含聚乙二醇脂质体阿霉素的R-CDOP方案一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及安全性

目的探讨聚乙二醇脂质体阿霉素(Pegylated liposomal doxorubicin,PLD)的R-CDOP方案与表阿霉素(Epirubicin,EPI)的R-CHOP方案一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)的疗效及安全性。方法回顾性收集2017年11月至2019年7月郑州大学第一附属医院肿瘤内科接收的DLBCL患者46例,分别接受了R-CDOP方案(23例)或R-CHOP方案(23例)治疗。所有患者均完成2周期化疗,对患者进行疗效评价和安全性分析。结果R-CDOP方案(87.0%)与R-CHOP方案(65.2%)的总有效率(ORR)比较差异无统计学意义(P>0.05);年龄分层后,R-CDOP方案在年龄≥60岁或者分期为Ⅲ/Ⅳ级患者的部分缓解率(PR)分别为84.6%、75.0%,高于R-CHOP方案(P<0.05);两组患者不良反应如骨髓抑制、肝脏损伤、肺炎比较差异无统计学意义(P>0.05),而R-CDOP方案胃肠道反应、脱发例数明显减少(P<0.05);心脏毒性R-CDOP方案(17.4%)略低于R-CHOP方案(34.8%),但差异无统计学意义(P>0.05),考虑为右丙亚胺(Dexrazoxane,DZR)的心脏保护作用所致。结论与治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的R-CHOP方案相比,R-CDOP方案对年龄≥60岁或者Ⅲ/Ⅳ期的患者疗效好,对于有心脏疾病风险的患者,这可能是一种更加安全的治疗策略。

聚乙二醇脂质体阿霉素的研究进展

阿霉素抗瘤谱广，但毒性大，临床应用受到限制。脂质体阿霉素不够稳定，而且脂质体不易进入肿瘤。聚乙二醇包裹的脂质体阿霉素（ＰＬＤ）性质稳定，在血循环中停留时间长，血浆清除率低，分布容积小。ＰＬＤ增加了阿霉素在肿瘤内的分布，提高了抗肿瘤活性。

聚乙二醇脂质体阿霉素引发皮疹的组织学特征

Polyethylene glycol (PEG)-liposomal doxorubicin (Stealth R, Doxil) is a formulation of doxorubicin, which is encapsulated in liposomes formulated with PEG. It is favored in the palliative setting over doxorubicin because of its generally favorable side effect profile. Adverse reactions are predominantly skin eruptions. We report 3 cases of women with breast cancer undergoing treatment with liposomal doxorubicin who developed palmar-plantar erythro dysesthesia and diffuse morbilliform eruptions. Biopsies in the 2 cases demonstrated vacuolar interface dermatitis with epidermal dysmaturation and the third case suggested a drug eruption. Additionally, we report a woman with metastatic breast cancer who developed a similar morbilliform eruption soon after completing a regimen of liposomal doxorubicin. The biopsy revealed an atypical squamous proliferation showing epidermal dysmaturation with focal evidence of interface damage. Both clinician and pathologist alike should be cognizant of this cutaneous eruption, as well as the histologic patterns.

聚乙二醇脂质体阿霉素在CHOP方案治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤中的Ⅰ期剂量递增试验的安全性探索

目的 探索聚乙二醇脂质体阿霉素（PLD）在联合环磷酰胺、长春新碱和泼尼松组成改良CHOP方案中的最大耐受剂量（MTD）.方法 研究纳入21例初治侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者.患者第1个周期使用PLD,分为4个剂量水平（30、35、40、45 mg/m^2第1天）按照3＋3方法进行剂量递增,第2～6个周期使用阿霉素（50 mg/m^2第1天）.而联合方案中环磷酰胺（750mg/m^2第1天）、长春新碱（1.4mg/m^2第1天,最大剂量不超过2 mg）和泼尼松（100 mg/d第1～5天）的剂量保持不变,仅统计第1个周期的不良反应.结果 21例患者中男14例,女7例,中位年龄49（25～67）岁.T细胞淋巴瘤15例,B细胞淋巴瘤6例.在PLD剂量递增至45 mg/m2剂量组时,3例患者中2例出现3级口腔黏膜炎,达到剂量限制性毒性,因此剂量下调一个等级.在40 mg/m^2剂量组时,12例患者中仅有l例出现肺炎伴4级中性粒细胞下降.所有剂量组中,观察到的3～4级不良反应为中性粒细胞下降（13例,61.9％）、口腔黏膜炎（2例,9.5％）、血小板下降（1例,4.8％）和肺炎（1例,4.8％）,经过抗感染、口腔护理、支持治疗后症状均可缓解.结论 在联合环磷酰胺、长春新碱和泼尼松治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤的治疗方案中,PLD的最大耐受剂量为40 mg/m2,不良反应经对症处理后症状可缓解.

