聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物的研究进展

对聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯(MPEG-PLGA)共聚物的性质和在药物传递系统中的应用进行综述。MPEG-PLGA具有良好的生物相容性和生物可降解性,可延长药物的作用时间,达到缓释作用,是一种具有较好研究前景的生物材料,值得进一步研究。

聚丙交酯——聚乙二醇嵌段共聚物的合成与性能研究

采用两段反应,先通过辛酸亚锡催化低分子量端羟基聚乙二醇(PEG)(数均分子量1000和2000)与L-丙交酯(L-LA)的开环聚合合成含有端羟基的低分子量聚丙交酯———聚乙二醇-聚丙交酯(PLA-PEG-PLA)三嵌段低聚物,再用六亚甲基二异氰酸酯(HD I)进行扩链反应合成了一系列不同力学性能的聚丙交酯———聚乙二醇(PLA-PEG)多嵌段共聚物。确定了扩链过程中,多嵌段共聚物膜达到最佳力学性能的反应条件。采用X射线衍射及DSC分析表征了聚合物的结晶结构与熔融温度的变化,发现随PEG含量的增加,聚合物的结晶性与熔融温度均下降。对聚合物膜的吸水性及降解性的测试结果表明,PEG分子量相同时,PEG含量增加,聚合物膜吸水性增强,降解速度加快;同组分比例的PEG2000-PLA多嵌段共聚物的吸水性及降解性均比PEG1000-PLA多嵌段共聚物强。

聚环氧乙烷-聚丙交酯嵌段共聚物的合成

以自制一缩二乙二醇单甲醚钾为引发剂,利用阴离子聚合原理,进行了环氧乙烷的开环聚合,得到了分子量为2 000,分子量分布为1.07和一端是甲氧基一端是羟基的窄分布聚环氧乙烷(mPEO),然后利用得到的mPEO作为大分子引发剂,在Sn(Oct)2催化作用下,引发D,L-丙交酯开环聚合,得到两亲性mPEO-b-PLA嵌段共聚物,其分子量分别为5 250,14 070,23 360和44 300,分子量分布分别为1.45,1.47,1.53和1.59.对目标产物和中间产物进行了表征,分子量与设计结果吻合,聚合是可控的.

丙交酯(L-LA)与PEG600多嵌段共聚物的合成与表征

以氧化锌为催化剂,使丙交酯开环与PEG600共聚,得到三嵌段的HO-PLLA-PEG-PLLA-OH预聚物,产物的数均相对分子量为2127。以TDI-80为扩链剂对其进行扩链,得到多嵌段共聚物。采用NMR、IR、GPC等对产物的结构、分子量分布进行了表征。

星型PLLA-PEG嵌段共聚物纤维膜的制备及其亲水性能

星型结构相比较于线型结构具有更稳定的形态和更优异的力学性能。选用季戊四醇(PET)为引发剂,辛酸亚锡(Sn(Oct)_(2))为催化剂,通过L-丙交酯(L-LA)的开环聚合(ROP)制备星型端羟基聚(L-丙交酯)(s-PLLA),并与聚乙二醇(PEG,相对分子质量为1000)缩合制备四臂星型聚(L-丙交酯)-聚乙二醇共聚物(s-PLLA-PEG)。采用^(1)H-核磁共振、^(13)C-核磁共振、傅里叶变换红外光谱、超高效聚合物色谱仪对产物进行表征,并用静电纺丝技术制备s-PLLA-PEG纤维膜进行亲水性能测试。结果表明:s-PLLA-PEG共聚物被成功合成;相对于s-PLLA,s-PLLA-PEG的熔体温度和玻璃化转变温度降低,柔韧性得到改善,韧性增强;s-PLLA-PEG纤维膜对水的接触角是84.10°,随着时间的推移,接触角逐渐减小,最终水被纤维膜完全吸收,相比较s-PLLA纤维膜具有更强的亲水性。该研究表明,PEG嵌段的引入可以有效改善s-PLLA纤维膜的亲水性,展现出静电纺s-PLLA-PEG纤维膜在医用敷料领域的应用前景。

聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物的降解性能

以辛酸亚锡为引发剂,聚乙二醇大分子为共引发剂进行丙交酯开环聚合,制备了系列聚乳酸(PLA) 聚乙二醇(PEG) 聚乳酸(PLA)三嵌段共聚物。从共聚物在生理盐水中降解时特性粘度[η]、质量和热行为的变化,考察了PEG分子量和丙交酯/PEG(摩尔比)对共聚物降解行为的影响。结果表明,PEG嵌段对共聚物的降解速率有重要影响。丙交酯/PEG一定时,PEG分子量越大,共聚物越容易降解;PEG嵌段长度一定时,丙交酯/PEG越大,共聚物降解速率越小。

聚L-丙交酯-ε-己内酯/DL-丙交酯共聚物-聚L-丙交酯热塑性弹性体的制备及表征

以辛酸亚锡为催化剂,1,4-丁二醇为引发剂,将ε-己内酯与DL-丙交酯进行开环聚合制备两端带有羟基的ε-己内酯和DL-丙交酯共聚物(PCDLA-OH预聚物),然后以PCDLA-OH预聚物引发L-丙交酯开环聚合制备两端为聚L-丙交酯链段,中间为ε-己内酯和DL-丙交酯共聚物链段的三嵌段共聚物(PLLA-b-PCDLA-b-PLLA),并对嵌段共聚物的结构与性能进行了测试。结果表明,PCDLA-OH预聚物中DL-丙交酯的用量越大,预聚物逐渐从部分结晶转变为无定形聚合物,玻璃化转变温度逐渐升高。当DL-丙交酯与ε-己内酯的摩尔比为3/10,PCDLA-OH预聚物与L-丙交酯的质量比为1/5时,所制备的PLLA-b-PCDLA-b-PLLA的扯断伸长率为204%,拉伸强度为4.77 MPa。

PLA-mPEG嵌段共聚物胶团的制备及其表面张力

利用无催化剂方法合成丙交酯,再与封端的甲氧基聚乙二醇(mPEG)共聚,制备出低分子量的两亲性嵌段共聚物。FT IR谱显示该嵌段共聚物兼有PLA、mPEG750 .2种聚合物的特征结构,GPC测得其分子量Mw的峰值在1 696。测定了一系列两亲性共聚物水溶液的表面张力,求得临界胶束浓度(CMC)值在3 .5×10-5 ~5 8×10-5 mol/L之间,表明该两段式共聚物具有与传统表面活性剂相似的表面活性。将两亲式共聚物溶于水中,形成胶团,改变反应条件可以得到不同尺寸的纳米胶团。

PLLA-PEG-PLLA三嵌段共聚物的合成及性能

以萘钾和聚乙二醇形成大分子引发剂,在超声波震荡下引发L-丙交酯开环共聚,合成出不同EO/LA物质的量比的PLLA-PEG-PLLA三嵌段共聚物。利用FT-IR和1HNMR表征了三嵌段共聚物的结构。通过接触角和吸水率测试表明共聚物的亲水性是随着EO含量的增大而增强。采用DSC和POM研究共聚物的热性能和结晶形貌表明,共聚物各段熔点比各自均聚物低且有一个Tg,由于共聚物中EO/LA物质的量比的不同,表现出某段的单独结晶或两段都不结晶。因此,可通过改变嵌段含量,制备不同性能的材料,扩大聚乳酸的应用范围。

银杏内酯B mPEG-PLA聚合物胶束的制备和体外性质

以聚乙二醇单甲醚-聚丙交酯嵌段共聚物(m PEG-PLA)(50/50)作为载体,制备银杏内酯B(GB)聚合物胶束(GB-m PEG-PLA)。采用乳化-溶剂挥发制备GB-m PEG-PLA溶液,再冷冻干燥保存,并对制得的GB-m PEG-PLA的载药量、包封率、粒径与分布和胶束形态等进行表征,采用透析法考察GB-m PEG-PLA的体外释放。所制得的GB-m PEG-PLA载药量为7.5%,包封率为82.2%,平均粒径为74.5 nm;扫描电镜显示胶束为类球形;GB-m PEG-PLA释放曲线显示其具有一定的缓释作用。研究结果表明,m PEG-PLA胶束是一种极具应用前景的纳米给药系统。

