恶性肿瘤聚乙二醇化脂质体多柔比星临床应用专家共识

妇科恶性肿瘤是严重威胁女性健康的重大疾病,以子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌最常见,手术治疗、放射治疗(放疗)和化学药物治疗(化疗)是其主要治疗方法,其中化疗因其具有全身治疗的特点而在综合治疗中占有重要地位。聚乙二醇化脂质体多柔比星(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)是妇科恶性肿瘤常用化疗药物,尤其对卵巢癌具有显著的疗效,中华医学会妇科肿瘤学分会专家组在循证医学证据基础上,经过多次讨论,形成《妇科恶性肿瘤聚乙二醇化脂质体多柔比星临床应用专家共识》(以下简称本共识)。

妇科恶性肿瘤聚乙二醇化脂质体多柔比星临床应用专家共识

妇科恶性肿瘤是严重威胁女性健康的重大疾病,以子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌最常见,手术治疗、放射治疗(放疗)和化学药物治疗(化疗)是其主要治疗方法,其中化疗因其具有全身治疗的特点而在综合治疗中占有重要地位。聚乙二醇化脂质体多柔比星(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)是妇科恶性肿瘤常用化疗药物,尤其对卵巢癌具有显著的疗效。中华医学会妇科肿瘤学分会专家组在循证医学证据基础上,经过多次讨论,形成《妇科恶性肿瘤聚乙二醇化脂质体多柔比星临床应用专家共识》(以下简称本共识)。

聚乙二醇化脂质体多柔比星联合异环磷酰胺治疗晚期转移性软组织肉瘤

背景与目的:软组织肉瘤一旦出现远处转移,预后极差,中位生存时间不到1年。多柔比星联合异环磷酰胺(ifosfamide,IFO)(AI方案)是晚期软组织肉瘤常用的一线联合治疗方案。聚乙二醇脂质体多柔比星(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)活性成分为盐酸多柔比星,药物包裹在脂质体中,可减少多柔比星的临床毒性反应。该研究探讨PLD联合IFO治疗晚期转移性软组织肉瘤的临床疗效和安全性。方法:选取晚期转移性软组织肉瘤患者25例,使用PLD联合IFO方案,PLD剂量30 mg/m^2,静脉滴注,第1天;IFO剂量1.8 g/m^2,静脉滴注,第1~5天;美司钠360 mg/m^2,用IFO时0、4和8 h,21 d为1个周期。结果:所有患者化疗1~8个周期,中位周期数4。25例患者中部分缓解9例(36%),疾病稳定12例(48%),疾病进展4例(16%),疾病控制率(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)为84%(21/25)。中位无进展生存时间为7.3个月(95%CI:4.6~10.0个月)。由于失访病例较多,中位总生存时间未随访到。化疗后3/4级不良反应包括白细胞下降(20%)、粒细胞下降(28%)、贫血(4%)和呕吐(4%)。只有1例患者治疗过程中予以减量。结论:临床应用PLD联合IFO方案治疗晚期转移性软组织肉瘤疗效确切,且毒性反应较轻,值得进一步深入研究。

聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识(2016年)

恶性淋巴瘤（以下简称淋巴瘤）是一组起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。欧美国家淋巴瘤发病率为7．8～18．4／10万。

41℃及43℃温热疗联合聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗兔VX2肿瘤的疗效对比研究

目的探讨41℃及43℃温热疗(MH)触发聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)释放阿霉素治疗兔VX2肿瘤的疗效差异。方法 12只VX2移植瘤兔随机分为2组:PLD+41℃MH组(n=6)和PLD+43℃MH组(n=6)。为达到完全的肿瘤缓解,进行多次高剂量耳缘静脉推注给药(5 mg/kg,每周1次,共治疗3次),使用嵌入式超声温热治疗仪对肿瘤部位进行30 min局部MH。结果在观察终点,PLD+41℃MH组血管形成指数(VI)、瘤体质量、外周血谷草转氨酶(GOT)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CPK)值均明显低于PLD+43℃MH组。结论同43℃下30 min MH相比,41℃下30 min MH联合PLD可以明显提高抗肿瘤疗效,降低系统毒性。