聚乙二醇修饰脂质体阿霉素联合顺铂单次给药治疗晚期骨肉瘤的剂量递增试验

【目的】为了探索聚乙二醇修饰脂质体阿霉素(PLD)联合顺铂在骨肉瘤化疗中PLD的最大耐受剂量(MTD)。【方法】纳入经病理确诊的转移性或不可切除的骨肉瘤患者14例,接受1个周期的PLD联合顺铂方案化疗。PLD分为3个剂量水平(40、50和60 mg/m^2,第1天),每个剂量组计划入组3例患者,按3+3方法进行剂量递增;顺铂(100 mg/m^2,分成4 d使用)的剂量保持不变;每21 d一个疗程。受试者在化疗结束后48 h接受粒细胞刺激因子预防性升白细胞治疗。按照NCI CTCAE v4.0统计不良反应。【结果】纳入研究的患者中有男性9例,女性5例,中位年龄为20(14~43)岁。在PLD剂量递增至60 mg/m^2剂量组,入组的2例患者均出现3级口腔黏膜炎合并4级中性粒细胞减少性发热,达到剂量限制性毒性,因此下调一个剂量等级。在50 mg/m^2剂量组,一共入组9例患者,仅1例患者出现剂量限制性毒性,表现为4级血小板减少持续大于3 d。在入组的所有患者中,观察到的3~4级不良反应为中性粒细胞下降(12例,12/14)、血小板减少(7例,7/14)、贫血(4例,4/14)及口腔黏膜炎(2例,2/14)。所有不良反应经对症、支持治疗后均可缓解,无治疗相关死亡。【结论】在PLD联合顺铂治疗晚期骨肉瘤的化疗方案中,PLD的最大耐受剂量为50 mg/m^2,主要剂量限制性毒性为口腔黏膜炎及中性粒细胞减少性发热,不良反应经对症治疗后可缓解。

聚乙二醇脂质体阿霉素联合化疗方案治疗复发性卵巢癌的成本-效果分析

目的:评价聚乙二醇脂质体阿霉素+贝伐珠单抗+卡铂(CD-BEV)化疗方案与吉西他滨+贝伐珠单抗+卡铂(CG-BEV)化疗方案治疗复发性卵巢癌的经济性。方法:基于已发表的一项Ⅲ期临床随机对照试验,根据疾病发展过程建立Markov模型,将患者的疾病发展过程分为无进展状态、进展状态和死亡状态,对CD-BEV方案与CG-BEV方案进行成本-效果分析,并对模型结果的稳定性进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析。结果:根据Markov模型分析结果,CD-BEV方案对比CG-BEV方案的增量成本-效果比(ICER)值为565 409.69元/QALY,高于中国居民意愿支付阈值(217 341.00元/QALY)。单因素敏感性分析结果显示:聚乙醇脂质体阿霉素成本、无进展状态效用值、进展状态效用值对成本-效果分析结果的影响最大;概率敏感性分析结果显示:ICER值大于WTP(3倍GDP)的概率为100%。结论:与CG-BEV方案相比,CD-BEV方案治疗复发性卵巢癌不具有成本-效果优势。

聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗复发性卵巢癌的中国专家共识

1前言 卵巢癌是最常见的妇科生殖系统肿瘤之一，其病死率居各类妇科肿瘤首位，其病理类型包括上皮性卵巢癌、生殖细胞肿瘤、性索间质瘤等，其中以上皮性卵巢癌为主，可占总体卵巢癌患者的80％。根据杨念念等旧0统计结果，全国32个肿瘤登记点2003～2007年卵巢癌合计发病率为8．28／10万，