PLLA/PBLG嵌段共聚物的合成及其结构表征

以L-丙交酯(LLA)为原料,在催化剂辛酸锡酯Sn(Oct)_2的作用下,利用聚(γ-谷氨酸苄酯)的活性端氨基引发LLA进行开环聚合,合成了聚L-丙交酯(PLLA)与聚(γ-谷氨酸苄酯)(PBLG)的共聚物,对反应条件的各项因素进行了讨论,确定了最佳反应条件是:m(催化剂):m(PBLG)= 1:1;反应温度120℃;反应时间6h。并利用红外、核磁和凝胶渗透色谱方法对产物的结构进行表征。结果表明,所制备的共聚物为PLLA/PBLG/PLLA三嵌段共聚物。

胰岛素聚酯纳米粒的制备及药效学研究

:目的 探讨ε 己内酯 D ,L 丙交酯嵌段共聚物纳米粒 (PCLA NP)作为新型药物载体的可能性。方法 采用双乳化溶媒蒸发法制备了胰岛素嵌段共聚物纳米粒 (INS PCLA NP) ,透射电镜考察其形态 ;HPLC测定胰岛素的包封率 ,并考察了影响纳米粒粒径及包封率的各种因素 ;应用抗体捕捉实验验证纳米粒的载药机制 ;考察INS PCLA NP的体外释药特性 ;建立了糖尿病大鼠模型 ,通过葡萄糖氧化酶法 (GOD PAP)测定血糖浓度来评价INS PCLA NP经皮注后的降血糖作用 ,并计算INS PCLA NP的药理生物利用度 (pharmacologicalbioavailability ,PBA)。结果 INS PCLA NP的平均粒径为 16 7.3nm ;纳米粒的平均包封率为 37.79 % ;PVA浓度和超声时间对粒径及包封率影响显著 ;抗体捕捉实验证实被包封的胰岛素大部分 (约 5 3 % )存在于纳米粒的表面 ;INS PCLA NP的体外释药曲线分为两相 :突释释药相和缓释平台相 ;药效学研究表明 ,12u·kg-1的INS PCLA NP经皮下给药后即有明显的降血糖作用 ,药理生物利用度为 74.76 %。结论 PCLA

温度敏感的PLGA-PEG-PLGA水凝胶的合成、表征和药物释放

用聚乙二醇PEG1000和4600引发乙交酯（GA）和L-丙交酯（L-LA）开环共聚合得到一系列数均分子量为3000—7000的PLGA—PEG-PLGA水凝胶材料．综合应用动态粘弹谱仪和相图，系统报道了该凝胶力学性质和溶胶-凝胶转变的关系，凝胶区间的模量在10^2～10^4Pa之间．用荧光光谱证明了该三嵌段聚合物形成胶束的性质并测定了临界胶束浓度，验证了凝胶由胶束形成的机理．凝胶中的头孢他定释放呈现一定程度的缓释作用．

电活性可生物降解纳米复合材料PAP/op-HA/PLGA的制备及成骨活性

以苯胺五聚体(AP)与聚乳酸(PLA)的三嵌段共聚物(PAP)与表面接枝低聚乳酸的纳米羟基磷灰石(op-HA)和聚丙交酯-乙交酯(PLGA)的复合物共混,制备了电活性可降解纳米复合材料PAP/op-HA/PLGA,采用紫外-可见光谱、循环伏安扫描和标准四探针法分析其电化学特性及电导率.采用ESEM观察其膜表面形貌,用接触角评价其亲水性.通过在材料膜表面接种兔成骨细胞进行体外培养,采用荧光染色、NIH ImageJ图像分析和Real-time PCR综合评价细胞在材料表面的黏附、扩展(细胞面积比)和成骨相关基因的表达水平,以此评价新型电活性纳米复合骨修复材料PAP/op-HA/PLGA的表面性质和生物活性.结果表明,PAP/op-HA/PLGA的电导率较低(5×10-6 S/cm),但具有良好的电化学氧化还原性能,PAP质量分数为0.1%时,材料的亲水性明显改善,成骨细胞的黏附和扩展明显增强.培养7 d时骨形态蛋白-2(BMP-2)和骨连接蛋白(Osteonectin)的基因表达水平明显提高,而对Ⅰ型胶原蛋白的基因表达无明显影响.表明PAP/op-HA/PLGA具有良好的细胞相容性和成骨活性.

