新型给药系统聚合物泡囊及其研究进展(上) 2009年《中国药师》杂志国家级继续药学教育第6单元

英国人Rymen于1971年发现由磷脂类和胆固醇的双分子层组成的脂质体，其膜具有类似生物膜结构，可以作为药物的优良载体，主要特点有靶向性、缓释性、细胞亲和性和组织相容性。脂质体存在的问题主要是不太稳定，包括药物易渗漏、磷脂易受氧化和降解等。近年发展成泡囊（niosomes）。聚合物泡囊作为药物载体与脂质体的结构极其相似，同脂质体一样具有组织相容性和细胞亲和性，但没有脂质体易受氧化或水解的缺点，粒径较小的泡囊可在有渗漏性血管的组织（如肿瘤或炎症区等）聚集，即增强滞留和透过（EPR）效应，粒径大的泡囊也可在肝、脾浓集，具有被动靶向作用。

双配体修饰聚合物泡囊的制备及细胞摄取

目的构建一种主动靶向的新型纳米药物载体——聚合物泡囊(polymer vesicles,PVs),并考察其细胞摄取。方法以马来酰亚胺-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(MAL-PEG-PLGA)为载体材料,通过自组装制备PVs,用转铁蛋白(Tf)与Tet-1对PVs进行修饰,构建纳米药物载体(Tf/Tet-1-PVs)。以香豆素-6作为荧光探针包载于药物载体,考察脑微血管内皮细胞(BCEC)及神经细胞(Neuro-2a)对载体系统的摄取。结果 PVs粒径约80nm,形态圆整,电镜观察具有明显膜层结构。BCEC细胞和Neuro-2a细胞对Tf/Tet-1-PVs的摄取均显著优于空白对照组和单配体修饰对照组。结论 PVs经双配体Tf及Tet-1修饰后可促进脑微血管内皮细胞和神经细胞的摄取。

聚合物囊泡的稳定性及H+透膜特性考察

目的以嵌段聚合物制备聚合物囊泡并考察其稳定性,测定聚合物囊泡膜层的H~+跨膜渗透特性,及1,4-二氧六环对膜渗透性能的影响,作为聚合物囊泡载药的基础。方法以二嵌段共聚物PEG-PLGA在溶液中自组装制备聚合物囊泡,采用pH敏感荧光探针HPTS对囊泡的H~+透膜特性进行考察,并与PBD-b-PEO、PS-b-PEO制备的囊泡及脂质体进行比较。考察不同浓度的1,4-二氧六环对聚合物囊泡膜渗透特性的作用。结果HPTS的荧光激发光谱有pH依赖性,囊泡外水相中H~+浓度与t~(1/2)呈线性相关,不同膜壁厚度的聚合物囊泡的膜渗透能力有显著区别。3种聚合物囊泡对比脂质体,H~+透膜系数分别降低了2.39×10~4、3.38×10~4、5.48×10~8倍。1,4-二氧六环对囊泡膜的渗透性具有调节作用,且存在浓度依赖关系。结论聚合物囊泡的膜渗透显著低于脂质体,稳定性更好,1,4-二氧六环可调节囊泡膜的渗透性,从而调节药物的装载和释放。

作为载药系统的聚合物胶束和泡囊的研究

聚合物胶束与泡囊均系由两亲性分子在水中自组装形成的药物载体。本文对它们的定义、形成机理、应用特点、载体材料、制备方法等加以讨论,并介绍其应用进展。

聚合物构筑的囊泡及应用

综述了形成囊泡的两亲聚合物的结构,如双链两亲聚合物、单链两亲聚合物、正/负离子复合聚合物、聚合物与小分子化合物及可聚合化两亲聚合物;介绍了这些聚合物形成囊泡的特点和形成条件;概括了囊泡在反应微环境、药物释放、基因载体和生物矿化等方面的潜在应用;并提出了聚合物构筑囊泡的发展前景。

水相光引发聚合诱导自组装制备CO_2响应性聚合物囊泡

本文以聚甲基丙烯酸甘油酯(PGMA)作为大分子RAFT试剂,甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)和甲基丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯(DMAEMA)作为单体,在室温下通过水相光引发聚合诱导自组装制备CO2响应聚合物囊泡。动力学研究表明聚合在可见光(405nm,0.5 mW/cm2)照射10min后,转化率可以达到100%。文中还探讨了DMAEMA对于聚合反应的影响。通过视觉观察、透射电子显微镜(TEM)以及核磁共振(NMR)对聚合物囊泡的二氧化碳响应特性进行了研究。

