头孢克洛聚合物杂质的分析

目的对头孢克洛中聚合物杂质的结构进行初步鉴定,对其产生机理进行初步分析。方法以0.05 mol/L磷酸盐缓冲液(pH 8.0)为溶剂,室温放置4 d,制备头孢克洛强制聚合溶液;采用HPSEC法对强制聚合物溶液中各杂质进行分离,结合二维液相脱盐技术、柱切换-LC/MS^(n)技术,根据各杂质一级、二级精确质量信息及聚合机制,初步鉴定主峰前各杂质结构。结果对头孢克洛强制聚合溶液中的9个聚合物杂质结构进行初步解析,并初步分析其产生机理。结论强制聚合溶液可作为头孢克洛原料及制剂中聚合物杂质研究分析用系统适用性溶液。本研究中推测的聚合物杂质结构对头孢克洛原料及其制剂的杂质谱研究及质量控制有重要参考意义。

高效分子排阻色谱法测定比阿培南中聚合物杂质

目的建立高效分子排阻色谱法（HPSEC）对比阿培南中的聚合物杂质进行分离分析，并采用液－质（LC-MS）联用的方法确定其分子量，进行初步研究。方法采用Protein－Park^TM 60（7．8mm×300mm，10μm）色谱柱，流动相为5mmol／L的乙酸铵溶液，流速为0．5mL／min，检测波长为220nm，进样量为20μL。用LC-MS法测定聚合物杂质分子量。结果采用HPSEC法，比阿培南聚合物杂质与比阿培南能完全分离，聚合物杂质在含比阿培南0．06-0．16mg／mL浓度范围内线性关系良好（r=0．9991），重复性较好（RSD=1．6％，n=6）。采用LC-MS法推断聚合物杂质主要是比阿培南的二聚物和三聚物。结论HPSEC法简便、灵敏、重复性好，适用于比阿培南中聚合物杂质的测定。

β-内酰胺类抗生素中高分子聚合物杂质检查方法的研究综述

综述青霉素类、头孢类、碳青霉烯类等β-内酰胺类抗生素中高分子聚合物杂质的分离与检查方法的研究进展,其中包括凝胶色谱法、高效液相色谱法、高效毛细管电泳法、离子交换色谱法、大孔树脂法等。

头孢菌素类抗生素聚合物杂质研究进展

内酰胺类抗生素中的聚合物杂质易诱发过敏反应,在临床用药过程中时有发生,甚至威胁到患者的健康和生命。随着分离技术的快速发展、人们对聚合物杂质结构、反应机理等认识进一步加深,聚合物杂质的质控理论也已由总量控制发展为对指针性聚合物杂质进行精准控制。本文综述了近年来该领域的发展,探讨了头孢菌素类抗生素聚合物杂质质控的分析方法、结构研究等趋势及进展,提出了仍需进一步思考和研究的问题。

凝胶色谱法分离哌拉西林钠聚合物杂质

目的建立聚苯乙烯基质的凝胶色谱柱(MKF-GPC-300)对哌拉西林钠中的聚合物杂质(或称缩合物杂质)的分离分析方法。方法凝胶色谱柱为MKF-GPC-300柱(300mm×7.8mm,5μm),流动相为0.01mol/L醋酸铵缓冲液(pH7.0):乙腈(65:35),流速1.0mL/min,检测波长254nm。结果哌拉西林钠与其缩合物杂质基线分离(分离度2.62),缩合物峰柱效大于3000且对称性良好(对称性1.11),分析周期耗时不到12min。结论本方法可以迅速、简便地用于哌拉西林钠缩合物杂质的分离分析。

反相高效液相色谱法测定注射用比阿培南聚合物杂质含量

目的对注射用比阿培南聚合物进行定量检查,采用HPLC-TOF-MS法鉴别其聚合物。方法用CenturySIL C18BDS(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱,流动相A为乙腈,B为0.01mol.L-1碳酸氢铵溶液,洗脱程序:0～27min,99%～70%B;27～40min,70%B,流速为1mL.min-1,柱温(30±0.15)℃,检测波长220nm。采用自身对照法测定比阿培南聚合物的含量,并采用高效液相色谱飞行时间质谱(HPLC-TOF-MS)鉴定聚合物杂质。结果自身对照法能准确测定比阿培南中聚合物含量,用液质联鉴定出含有2种聚合物。结论采用高效液相色谱法和液质联用技术能对比阿培南聚合物杂质进行定性定量分析,方法简易准确可行。

