聚乙二醇-脂质衍生物修饰对脂质体稳定性的影响

聚乙二醇-脂质(polyethylene glycol-lipid,PEG-lipid)衍生物具有增加脂质体的稳定性、延长其血液循环半衰期、提高其肿瘤靶向效率及增强药物疗效等优势。深入研究不同PEG-lipid衍生物修饰对脂质体的物理、化学和生物学稳定性的影响,有利于解决目前PEG化脂质体存在的问题,如静脉重复注射时引起的加速血液消除(accelerated blood clearance,ABC)现象,为开发新型靶向制剂奠定基础。本文主要综述了PEG与脂质之间的连接键如酰胺键、醚键、酯键和二硫键,脂质种类如常用的磷脂酰乙醇胺、胆固醇和二酰甘油,脂质的性质即脂肪链长度与饱和度,PEG的端基如甲氧基、羧基、氨基,PEG的相对分子质量和PEG-lipid的摩尔比对PEG化脂质体在体内外稳定性的影响。

聚乙二醇衍生物水凝胶为载体的力生长因子E肽仿生骨基质材料性能

背景:具有生物学功能的骨修复材料一直是生物医学工程领域的研究热点。目的:从分子结构仿生与生物功能仿生的需求出发,研制具有仿生空间结构和仿生功能的仿生骨基质材料。方法:以氨基封端的聚乙二醇和均苯四甲酸酐为反应物,通过调节丁二胺加入的量(15,30,45,60μL),获得4种性状的聚乙二醇衍生物水凝胶,向4种水凝胶中分别加入基于聚乳酸和力生长因子的生物活性物质(MGF-Ct24E-MPLA-EG-g-HAP),采用溶剂共混法制备生物活性仿生骨基质材料(PAPI-BDA/MGF-Ct24E-MPLA-EG-g-HAP)。表征生物活性仿生骨基质材料的生物活性物质负载率、孔隙率、表面形貌、亲/疏水性能、吸水率及微观形貌。结果与结论:①在仿生骨基质材料制作过程中,在pH=5.8的PBS中,随着丁二胺加入量的增加,仿生骨基质材料中生物活性物质负载量呈先增多再减少的现象,当丁二胺加入量为30μL时生物活性物质负载量最高;在pH=3.5-7.4的PBS中,仿生骨基质材料(丁二胺加入量为30μL)中生物活性物质负载量呈减少趋势,当pH值增加到9.8时,仿生骨基质材料中生物活性物质负载量基本保持稳定;②在相同pH值的PBS中,随着丁二胺加入量的增加,仿生骨基质材料的孔隙率降低;当丁二胺加入量相同时,随着PBS pH值的增大,仿生骨基质材料的孔隙率呈先降低后升高的趋势;③在pH=5.8的PBS中,随着丁二胺加入量的增加,仿生骨基质材料的静态接触角减小,吸水率增加;④扫描电镜下可见,仿生骨基质材料呈连续开放孔状结构,孔间相互贯通,孔径分布230-690 nm,且孔径大小与丁二胺加入量呈反向相关,其中丁二胺加入量为30μL制备的仿生骨基质材料类似天然骨基质结构。

聚乙二醇修饰杨梅苷固体脂质纳米粒制备及其体内药动学研究

目的制备聚乙二醇修饰杨梅苷固体脂质纳米粒,并考察其体内药动学。方法高压均质法制备聚乙二醇修饰固体脂质纳米粒,测定包封率、载药量、粒径、Zeta电位,单因素试验优化处方,XRPD进行晶型分析,考察体外释药、稳定性。24只大鼠随机分为4组,分别灌胃给予杨梅苷、杨梅苷固体脂质纳米粒、杨梅苷固体脂质纳米粒+聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇修饰杨梅苷固体脂质纳米粒的0.5%CMC-Na混悬液(150 mg/kg),于不同时间点采血,HPLC法测定杨梅素血药浓度,计算主要药动学参数。结果最优处方为药脂比1∶15,单硬酯酸甘油酯与聚乙二醇硬脂酸酯比例10∶1,泊洛沙姆188浓度0.8%,均质次数8次,包封率为81.75%,载药量为5.04%,粒径为207.56 nm,PDI为0.092,Zeta电位为-14.79 mV。杨梅苷以无定型状态存在于聚乙二醇修饰固体脂质纳米粒中,18 h内累积释放度为64.71%,模拟胃液中2 h内、模拟肠液中12 h内稳定性良好。与原料药、固体脂质纳米粒比较,聚乙二醇修饰固体脂质纳米粒t_(max)延长(P<0.05),C_(max)、AUC_(0~t)、AUC_(0~∞)升高(P<0.05,P<0.01),相对生物利用度与原料药相比增加至4.60倍。结论聚乙二醇修饰固体脂质纳米粒可改善杨梅苷稳定性,促进其口服吸收。