RAFT-PISA制备聚合物囊泡及在药物输送领域的应用

聚合物囊泡具有生物相容性、结构稳定性、通透性、可进一步表面功能化等特点,可以提高药物的溶解性,延长药物在体内的循环时间,控制药物释放实现靶向治疗,因此越来越受到研究者的青睐。本文详细介绍了通过可逆加成断裂链转移(RAFT)-聚合诱导自组装(PISA)方法制备聚合物囊泡及交联聚合物囊泡,对聚合物囊泡在药物输送领域的应用进行了介绍,并对应用前景做出了展望。

光交联固化的聚合物囊泡用于降温触发的药物释放

光交联固化可以使聚合物囊泡保持稳定的结构,从而使其在生物医学领域具有应用前景。升温是常用的控制药物释放的触发手段,但是其可能会导致细胞损伤,而通过降温进行药物可控释放则能够避免该问题。本文通过可逆加成断裂链转移(RAFT)聚合制备了一种两亲性嵌段共聚物聚氧乙烯-嵌段-聚[(N-异丙基丙烯酰胺-无规-7-(2-甲基丙烯酰氧基乙氧基)-4-甲基香豆素)-嵌段-聚丙烯酸][PEO_(43)-b-P(NIPAM_(71)-stat-CMA_(8))-b-PAA_(13)]。该共聚物能够在水溶液中自组装形成囊泡。其中,P(NIPAM_(71)-stat-CMA_(8))嵌段形成囊泡的非均相膜,而PEO链和PAA链形成囊泡的混合冠,囊泡的内部空腔可用于包载亲水性药物。可光交联的CMA基团可增强囊泡的稳定性,而PNIPAM链段赋予了囊泡温度响应特性。温度降低时,囊泡溶胀并响应性释放所包载的药物。通过动态光散射、扫描电子显微镜和透射电子显微镜表征了囊泡的尺寸分布和形貌。为了验证囊泡载药和释药的能力,将一种水溶性抗生素包载在囊泡的空腔内,其在水溶液中释放12 h后,抗生素释放率在25℃时比在37℃时高近35%。总体而言,这种具有温度响应特性的光交联囊泡为降温触发的药物释放提供了一个范例,有望应用于降温触发药物释放领域。

N,N-双烷基壳聚糖结构对其自组装泡囊性质的影响

合成了不同主链相对分子质量的N,N-双辛烷基壳聚糖,N,N-双癸烷基壳聚糖及N,N-双十二烷基壳聚糖,并制备了相应的自组装泡囊,比较研究了侧链长度和主链相对分子质量对载药泡囊药物释放行为的影响。结果表明这类N,N-双长链烷基壳聚糖可形成粒径为100～150 nm的泡囊。原子力显微镜表明,侧链长度对N,N-双烷基壳聚糖泡囊的曲率有较明显影响,主链相对分子质量对泡囊的粒径影响较大。药物释放行为表明,侧链长度或主链相对分子质量的增大会导致药物释放速率的降低,达到平衡时的药物释放率也较低,而其相应自组装泡囊的载药量和包埋率却有所提高。

多功能聚合物纳米药物传输系统

基于两亲性嵌段共聚物的纳米胶束及纳米囊泡在抗癌药物载体、基因和siRNA载体以及肿瘤显像探针等方面具有巨大的研究价值和应用前景。通过改变聚合物嵌段的长度、化学结构以及用生物分子的修饰来调整纳米载体的理化性质及生物学性能,可以达到多样化、多功能化的理想效果。这些多功能聚合物纳米药物传输系统为肿瘤的早期诊断及治疗提供了新一代的纳米医药平台。

聚合物囊泡作为药物载体的研究进展

聚合物囊泡作为一类新型的药物载体,具有独特优越的结构、性质和稳定性,可包载多种亲水、疏水性药物分子,已经成为当前分子自组装纳米药物载体的研究热点.论述了聚合物囊泡的结构和特点、制备方法与形成条件,介绍了形成聚合物囊泡的两亲聚合物类型及所形成的聚合物囊泡的特性,并对聚合物囊泡作为药物载体在诊断和治疗中的研究进展作一综述.