盐酸米托蒽醌聚乙二醇化脂质体的制备及对A549细胞体外抗肿瘤作用的研究

目的研究盐酸米托蒽醌聚乙二醇化脂质体(DHAD-PEG-L)的制备及其抗肿瘤细胞增殖作用,比较DHAD-PEG-L与常规盐酸米托蒽醌(DHAD)制剂的抗肿瘤活性差异。方法以主动载药法制备获得DHAD-PEG-L;以人非小细胞肺癌A549细胞为模型,采用MTT法考察DHAD-PEG-L和DHAD对肿瘤细胞的抑制效果,测定制剂作用肿瘤细胞48 h后的IC_(50)值;以方差分析法比较DHAD-PEG-L与DHAD抗肿瘤活性的统计学差异。结果 DHAD-PEG-L和DHAD对A549细胞的IC_(50)分别是(1.561±0.09)mg·L^(-1)和(0.862±0.02)mg·L^(-1);药物经聚乙二醇(PEG)脂质体包封后,与常规制剂相比,高浓度时肿瘤抑制作用略有下降,低浓度时抑制作用增强。结论 PEG化技术可运用于脂质体,对DHAD进行减毒增效改造,预期可降低药物不良反应。

聚乙二醇单甲醚的乙氧基化生产工艺及其安全问题分析

聚乙二醇单甲醚生产的乙氧基化制备是工业生产中常用的工艺技术。介绍了乙二醇单甲醚的合成原理,乙二醇单甲醚的乙氧基化生产工艺流程以及该工艺的核心反应工段的规范操作,并分析了工艺生产中的危险因素,提出了设计及生产中应采取的措施,从而根本上减少了生产过程中事故发生的可能性及其影响程度,为企业的安全生产提供了可靠的保障。

含聚乙二醇化脂质体多柔比星方案治疗老年患者外周T细胞淋巴瘤的疗效及不良反应分析

目的研究含聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)方案治疗老年患者外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的疗效及不良反应,为治疗该病提供方法。方法回顾性分析2012年5月-2019年9月四川大学华西医院血液科收治的128例老年PTCL患者,均采用R-CHOP方案治疗,根据多柔比星使用情况,分为PLD组83例和多柔比星组45例,比较2组患者化疗后的近期疗效、生活质量评分(卡氏评分KPS、FLIC量表)、1年生存率、无进展生存期(PFS)和不良反应发生率。结果 PLD组临床有效率为59.04%,高于多柔比星组的40.00% (P<0.05);治疗后,2组KPS评分、FLIC量表评分较同组治疗前均有上升,其中PLD组FLIC量表评分高于多柔比星组(P<0.05);PLD组患者的1年生存率为38.55%,PFS为8.60个月,均高于多柔比星组患者的21.74%和6.03个月,差异有统计学意义(χ2=8.261,P<0.05);PLD组不良反应发生率12.05%,低于多柔比星组的28.89% (P<0.05)。结论使用含PLD方案的R-CHOP化疗方案治疗老年PTCL患者,能够提高近期临床疗效和1年生存率,并延长PFS,且不良反应可耐受,该治疗方案具有一定临床应用价值。

聚乙二醇化脂质体多柔比星、顺铂与异环磷酰胺的联合化疗对Ⅱ期肢体骨肉瘤的疗效和安全性分析

目的探讨聚乙二醇化脂质体多柔比星(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)、顺铂与异环磷酰胺的联合化疗对Ⅱ期肢体骨肉瘤的疗效和安全性。方法选择2016年1月至2018年12月于中国人民解放军空军军医大学第二附属医院行新辅助化疗联合手术、辅助化疗的92例Ⅱ期肢体骨肉瘤患者为研究对象,采用随机数字表法将入选患者分为观察组(PLD+顺铂+异环磷酰胺,46例)和对照组(多柔比星+顺铂+异环磷酰胺,46例)。比较两组患者的近期疗效、远期疗效和安全性。结果观察组患者新辅助化疗后的客观缓解率、疾病控制率、肿瘤组织反应良好率均显著高于对照组(均P<0.05)。两组患者的不良反应以胃肠道反应和骨髓抑制最为常见,予对症处理后均有所好转或痊愈,观察组患者的胃肠道反应、白细胞减少的发生率均显著低于对照组(均P<0.05),两组患者血红蛋白减少、血小板减少、肝功能损害、口腔黏膜炎、心脏毒性、脱发的发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。全部患者均进行定期随访,中位随访时间为48.3个月(5~69个月),随访期间共有10例患者死亡。两组患者的复发率、转移率、总生存率、中位无进展生存时间和总生存时间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论PLD+顺铂+异环磷酰胺对Ⅱ期肢体骨肉瘤患者的新辅助化疗的疗效与安全性优于多柔比星+顺铂+异环磷酰胺,而二者的远期疗效接近。