2D-LC-IT-TOF-MS/MS用于国产阿莫西林颗粒聚合物杂质一致性评价

目的建立高效液相色谱法测定国产制剂阿莫西林颗粒中聚合物杂质含量,用二维液相-在线脱盐-质谱联用仪验证分离杂质结构;产品测定结果与原研制剂对比,考察产品质量一致性。方法色谱柱:Thermo Hypersil GOLD C18(250 mm×4.6 mm,5μm);检测波长:230 nm;柱温:35℃;流速:1.0 mL/min;进样量:20μL;流动相:0.05 mmol/L磷酸盐缓冲液-乙腈,梯度洗脱。结果首次分离并鉴定出阿莫西林颗粒中四聚、五聚、六聚聚合物杂质;测定结果批次间稳定,国产制剂低于原研制剂在同等测定条件下杂质检出量。结论建立的方法灵敏度高、结果准确,可有效控制阿莫西林颗粒中聚合物杂质;考察的国产阿莫西林颗粒制剂工艺稳定,聚合物杂质含量控制优于原研制剂。

阿莫西林胶囊聚合物杂质测定中的异常情况研究

目的研究阿莫西林胶囊聚合物测定中出现的异常情况。方法按照2005年版《中国药典》规定的分子排阻色谱法原理,采用高效液相色谱(HPLC)法和KTATMLC抗生素高分子专用分析系统两种方法进行分析。结果采用HPLC法时聚合物杂质含量超出药典规定范围,采用KTATMLC抗生素高分子专用分析系统法进行复核时出现双杂质峰现象,即聚合物杂质峰出现异常分离情况,以第1个杂质峰作为聚合物杂质进行计算,发现聚合物杂质含量小于0.2%,在药典规定范围内。结论有条件的实验室应使用KTATMLC抗生素高分子专用分析系统与较大柱床体积的色谱柱来检查阿莫西林胶囊聚合物,检查时若出现聚合物杂质峰异常分离,应以第1个杂质峰作为聚合物杂质进行计算。

分子排阻色谱法测定硫酸头孢匹罗中聚合物杂质

目的建立适用于硫酸头孢匹罗中聚合物杂质含量测定的分析方法。方法采用Sephadex G-10凝胶柱进行分子排阻色谱分析,比较不同的洗脱条件。结果确定了Sephadex G-10凝胶的分离条件,检测方法符合杂质定量测定的要求。结论本法操作简便,重复性好,可作为硫酸头孢匹罗中聚合物杂质的含量测定方法。

氢核磁共振定量法检测甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的含量和聚合物杂质

目的:建立氢核磁共振定量法(^(1)H-qNMR)检测甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)的含量、聚合物杂质检查和长期储存稳定性变化的评估。方法:以氘代氯仿(CDCl_(3))为溶剂、1,4-二硝基苯为内标,^(1)H-qNMR测定DMAEMA含量与聚合物杂质,并比较经2~8℃长期储存样品,以及强光照射模拟储存样品的含量变化。结果:^(1)H-qNMR定量法具有良好的精密度、准确度和重复性。长期储存及光照后的DMAEMA含量下降,同时出现聚合物杂质。结论:^(1)H-qNMR定量法可准确快速测定DMAEMA含量,并可以检测其在储存中生成的聚合物杂质。

注射用美罗培南聚合物杂质分析方法的比较研究

目的建立注射用美罗培南聚合物杂质的测定方法,与《中国药典》2020年版及《欧洲药典》10.0版收载的与本品有关物质测定方法进行比较研究,探讨本品目前聚合物杂质测定方法存在的问题。方法用高效凝胶色谱法(TSK G2000 SWxl凝胶渗透色谱柱)建立美罗培南聚合物杂质的分离分析方法,并评估方法的专属性;用反相高效液相色谱法(SUMIPAX ODS A-212色谱柱),参照《中国药典》2020年版及《欧洲药典》10.0版有关物质测定方法,对国内上市11家企业的33批美罗培南产品进行分析比较。结果现有国家药品标准以及自拟的HPSEC法能够检测美罗培南聚合物杂质,但该法专属性和准确度较差;RP-HPLC法能够同时检测上市产品中存在的聚合物和小分子杂质,专属性好,但方法定量准确度需要修订。结论HPSEC法不能有效控制注射用美罗培南聚合物杂质;《中国药典》收载的有关物质测定方法需要修订,对特定杂质增加校正因子,以便更准确反映产品杂质情况。本研究为国家药品标准的提高提供了依据。