嵌入式超声肿瘤温热治疗仪联合聚乙二醇化脂质体阿霉素干预后的兔VX2肿瘤模型中药物浓度的研究

目的 观察嵌入式超声肿瘤温热治疗仪联合聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）干预后的兔VX2肿瘤模型中药物浓度的变化。方法 12只后肢浅层肌肉荷瘤新西兰雌兔于肿瘤各径线均大于10 mm时,随机分为超声热疗＋PLD组、PLD组和阿霉素组,每组4只。其中超声热疗＋PLD组在PLD药物注射完毕,即刻利用嵌入式超声肿瘤温热治疗仪给予肿瘤部位超声热疗（42℃~43℃）30 min。采用高效液相色谱法（HPLC）确定肿瘤组织中阿霉素的浓度。结果 在超声热疗＋PLD组,肿瘤加热区域获得精确的温度控制,为（42.5±0.2）℃;肿瘤组织中阿霉素浓度分别为PLD组和阿霉素组的2.0倍和11.2倍,差异均有统计学意义（P〈0.05）。PLD组肿瘤组织中阿霉素浓度为阿霉素组的5.5倍,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论 嵌入式超声肿瘤温热治疗仪联合PLD能有效地提高兔VX2肿瘤模型中的药物浓度。

聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗卵巢癌的中国专家共识(2018年)

中华医学会妇科肿瘤学分会聚乙二醇化脂质体阿霉素(Pegylated Liposomal Doxorubicin,以下简称PLD)是以脂质体作为外壳包载普通阿霉素,再经过聚乙二醇修饰的新剂型,具有毒性小、保留或提高药物疗效的优点。早在10余年前,即被引入中国市场,但因生产方面原因,原研药(美国产品:楷莱)在中国退市。近年来,随着国民经济明显改善和国产仿制药如多美素等的涌现,PLD的应用日益增多。为此,《聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗复发卵巢癌的中国专家共识》于2017年首次发表,对国内卵巢癌规范化治疗给予了初步指导和建议。欣闻PLD被美国NCCN指南列入卵巢癌一线化疗方案,《聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗卵巢癌的中国专家共识(2018版)》更新即将发表,风好正扬帆,相信将为PLD在卵巢癌治疗中的应用提供新的指导性意见。1聚乙二醇化脂质体阿霉素的优点PLD进入机体后缓慢释放,半衰期50～70h,肿瘤组织内大量的破裂血管和新生血管使药物更易聚集,尤其在巨大肿瘤包块聚集较多。PLD可透过血脑屏障和血睾屏障,对中枢及特殊部分的瘤细胞发挥较明显的抑制作用。与之相反,血浆中93%～98%阿霉素以脂质体形式存在,正常组织内血管壁较完整,故阿霉素对正常组织如骨髓、心肌细胞和皮肤毛囊组织的不良反应较少。PLD较普通阿霉素对心脏不良反应较轻,骨髓抑制程度不剧烈,脱发发生率明显降低。2聚乙二醇化脂质体阿霉素的适用人群PLD可替代阿霉素应用于各种恶性肿瘤。该《专家共识》提出了PLD用于卵巢癌化疗的特定应用群体:(1)初始治疗的卵巢癌患者,与近两年NCCN指南初治化疗方案更新保持一致,增加了经过理想细胞减灭术后的初始治疗人群;(2)铂敏感和铂耐药复发卵巢癌患者,与NCCN指南复发化疗方案保持一致;(3)紫杉醇过敏或不能耐受,对脱发、恶心/呕吐等不良反应特别关注的患者,以及老年、身体虚弱、心脏功能较差的患者,本药对心脏、皮肤毛囊组织的损害较少,应用后神经毒性、脱发的不良反应明显减少,提升了患者的生活质量;(4)大肿块或伴有淋巴转移的患者,资料表明巨大肿瘤包块中新生血管丰富,易发生血管破裂损伤,有利于药物渗入到肿瘤组织,本药半衰期长,巨大肿瘤内药物浓度明显增高。3聚乙二醇化脂质体阿霉素的疗效评估PLD治疗复发卵巢癌期间的CA125值与治疗疗效之间并无特别的相关性,尤其在前几个治疗周期内。多项研究提示,仅使用CA125的早期趋势预测PLD疗效,可能导致部分潜在缓解者误停用PLD,建议观察疗程数为2～4个,同时结合影像学资料、临床表现等,综合判断疾病是否进展。此更新版的《专家共识》将对国内卵巢癌规范化治疗给予科学的指导性意见。随着聚乙二醇化脂质体阿霉素应用的日趋广泛,临床经验也日趋丰富。与此同时,国产多美素~的相关研究也在积极开展,届时《专家共识》亦将进一步充实与完善。