聚乙二醇单甲醚羧基衍生物的制备

以相对分子质量(简称分子量,下同)为1 200、2 000、5 000的聚乙二醇单甲醚(mPEG)为原料,采用琼斯试剂氧化法室温下制备羧基化的聚乙二醇单甲醚。产物结构经1HNMR和IR进行了确证。以羧基转化率为指标,探讨了反应物料最佳摩尔比为:n(Cr2O3)∶n(聚乙二醇单甲醚羟基)=2∶1,3种分子量产物的羧基转化率分别为99.6%,99.4%,98.0%。采用固液萃取法进行后处理,以产物外观颜色为指标,结果表明,固液萃取法中,先蒸除丙酮再加入碳酸氢钠中和的处理顺序获得的产物的颜色为白色,产物纯度高。以产物产率为指标,以分子量为1 000,1 200,2 000,5 000的聚乙二醇单甲醚(mPEG)及分子量为800的聚乙二醇(PEG)为原料制备羧基化衍生物,结果表明,该法适合于分子量大于2 000的聚乙二醇及分子量大于1 000的聚乙二醇单甲醚的羧基衍生物的制备,5种分子量产物的产率分别为88.2%,93.5%,98.0%,98.2%,39.1%。

大豆磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇单甲醚2000的制备及其性能研究

以聚乙二醇单甲醚2000为原料,先将其氧化为聚乙二醇单甲醚2000羧基衍生物,再制备成高活性的聚乙二醇单甲醚2000酰氯,与磷脂反应制备了大豆磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇单甲醚2000（MPEG2000-SPE）。产物结构经1HNMR和IR进行了表征。质量比为m（大豆粉末磷脂）∶m（羧基化聚乙二醇单甲醚）=3∶1,产物收率为85.2%;通过TEM观察了产物在水中形成胶束的大小,通过荧光探针技术研究了产物的临界胶束浓度用以表征产物的热力学稳定性,通过乳化力来表征产物的动力学稳定性,试验表明,产物在水溶液中形成的胶束粒径为30～80 nm,临界胶束浓度为2×10^-6mol/L,形成胶束的热力学稳定性优于小分子胶束,产物的动力学稳定性优于大豆粉末磷脂。

聚乙二醇单甲醚溴代衍生物的合成研究

本文以三溴化磷为溴化剂与聚乙二醇单甲醚反应合成其溴代衍生物,通过测定反应前后样品羟值的方法计算反应的转化率,从而确定了较佳的反应条件,并用红外光谱分析及化学分析法等手段对产物的结构进行了分析论证。

聚乙二醇单甲醚-琥珀酰基半胱氨酸的合成

聚乙二醇单甲醚与琥珀酸酐开环酯化,N-羟基琥珀酰亚胺活化羧酸后与胱氨酸反应得二酰胺化合物,用二硫苏糖醇断二硫键后制得可用于制备长循环脂质体的聚乙二醇单甲醚-琥珀酰基半胱氨酸,并经基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱确认其分子量,总收率23%。

异环磷酰胺联合顺铂、聚乙二醇脂质体多柔比星方案治疗骨肉瘤的疗效及不良反应

目的:探讨异环磷酰胺联合顺铂、聚乙二醇脂质体多柔比星方案治疗骨肉瘤的疗效及不良反应。方法:选取骨肉瘤患者36例,接受聚乙二醇脂质体多柔比星剂量20 mg/m 2,静脉滴注,第1天;异环磷酰胺剂量2.0 g/m 2,静脉滴注,第1~5天;顺铂剂量80 mg/m 2,静脉滴注,第8天;每21天一个周期。化疗期间行手术治疗。结果:32例患者完成8个周期化疗。25例患者存活,22例患者无瘤生存,中位无瘤生存时间为40.2个月(22.5~57.3个月)。化疗后3/4级不良反应包括白细胞下降6例(16.7%)、粒细胞下降8例(22.2%)、贫血1例(2.8%)和呕吐2例(5.6%)。25例长期生存患者的MSTS 93评分为16~30分,平均22.2分,优良率为80.0%;SF-36量表显示患者活力得分较低。结论:临床应用异环磷酰胺、顺铂、聚乙二醇脂质体多柔比星方案联合手术治疗骨肉瘤疗效确切,且不良反应较轻,值得进一步深入研究和推广。