美登素衍生物DM1聚合物杂质聚合物1的合成研究

目的:在制备DM1的过程中研究DM1的聚合物杂质聚合物1的简便合成方法,以期在DM1制备过程中有效控制该杂质的产生。方法:DM1在1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中很容易脱氢聚合,生成聚合物1。结果:所得聚合物1的化学结构已经得到质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱等检测的确证。结论:本合成方法操作简便,不需繁琐的后处理或柱层析纯化即能获得高纯度的聚合物1,可直接用作DM1有关物质质量控制的对照品。

头孢克肟中一种新的聚合物杂质及其结构分析

目的:对抗生素头孢克肟中的小分子杂质和聚合物杂质进行深入研究。方法:采用TSK凝胶色谱和反相液相色谱质谱联用和二维液相色谱质谱分析方法分析头孢克肟中的杂质成分,用制备液相方法制备出相应的杂质进行结构确认。结果:TSK凝胶色谱和反相液相色谱质谱联用及二维液相色谱质谱分析鉴定出头孢克肟中的一个新杂质(用imp表示),且该小分子杂质能以二聚体聚合物杂质形式存在。将imp做了分离纯化制备和分析鉴定,结论:imp是在头孢克肟中新发现的杂质,在头孢克肟颗粒中其含量达0.13%,imp能以二聚体的形式存在。

LC-MS法测定托西酸舒他西林的聚合物杂质

目的:开发适合液质联用的聚合物检测方法,考察托西酸舒他西林的聚合物杂质。方法:采用ZORBAX Eclipse Plus C18色谱柱(4.6 mm×100 mm,3.5μm),以甲酸盐缓冲液(0.01 mol/L甲酸铵溶液,甲酸调节pH至3.0)为流动相A,乙腈为流动相B,梯度洗脱,流速1 mL/min;检测波长215 nm,柱温25℃,并联用质谱测试未知聚合物杂质峰的分子量。结果:在原料药杂质谱中识别出两个新聚合物杂质,分子量分别为721.2 m/z、926.3 m/z。结论:考察结果可为药品的质量控制提供参考。

HPSEC法检测美罗培南中聚合物杂质的测定研究

文章建立了高效分子排阻色谱(HPSEC)法测定美罗培南中聚合物杂质的含量。采用TSK gel G2000SWXL凝胶色谱柱;检测波长为220 nm;柱温25℃;流动相为0.1%三乙胺溶液(用磷酸调至中性)-乙腈(95∶5);流速0.8 m L/min;进样体积20μL。结果表明:美罗培南峰与聚合物杂质峰分离良好;主峰的线性范围为0.0005~2 mg/m L(R=0.9999),聚合物杂质峰的线性范围为0.05~2 mg/m L(R=0.998);定量限为1.47μg/m L,检测限为0.49μg/m L,进样精密度RSD为0.4%(n=10)。聚合物杂质峰面积随美罗培南溶液放置时间延长而显著增长,表明美罗培南溶液不稳定,易产生聚合物杂质,溶液必须现配现用。所建方法专属性强、耐用性好、灵敏度高,适用于美罗培南中聚合物杂质的测定。

在线二维凝胶色谱反相液相色谱-飞行时间质谱技术对盐酸头孢替安中聚合物杂质的分析研究

目的对β-内酰胺类抗生素中聚合物杂质检测的常规凝胶色谱方法进行有效性考察,并且实现凝胶色谱法与反相高效液相系统有关物质分析方法的有效统一。方法采用在线二维柱切换技术和液质联用技术对常规凝胶色谱法的有效性进行考察,同时将凝胶色谱检出的杂质在反相液相色谱系统中进行定位及结构推断。结果常规凝胶色谱法检测的盐酸头孢替安中的聚合物杂质主要为降解物杂质及开环物杂质等,无法有效的表征致敏性聚合物杂质。结论在线柱切换技术可以有效地将凝胶色谱法的优势与指针性聚合物杂质的定位结合起来,为建立真实有效的表征聚合物杂质的研究思路奠定基础。