聚乙二醇包裹表阿霉素脂质体的制备及评价

目的制备聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)包裹表阿霉素脂质体,对其药剂学性质和活性进行评价。方法采用乳化溶剂挥发法制备聚乙二醇包裹表阿霉素的脂质体,用扫描电镜和透射电镜观察其形态,用激光纳米粒度仪测定粒径分布及Zeta电位、并对包封率、稳定性及体外释药特性进行研究,采用MMT法和S180小鼠模型评价体内外抗肿瘤活性。结果聚乙二醇包裹表阿霉素的脂质体的粒径为(231.4±2.0)nm,动电位为(-25.62±0.68)m V,包封率为(53.14±4.85)%,各项稳定性均有明显提高,体外释放缓慢,小鼠剂量可增加到6μmol/kg,给药间隔可延长至72 h,并显示比表阿霉素好的抗肿瘤活性。结论本实验获得了较理想的聚乙二醇包裹表阿霉素脂质体,体外释药符合长效制剂特征,血浆中稳定,具有p H敏感性,可改善表阿霉素用药安全性,延长药物作用时间。

聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识(2016年)

恶性淋巴瘤（以下简称淋巴瘤）是一组起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。欧美国家淋巴瘤发病率为7．8～18．4／10万。

41℃及43℃温热疗联合聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗兔VX2肿瘤的疗效对比研究

目的探讨41℃及43℃温热疗(MH)触发聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)释放阿霉素治疗兔VX2肿瘤的疗效差异。方法 12只VX2移植瘤兔随机分为2组:PLD+41℃MH组(n=6)和PLD+43℃MH组(n=6)。为达到完全的肿瘤缓解,进行多次高剂量耳缘静脉推注给药(5 mg/kg,每周1次,共治疗3次),使用嵌入式超声温热治疗仪对肿瘤部位进行30 min局部MH。结果在观察终点,PLD+41℃MH组血管形成指数(VI)、瘤体质量、外周血谷草转氨酶(GOT)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CPK)值均明显低于PLD+43℃MH组。结论同43℃下30 min MH相比,41℃下30 min MH联合PLD可以明显提高抗肿瘤疗效,降低系统毒性。

阿霉素聚酰胺-胺树状大分子脂质体包覆物的制备与评价

目的制备阿霉素聚酰胺-胺树状大分子脂质体包覆物（LLDs—PAMAM—DOX），并对制剂性质进行评价。方法采用逆向蒸发结合pH梯度法制备LLDs—PAMAM—DOX，观察形态，测定粒径分布及zeta电位；采用凝胶柱一uV法测定包封率；采用透析法测定体外释药；采用MTT法，考察其对人乳腺癌细胞MCF-7的细胞毒作用。结果LLDs—PAMAM—DOX的粒径约为80～120nm；zeta电位约为22．5～32．4mV；包封率大于85％，缓释作用明显。LLDs—PAMAM—DOX呈剂量依赖性抑制肿瘤细胞的生长，对MCF-7的抑制作用明显优于普通脂质体L—DOX。结论聚酰胺-胺树状大分子脂质体包覆物（LLDs．PAMAM）作为阿霉素（doxorubicin，DOX）的载体，具有较好的缓释作用及良好的抑制肿瘤细胞作用，有望成为一种有潜力的新型药物载体。

含聚乙二醇脂质体多柔比星的CHOP样方案治疗初治老年晚期弥漫大B细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床研究

目的：评价含聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）的CHOP样方案治疗初治老年晚期弥漫大B淋巴瘤（DLBCL）的疗效和安全性。方法：2011年11月至2014年3月共入组30例患者,中位年龄70（63~80）岁,24例（80.0%）国际预后指数≥3分;21例联合应用利妥昔单抗。进行前瞻性II期临床研究,以含PLD的CHOP样方案治疗初治老年晚期DLBCL。PLD剂量为30 mg/m2,环磷酰胺、长春新碱和强的松采用标准CHOP方案中的剂量。CD20阳性的患者可联合利妥昔单抗,计划完成6个周期。结果：客观缓解率为86.7%,其中完全缓解率为66.7%。中位随访20.1（0.7~38.5）个月,18个月总生存率及无进展生存率分别为82.4%及70.1%。主要不良反应为中性粒细胞减少。24例（80.0%）发生3~4级中性粒细胞减少。研究中患者左室射血分数及血清肌钙蛋白T无显著变化。4例（13.3%）在PLD输注后新发无症状性心电图异常。结论：含PLD的CHOP样方案是治疗初治老年晚期DLBCL患者毒性可接受的备选方案,缓解率较高,心脏安全性较好。