PEG-PLGA载5-FU纳米缓释微球的制备及体外释药研究

目的将5-FU(氟尿嘧啶)包裹于可生物降解性高分子聚合物PLGA(聚乳酸丙烯酸聚合物)中,构成具有缓释特性的纳米球,并于其表面以能阻止MPS细胞吞噬的亲水基团PEG(聚乙二醇)修饰,以达到适于体内长循环的载药体系。方法复乳法将氟尿嘧啶水相于二氯甲烷中均匀分散,形成W/O的初乳液,将该初乳液在高速搅拌下缓慢注入含5%(W/V)聚乙烯醇(PVA)的氟尿嘧啶饱和水溶液中,经乳化形成W/O/W乳液,旋转蒸发二氯甲烷溶剂使微球固化;冻干后在4℃冰箱中保存。结果纳米微球平均粒径310nm,表面光滑,直径分布均匀,5-FU载药量15.4%,缓释5d。结论制备得到了缓释时间为5d的5-FU载药纳米微球。

Box-Behnken效应面法优化mPEG-PDLLA多烯紫杉醇/白藜芦醇载药胶束处方

目的通过优化手段筛选处方,制备同时包载多烯紫杉醇/白藜芦醇的单甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物(poly(ethylene glycol)methoxy-poly(D,L-lactide)mPEG-PDLLA)胶束。方法采用薄膜分散法制备mPEG-PDLLA载药胶束,分别以成膜温度(X1)﹑水化温度(X2)、投药量(X3)为考察指标,以多烯他赛(docetaxel,DTX)的包封率(Y1,EE%)及载药质量分数(Y2,wLC%)、白藜芦醇(resveratrol,RES)的包封率(Y3,EE%)及载药质量分数(Y4,wLC%)为评价指标;采用3因素3水平Box-Behnken效应面设计法筛选载药胶束处方;并测定载药胶束的粒径和zeta电位。结果共聚物对2种药物的胶束包封率均大于98%,载药质量分数均大于16%。载药胶束的平均粒径为(17±3.2)nm;zeta电位为-18.0mV。结论采用Box-Behnken实验设计法优化处方所得到的数学模型预测性良好,可以用于多烯紫杉醇∕白藜芦醇载药胶束的处方优化。

可降解聚合物包覆次血红素六肽微球的制备及生物活性

采用水包油包水(W1/O/W2)复乳溶剂挥发法制备了包覆次血红素六肽(DhHP-6)的2种聚酯微球.通过扫描电子显微镜、体外缓释行为、高效液相(HPLC)检测、酶活力测定和初步的动物实验等表征,综合评价了载药微球的体外释放及体内生物活性.实验结果表明,载药微球球体圆整,粒径分布均匀,载药量高,能够实现体外缓释,并对细胞过氧化损伤和小鼠脑缺血损伤均有一定的保护作用.

木犀草素-mPEG-PLGA载药纳米粒的构建、优化与体外抗肿瘤活性研究

【目的】以聚乙交酯-丙交酯-聚乙二醇(mPEG-PLGA)嵌段共聚物作为药物载体制备木犀草素载药纳米粒,并考察其抗肿瘤活性。【方法】采用乳化-溶剂蒸发法制备木犀草素-mPEG-PLGA载药纳米粒,以共聚物浓度(X1),药物浓度(X2)和有机溶剂/水(X3)作为自变量,以粒径分布(Y1)和包封率(Y2)作为响应值,利用Box-Behnken实验设计优化其处方;透射电镜观察纳米粒的微观形态,Malvern粒度分析仪测定纳米粒的粒径分布;利用透析法评价纳米粒的体外释药状态;比较了木犀草素-PEGPLGA载药纳米粒与木犀草素溶液对4T1人乳腺癌细胞体外抑制作用。【结果】实验设计优化得到纳米粒最优处方为:mPEGPLGA共聚物浓度为12.9mg/ml,木犀草素浓度为2.0mg/ml,有机溶剂/水用量比为0.3,制备3批木犀草素-mPEG-PLGA载药纳米粒的包封率为(80.6±2.5)%,外观呈淡黄色透明状溶液,在TEM可以观察到纳米粒呈球状或类球状分布,纳米粒的平均粒径为(119.4±25.7)nm,PdI为(0.175±0.053),Zeta电位为(-10.5±0.7)mV;mPEG-PLGA载药纳米粒可减慢木犀草素体外释放速率;木犀草素-mPEG-PLGA载药纳米粒组对4T1人乳腺癌细胞的抑制作用显著高于木犀草素溶液组(P<0.05)。【结论】本研究将木犀草素制备成mPEG-PLGA载药纳米粒,对4T1人乳腺癌细胞表现出良好的抑制作用,木犀草素-mPEG-PLGA载药纳米粒可能具有潜在的临床应用价值。