修饰脂质体的可断裂聚乙二醇脂质衍生物的研究进展

聚乙二醇脂质衍生物可增加脂质体的稳定性,延长其体内循环时间。传统的长循环材料由于连接聚乙二醇与脂质的化学键太稳定,导致脂质体内容物释放延迟而影响药效。近年来提出可断裂聚乙二醇脂质衍生物的概念,该类衍生物具有可以在人的生理或病理条件下断裂的性质,能够延长脂质体体内循环时间,在到达靶部位后由于聚乙二醇已经从脂质体表面脱落,脂质体可以与病变细胞结合,从而将药物送入细胞。本文综述了可断裂聚乙二醇脂质衍生物的种类、断裂类型、在脂质体中的应用概况及在应用中的优势和局限。

聚乙二醇负载苯磺酸催化Biginelli反应合成3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的研究

在聚乙二醇负载的苯磺酸催化作用下,由醛、乙酰乙酸乙酯(或乙酰丙酮)、脲(或硫脲)3组份经Biginelli反应"一锅法"合成了系列3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物.该方法反应条件温和、反应时间短、产率高,并且催化剂具有可重复使用的优点.

燕麦β-葡聚糖对高脂血症大鼠抗脂质过氧化作用的研究

[目的]探讨β-葡聚糖对实验性高脂血症大鼠的抗脂质过氧化作用。[方法]用高脂饲料复制高脂血症模型,然后给予两种不同剂量的β-葡聚糖,实验5周后处死动物,测定血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性、总抗氧化能力(T-AOC)、丙二醛(MDA)和脑脂褐质含量。[结果]两个β-葡聚糖剂量组均能显著提高脂血症大鼠血清SOD活性、T-AOC水平,并降低脑脂褐质及MDA含量。[结论]β-葡聚糖对大鼠高血脂引起的脂质过氧化具有拮抗作用。

相转移催化合成11-脱氧甘草次酸-3-位酯类衍生物

以甘草次酸为原料 ,经还原制得 1 1 -脱氧甘草次酸 ,然后在聚苯乙烯固载化聚乙二醇 40 0( PS- PEG- 40 0 )的催化下。合成了七种具有潜在药理活性和应用前景的 1 1 -脱氧甘草次酸 - 3-位酯类衍生物。合成方法简单 ,产率较高 。

聚乙二醇修饰对固体脂质纳米粒胃肠道转运和体内消除的影响

目的阐明不同含量和聚合度PEG修饰对SLN在胃肠道转运和体内消除的影响。方法溶剂扩散法合成荧光标记不同含量和聚合度PEG修饰SLN,建立血样中PEG-SLN检测方法学,对大鼠灌胃后对PEG-SLN体内浓度经时变化进行考察。结果口服后1～2 h,PEG含量和聚合度越高,体内浓度越低;至8 h后,PEG含量和聚合度越高,体内浓度越高。结论 PEG含量和聚合度提高减慢SLN在胃肠道内吸收,延长SLN体循环时间,在设计PEG-SLN制备处方时须综合考虑吸收、药物释放以及体内消除等多方面因素。

马来酸酐聚乙二醇双酯-丙烯酸共聚物分散剂对碳酸钙在尼龙-6树脂中的分散效果研究

采用自行合成的聚羧酸类分散剂马来酸酐聚乙二醇双酯-丙烯酸共聚物处理碳酸钙填料表面,将处理后的填料与尼龙-6共混复合制备复合材料。通过扫描电镜分析了碳酸钙在尼龙-6树脂基体中的分散形貌,考察了共聚物添加量及共聚物分子结构对填料分散性及复合材料力学性能的影响。研究表明马来酸酐聚乙二醇双酯-丙烯酸共聚物可显著改善碳酸钙填料在树脂基体中的分散性,可使尼龙-6/碳酸钙复合材料的的拉伸强度、断裂伸长率和缺口冲击强度大幅提高。

聚乙二醇修饰脂质小分子在胶束给药系统中的研究进展

脂质分子因具有无毒性,无免疫源性以及良好的生物兼容性,广泛应用于药物载体研究中。经聚乙二醇修饰的脂质具有双亲性,在水中可自组装形成胶束。该类聚合物载体能够增强药物的溶解度及稳定性,改善药物在体内的药动学行为,增强疗效等,在纳米给药系统中具有广阔的应用前景。本文综述了在胶束给药系统中应用较多的聚乙二醇化脂质小分子,主要包括聚乙二醇修饰的磷脂,胆固醇,脂肪酸等。