修饰脂质体的可断裂聚乙二醇脂质衍生物的研究进展

聚乙二醇脂质衍生物可增加脂质体的稳定性,延长其体内循环时间。传统的长循环材料由于连接聚乙二醇与脂质的化学键太稳定,导致脂质体内容物释放延迟而影响药效。近年来提出可断裂聚乙二醇脂质衍生物的概念,该类衍生物具有可以在人的生理或病理条件下断裂的性质,能够延长脂质体体内循环时间,在到达靶部位后由于聚乙二醇已经从脂质体表面脱落,脂质体可以与病变细胞结合,从而将药物送入细胞。本文综述了可断裂聚乙二醇脂质衍生物的种类、断裂类型、在脂质体中的应用概况及在应用中的优势和局限。

阿霉素脂质体对小鼠的抗肿瘤活性比较

目的：探讨阿霉素（Ａｄｒ）脂质体对小鼠肝癌２２细胞（Ｈ２２）和肉瘤１８０细胞（Ｓ１８０）肿瘤的抗肿瘤活性。方法：将Ａｄｒ包封于二棕榈酸磷脂酰胆碱（ＤＰＰＣ）和大豆甾醇（ＳＳ）以及含有聚乙二醇（ＰＥＧ）的两种脂质体（ＤＰＰＣ／ＳＳ和ＤＰＰＣ／ＳＳ／ＰＥＧ脂质体）中，连同游离Ａｄｒ，共３种样品，分别对接种了Ｈ２２和Ｓ１８０的小鼠进行了尾静脉注射治疗实验。结果：Ａｄｒ脂质体对Ｈ２２腹水型肝癌和Ｓ１８０肉瘤的动物生命延长率和抑制效果优于游离的Ａｄｒ，而且ＤＰＰＣ／ＳＳ／ＰＥＧ脂质体的抗癌效果更好。结论：将脂质体作为抗癌药物Ａｄｒ的载体，对小鼠Ｈ２２腹水癌和Ｓ１８０肉瘤的治疗有效。

甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的制备及其对脂质体的稳定作用

采用两步反应法制备脂质体空间稳定膜材料甲氧基聚乙二醇 -磷脂酰乙醇胺 (MPEG- EPE) ,并用以制备空间稳定脂质体 (SL s) ,同时制备不含 MPEG- EPE的传统脂质体 (CL s) ,比较两者放置过程中粒径变化、加乙醇后浊度变化、包封钙黄绿素后在冻干 -再水化过程中的荧光泄漏程度及其与人血浆蛋白的吸附指标 ,评价 MPEG2 0 0 0 - EPE对脂质体的稳定作用。结果表明 ,试验前后 SL s的粒径及浊度变化不大 ,荧光泄漏程度和人血浆蛋白吸附量也远小于 CL s,提示其对脂质体有良好的稳定作用。

聚乙二醇单甲醚(2000)胆固醇琥珀酸酯包衣脂质体的研究

用聚乙二醇单甲醚 (2 0 0 0 )胆固醇琥珀酸酯 (PEGCHS)对脂质体进行包衣 ,以钙黄绿素(CF)为荧光探针 ,考察了不同PEGCHS加入量对脂质体包封率的影响 ,结果表明 ,随PEGCHS量的增加 ,包封率降低 .比较了包衣前后脂质体的体外、体内释放性 ,证明包衣后的脂质体 ,其体内半衰期大大延长 .

聚乙二醇衍生化磷脂与脂质体立体稳定性

综述了聚乙二醇(PEG)衍生化磷脂的种类、分子量、用量等对脂质体立体稳定性的影响,阐明了PEG衍生化磷脂改善脂质体稳定性的机理,并对其在延长脂质体体内循环时间及在新型脂质体中的应用作了简要介绍。

阳离子脂质材料和聚乙二醇对脂质体细胞转染率及膜流动性的影响

目的 制备包封荧光素钠 (FS)的脂质体 ,考察阳离子脂质材料 (DC chol)和聚乙二醇 (PEG)对脂质体包封率、细胞转染率及膜流动性的影响。方法 以FS作为模型物质 ,制备并分离脂质体 ,测定脂质体包封率 ;通过观察荧光光谱的变化考察FS与脂质体膜之间的相互作用 ;以HepG2 2 .2 .15为细胞模型观察脂质体对FS细胞转染率的影响 ;通过荧光偏振技术考察阳离子脂质材料和PEG对脂质体膜流动性的影响。结果 阳离子脂质材料和PEG能提高脂质体包封率 ( 0 6 4 %～ 86 5 7% )、细胞转染率 ( 2 18%～ 4 8 4 6 % )及脂质体膜流动性 ,PEG分子质量的增大有利于包封率、转染率的提高 ,并增加脂质体膜的流动性。结论 在脂质体处方中加入阳离子脂质材料和高分子量的PEG有利于提高包封率。