槲皮素PLGA-TPGS纳米粒在肝癌细胞中的摄取及其细胞抑制率的研究

目的:考察槲皮素(quercetin,QT)/香豆素-6(coumarin-6,C6)乙交酯丙交酯共聚物-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(polylactide-co-glycolide-D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,PLGA-TPGS)纳米粒(QT/C6-loaded PLGATPGS nanoparticles,QCPTN)体外分别被人肝癌细胞株HepG2和小鼠腹水型高淋巴道转移肝癌细胞HCa-F的摄取情况,以及研究槲皮素PLGA-TPGS纳米粒(QT-loaded PLGA-TPGS nanoparticles,QPTN)体外对HepG2细胞的生长抑制率。方法:用激光共聚焦显微镜考察2种肝癌细胞HepG2和HCa-F对QCPTN的体外细胞摄取情况。采用WST-1法体外研究QPTN和槲皮素PLGA纳米粒(QT-loaded PLGA nanoparticles,QPN)对HepG2细胞生长的抑制性。试验分为6组,分别为阴性对照组、空白纳米粒(empty PLGA-TPGS nanoparticles,EPTN)组、氟尿嘧啶溶液(fluorouracil solutions,FS)组、槲皮素溶液(quercetin solutions,QTS)组、QPN组、QPTN组,分别在培育24、48、72 h加入WST-1后在酶标仪上450 nm下测定吸光度值,计算对HepG2细胞的生长抑制率。结果:在2种不同类型肝癌细胞摄取试验中,激光共聚焦显微镜镜下均可见显绿色荧光的QCPTN分布在2种肝癌细胞的细胞核周围,表明QCPTN可被HepG2和HCa-F细胞分别摄取进入细胞内。体外肝癌细胞生长抑制率试验结果表明,自制材料PLGA-TPGS对HepG2细胞生长无明显的抑制性;QPN和QPTN的体外对HepG2细胞生长抑制率有浓度依赖性和时间依赖性;QPTN对HepG2细胞的抑制率大于QPN、QTS和FS。结论:QCPTN通过细胞摄取作用可将模型药物QT和荧光标记物C6同时带入HepG2和HCa-F细胞内,QPTN体外显示对HepG2细胞生长具有较强的抑制性,与QPN、QTS和FS相比,具有较好的抑制肝癌细胞生长的作用。

脂蟾毒配基PLGA-TPGS纳米粒的质量评价

目的:以自制材料乙交酯丙交酯共聚物-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(polylactide-co-glycolide-D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,PLGA-TPGS)为载体制备脂蟾毒配基PLGA-TPGS纳米粒(Resibufogenin-loaded PLGATPGS nanoparticles,RPTN),并以市售材料乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)为载体制备脂蟾毒配基PLGA纳米粒(RBG-loaded PLGA nanoparticles,RPN),体外评价和比较2种纳米粒的质量。方法:采用超声乳化-溶剂挥发法制备RPTN和RPN,用透射电子显微镜和激光粒度仪分别测定二者的外观、粒径、表面电荷。采用反相高效液相色谱法,色谱柱为Hypersil C_(18)(4.6mm×250 mm,5μm),甲醇和0.05%冰醋酸溶液(9∶1)为流动相,检测波长为298 nm,测定RBG在RPTN和RPN中的载药量、包封率和体外释放度。结果:RPTN和RPN的粒径分别为152.3 nm和331.7 nm,载药量和包封率分别为18.4%、79.3%和15.1%、68.6%。体外药物释放30 d时RPTN和RPN的体外累积释放率分别为86.7%和72.3%,RPTN释放较完全。结论:自制载体制备的RPTN比RPN粒径更小,载药量和包封率更大,体外有明显的缓释作用,释放更完全。