聚乙二醇修饰脂质体研究

0 引言 脂质体是一种理想的递药技术,由于它具有靶向性、较长的血液滞留时间和较高的器官分布选择性,能提高药物的疗效和减少毒副作用,所以成为药物制剂研究的热点。近年来脂质体研究的各个方面,包括磷脂提纯、载药方法、粒径控制。

丹参酮IIA聚乙二醇化纳米脂质载体的制备及理化性质研究

目的:制备丹参酮IIA聚乙二醇化纳米脂质载体(TA-P-NLC)并考察其理化性质。方法:采用乳化蒸发-低温固化法制备TA-P-NLC,通过正交试验筛选出最优工艺及处方,并对其形态、粒径、Zeta电位进行考察;微柱离心法测定包封率;示差扫描量热法(DSC)分析TA在NLC中的物理状态;使用透析袋法研究TA-P-NLC在人工体液中释药行为。结果:最优处方制备所得TA-P-NLC呈较规则的球形,平均粒径为(218.8±0.76)nm,多分散系数为0.253±0.02,Zeta电位为(-34.3±0.37)m V,包封率为(85.43±0.89)%;DSC结果表明TA以非晶体形态分散于载体中;TA-P-NLC中丹参酮IIA在48h内累积释放率为45.63%。结论:采用乳化蒸发-低温固化法制备的TA-P-NLC粒径分布均匀、包封率高且具有明显的缓释效果。

10-羟基喜树碱半固体脂质纳米粒的研制与稳定性考察

目的:制备10-羟基喜树碱的半固体脂质纳米粒(HCPT-SSLN)并考察其稳定性。方法:采用高温乳化蒸发-低温固体法制备了HCPT-SSLN;用透射电镜考察了纳米粒的形态;用激光粒度仪测定了粒径和ξ电位;考察了其混悬液和冻干粉的物理稳定性。结果:HCPT-SSLN纳米粒平均粒径为130.5 nm,载药量为2.51%,包封率为79.19%,ξ电位为-33.1mV;室温(25℃)和4℃下放置6个月,纳米粒外观、粒径及包封率无明显变化,冻干粉比混悬液的物理稳定性更高。结论:本实验制备的HCPT-SSLN包封率和载药量较高,粒径分布均匀,稳定性良好。初步表明HCPT适合进行SSLN包裹。

香豆素类新基质用于基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱对聚乙二醇的测定

首次以6种香豆素衍生物——3-氨基香豆素(3-AC)、3-羟基香豆素(3-HC)、3-羧基香豆素(3-CC)、4-甲基-7-羟基香豆素(4-M-7-HC)、3-乙酰氨基香豆素(3-AcAC)和3-苯基-7-乙酰氨基香豆素(3-ph-7-AcAC)为基质对聚乙二醇样品进行基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI TOF-MS)分析。结果表明:3-AC、3-HC和3-CC均能有效解吸电离聚乙二醇样品,产生分辨率高、离子信号强、信噪比高的质谱图,不仅测定了聚乙二醇样品的数均相对分子质量、重均相对分子质量和聚合度分布,还能够准确地推测出样品的端基结构和重复单元,将为改善高分子合成反应条件和机理推导提供确凿依据。3-AC、3-HC和3-CC香豆素衍生物将为MALDI TOF-MS分析高分子聚合物提供新的基质选择。

伊曲康唑mPEG-PLA聚合物胶束的制备及理化性质

研究以聚乙二醇单甲醚-聚丙交脂嵌段共聚物(mPEG-PLA)作为载体,制备伊曲康唑聚合物胶束(ITZ-PM)。以开环聚合法合成mPEG-PLA,以溶剂挥发-薄膜分散法制备ITZ-PM溶液,并将其冷冻干燥。分别使用HPLC、动态光散射法(DLS)、原子力显微镜(AFM)和差示扫描量热法(DSC)等手段对载药量、包封率、粒径与分布和胶束形态等进行表征,采用透析法考察ITZ-PM的体外释放,并对释放机制进行探讨。结果显示ITZ-PM载药量为3.82%,包封率为99.4%,平均粒径为37.8 nm,pH为4.48;DSC确证药物已被包封在胶束中;AFM显示胶束呈类球形;ITZ-PM较市售制剂有一定缓释作用,释药行为较为符合Peppas-Sahlin方程。研究结果表明mPEG-PLA能有效提高伊曲康唑的溶解度。

聚乙二醇单甲醚-琥珀酰基半胱氨酸的合成

聚乙二醇单甲醚与琥珀酸酐开环酯化,N-羟基琥珀酰亚胺活化羧酸后与胱氨酸反应得二酰胺化合物,用二硫苏糖醇断二硫键后制得可用于制备长循环脂质体的聚乙二醇单甲醚-琥珀酰基半胱氨酸,并经基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱确认其分子量,总收率23%。