阿莫西林克拉维酸钾复方制剂中聚合物杂质的分析

目的:建立阿莫西林克拉维酸钾复方制剂中聚合物杂质的分析方法。方法:采用使用TSK-gel G2500PWxl色谱柱的高效凝胶排阻色谱法(HPSEC)进行色谱分离,采用二维高效液相色谱法(2D-HPLC法)对其分离的聚合物杂质进行定性,评价色谱系统的专属性;同时使用中国药典2015年版的RP-HPLC有关物质测定方法,通过扩展洗脱梯度范围进行聚合物分析;并比较2种分析方法对阿莫西林钠克拉维酸钾聚合物混合溶液中聚合物杂质的分离情况,确定理想的分析方法。结果:HPSEC法分析阿莫西林克拉维酸钾系统适用性对照品,共检出7个色谱峰;2D-HPLC法证明在HPSEC色谱图中阿莫西林开环二聚体与克拉维酸共出峰,阿莫西林闭环二聚体在阿莫西林主峰后出峰;HPSEC法分析实际样品,聚合物杂质峰展宽严重,无法准确进行定量分析。优化后的RP-HPLC法分析聚合物混合溶液,保留时间最长的聚合物杂质经LC-MS解析推断为阿莫西林闭环四聚体,各类聚合物杂质均在中国药典2015年版规定的梯度范围内被洗脱。结论:HPSEC法不能对阿莫西林克拉维酸钾中的聚合物杂质进行有效质控,中国药典2015年版二部收载的RP-HPLC有关物质方法分析聚合物杂质准确,专属性强。

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的聚合物杂质分析

目的:建立注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠中聚合物杂质的分析方法。方法:采用降解法制备哌拉西林钠他唑巴坦钠强制降解溶液;建立高效凝胶色谱法,采用TSK G2000 SWxl凝胶柱,对强制降解溶液中的聚合物杂质进行分离;采用柱切换-LC/MS法鉴定聚合物杂质的结构,并评估高效凝胶色谱法分离聚合物杂质的专属性;采用CAPCELL MGII C18色谱柱,以磷酸盐缓冲液-甲醇为流动相,进行梯度洗脱,建立哌拉西林钠他唑巴坦钠聚合物的RP-HPLC分析方法;采用二维色谱法和柱切换-LC/MSn法对RP-HPLC分析聚合物杂质的专属性进行验证。结果:在哌拉西林钠他唑巴坦钠强制降解溶液中鉴定出哌拉西林二聚体及其衍生物、三聚体;高效凝胶色谱法分离哌拉西林钠他唑巴坦钠聚合物杂质时,易受到哌拉西林水解杂质的共出峰干扰,方法专属性差;RP-HPLC法分析哌拉西林钠他唑巴坦钠聚合物杂质时,可对多种指针性聚合物杂质进行精准质控,专属性好。结论:高效凝胶色谱法不能对哌拉西林钠他唑巴坦钠的聚合物杂质进行有效质控,建立的RP-HPLC法可用于哌拉西林钠他唑巴坦钠原料及制剂的聚合物杂质质控;哌拉西林钠他唑巴坦钠强制降解溶液可作为聚合物杂质定位用系统适用性溶液。

头孢唑林钠原料及制剂中的聚合物杂质研究

聚合物杂质研究一直是头孢菌素类抗生素质量控制中的重要内容。7位侧链中不含活性基团氨基的头孢菌素的聚合物研究还未有报道,因此本研究以临床上广泛采用的头孢唑林钠为例,采用柱切换液相色谱-高分辨质谱联用法分析头孢唑林钠原料及制剂中的聚合物,结果检测到2个聚合物杂质峰,并对聚合物的可能结构进行了推测。通过二维液相色谱法,将葡聚糖凝胶色谱法和高效凝胶色谱法中的色谱峰切入到头孢唑林钠药典方法的有关物质方法 (反相高效液相色谱法)中,证明反相高效液相色谱法比葡聚糖凝胶色谱法和高效凝胶色谱法更适于聚合物检测。最终采用药典有关物质方法建立了头孢唑林钠原料和制剂的聚合物检测方法,并进行了方法学验证。

注射用头孢硫脒聚合物杂质分析

目的建立专属性较好的注射用头孢硫脒中聚合物的分析方法。方法采用柱切换二维液相色谱系统将高效凝胶色谱系统与反相色谱系统相衔接,采用反相色谱系统对11个厂家的注射用头孢硫脒中聚合物进行分析。采用柱切换液-质联用方法对注射用头孢硫脒中聚合物进行定性分析。结果建立了可用于分析聚合物的反相液相色谱方法,在此色谱系统中,可实现对小分子杂质以及聚合物杂质进行同时分析的目的,专属性较好,并对其中6种聚合物杂质进行了定性分析。结论形成了注射用头孢硫脒中有关物质以及聚合物分析的方法策略,有助于比较不同厂家生产工艺控制的优劣。