拉洛他赛共聚物脂质杂合纳米粒的制备及其性能评价

目的以聚乙二醇-聚己内酯(polyethylene glycol-b-poly caprolactone,m PEG-b-PCL)为聚合物,硬脂酸单双甘油酯(geleol mono and diglycerides Nf,GMD)为固体脂质,制备拉洛他赛共聚物脂质杂合纳米粒(larotaxel-solid lipid core-contained polymeric nanoparticles,LTX-cSLNs)并评价其性能。方法采用透析法制备LTX-cSLNs,以粒径、多分散系数(polydispersity index,PDI)、载药量(drug loading content,wDL)和包封率(entrapment efficiency,wEE)为评价指标,采用单一因素法筛选最优处方工艺。采用高效液相色谱法测定LTX-cSLNs的wDL和wEE,激光散射粒度测定仪测定粒径和电位,采用透射电镜观察形态,采用差示扫描量热法测定GMD在纳米粒内核的存在形式。同时以不含GMD的纳米粒(larotaxel-solid lipid core-uncontained polymeric nanoparticles,LTX-u SLNs)作为对照,比较两种制剂在临界聚集质量浓度(critical aggregation concentration,ρCAC)以及体内外性能的差异。结果 LTXcSLNs帯有脂质内核,平均粒径为56.8 nm,zeta电位为-13.56 m V,wDL为12.9%,wEE为81.46%,ρCAC为0.126 mg·L^(-1)。LTX-cSLNs能够延缓累积释放量达12%,药时曲线下面积(AUC0-t)提高近16.7%。结论 LTX-cSLNs具有高载药量、高稳定性以及良好的体内外性能。

用聚乙二醇和低速离心机制备低密度脂蛋白

目的探索用大容量低速离心机和廉价无毒的化学试剂规模化纯化低密度脂蛋白(LDL)的方法。方法以人血清为原料,加聚乙二醇6000(PEG6000)沉淀LDL,加NaCl调节液体密度并离心,反复此过程,逐步改变PEG6000和NaCl的浓度和配比直至LDL沉淀在离心后漂浮在液体表面从而与其他蛋白质分离。结果得到的LDL经鉴定纯度>95%,得率>50%。结论LDL因含脂质,在沉淀的状态下密度也较低,被置于较高密度的溶液中经低速离心,脂蛋白沉淀会漂浮在溶液表面,从而与其他蛋白分离。这是一个全新的脂蛋白分离方法,具有操作简便,处理容量大,试剂易得价廉且安全,器材要求低,得率较高,适用于各种实验室和生物制品厂,为LDL的各种研究提供了一个便利条件。用该法制备的高值品可用于生化检验中血脂测定的方法学验证和纯化相关载脂蛋白的起始物。本方法将为LDL药物化研究后的成果推广应用提供技术储备。

胰高血糖素样肽-1衍生物的聚乙二醇定点修饰及其产物性质分析

目的用马来酰亚胺活化的相对分子质量40000的聚乙二醇(MAL-PEG40K)定点修饰胰高血糖素样肽-1衍生物(glucagon like peptide-1analogue,GLP-1a),并分析修饰产物部分性质。方法采用MAL-PEG40K定点修饰GLP-1a,强阳离子交换层析分离纯化修饰混合物,SDS-PAGE及反相高压液相色谱法(RP-HPLC)检测修饰产物MAL-PEG40KGLP-1a纯度,报告基因法检测其体外活性,动物急性降血糖试验检测其体内生物学活性。结果MAL-PEG40K-GLP-1a经SDS-PAGE及RP-HPLC分析,纯度分别为95%和98.1%,体外活性保留率为22.9%,体内具有显著降血糖作用且药效时间明显延长。结论制备的MAL-PEG40K-GLP-1a药学性质获得显著改善,有望开发为安全、长效的新型GLP-1受体激动剂。

2种单硬脂酸甘油酯固体脂质纳米粒制剂的体内组织分布及药动学研究

目的:研究单硬脂酸甘油酯固体脂质纳米粒(MSLN)和经聚乙二醇2000(PEG2000)修饰后的MSLN(PEG-MSLN)在小鼠体内的组织分布及其在大鼠体内的药动学,考察PEG2000修饰对MSLN体内组织分布及药动学的影响。方法:采用溶剂扩散法制备MSLN,测定其粒径和Zeta电位;以罗丹明B为荧光标记物,测定和计算2种MSLN制剂经鼠尾静脉注射后的体内组织分布及药动学参数。结果:2种MSLN制剂粒径分布相似,Zeta电位约为—20mV;经鼠尾静脉注射后,MSLN靶向肝脏,且经PEG2000修饰后的纳米粒体循环时间可显著延长至2·2倍。结论:MSLN经PEG2000修饰后可改善体循环,其可作为肝脏靶向的药物载体。