紫杉醇聚合物纳米囊泡的制备和体外释放研究

目的 以聚己内酯-b-聚乙二醇-6-聚己内酯（PCEP）两亲性三嵌段共聚物为载体研制紫杉醇聚合物纳米囊泡.方法 以不同分子量的聚乙二醇（PEG）引发合成不同亲水段、疏水段链长的PCEP并进行FT-IR、1H NMR和GPC表征,以合成的嵌段聚合物PCEP为载体,通过薄膜-超声分散法制备紫杉醇聚合物纳米囊泡,用透射电子显微镜（TEM）表征其形态和构造,用粒度分析仪测定其粒径及分布,用高效液相色谱（HPLC）法测定其载药量及包封率,用透析袋法研究药物体外释放;同时,研究不同亲水链长、疏水链长对紫杉醇聚合物囊泡载药量、包封率、粒径及体外释放紫杉醇药物的影响.结果 研制的紫杉醇聚合物囊泡呈核-壳结构球形,粒径为纳米级,随着PCEP共聚物相对分子质量的增加而增大;紫杉醇聚合物囊泡体外释放无突释现象,能稳定缓慢释放紫杉醇,且释放速率随共聚物中亲水段PEG含量增加而增大,随疏水段PCL含量增大而减小.结论 以PCEP两亲性三嵌段共聚物为载体制备的紫杉醇聚合物纳米囊泡,其粒径小且分布均匀,包封率较高,有望成为一种用于提高紫杉醇的药效且降低不良反应的新的紫杉醇缓控释剂型.

pH 敏感的 PEG-PAsp（DIP）负载 miR-21-inhibitor 纳米聚合物囊泡的制备及传输在前列腺癌 PC-3细胞中的效应研究

目的：制备以生物纳米材料 pH 敏感嵌段共聚物聚乙二醇-聚天冬氨酸二异丙基氨基乙酯[PEG-PAsp （DIP）]传输 miR-21-inhibitor 聚合物囊泡，初步探讨 pH 敏感聚合物囊泡对前列腺癌细胞的毒性作用及传输效应。方法①通过静电作用，在室温条件下制备 PEG-PAsp （DIP）传输 miR-21-inhibitor 聚合物囊泡；②通过凝胶阻滞实验检测不同浓度下纳米聚合物囊泡（NPs）的复合情况；③通过 CCK-8实验检测不同浓度下 pH 敏感 NPs 对前列腺癌细胞 PC-3的毒性作用；④通过激光共聚焦实验，观察 PEG-PAsp （DIP）/ miR-21-inhibitor 纳米聚合物囊泡进入 PC-3细胞的传输效应。结果实验结果表明： N/ P 为20 PEG-PAsp （DIP）与 miR-21-inhibitor 已完全复合，粒径较小具有一定的正电荷，且对 PC-3细胞毒性较小；通过激光共聚焦实验，成功构建了纳米聚合物囊泡传输进入 PC-3前列腺癌细胞方法。结论成功制备了纳米聚合物囊泡，并初步探讨了纳米聚合物囊泡的表征、体外 PC-3细胞毒性试验与纳米聚合物囊泡结合 miRNA传输于 PC-3细胞的激光共聚焦实验，为下一步阐明反义 miR-21寡核苷酸诱导前列腺癌细胞凋亡的作用和分子机制打好基础。

RP-HPLC法测定康普瑞丁A4磷酸酯聚合物囊泡的含量

目的：建立康普瑞丁A4磷酸酯（CA4P）聚合物囊泡中CA4P的含量测定方法。方法：采用反相高效液相色谱法。色谱柱为C18，流动相为乙腈-甲醇-0．02mol／L乙酸铵（10：40：50），流速为1．0ml／min，检测波长为288nm。结果：CA4P检测质量浓度线性范围为2．1～42μg／ml（r=0．9999），平均回收率为96．72％（RSD=1．61％，n=3），检测限与定量限分别为0．21、0．70μg／ml。结论：本方法简便、准确度好，可有效控制CA4P聚合物囊泡中CA4P的含量。

负载超顺磁性氧化铁颗粒聚合物纳米囊泡的制备及MR成像

目的 制备负载油性、水性超顺磁性氧化铁（SPIO）颗粒聚合物纳米囊泡,并观察其表征和MRI成像特点.方法 经多步化学反应得到共聚物聚乙二醇-聚（D,L-丙交酯）（PEG-PDLLA）,通过多次乳化及溶剂挥散法使共聚物在水溶液中自组装成囊泡,并分别负载油性和水性SPIO.使用扫描电镜和透视电镜观察负载油性、水性SPIO聚合物纳米囊泡的直径、形态、分布,并用MRT2 mapping软件测量单纯SPIO水溶液、负载油性、水性SPIO聚合物纳米囊泡的T2弛豫率（1/T2）.溶液浓度分别取原液、原液的1/2、1/4、1/8、1/16、1/32.结果 负载油性SPIO和水性SPIO聚合物纳米囊泡的的平均直径分别为（ 182.2 ±23.9） nm、（191.7 ±28.7） nm.电镜显示油性SPIO均匀地分散于囊泡的中心膜上；水性SPIO以团簇的形式被包裹在囊泡的内腔中.负载SPIO的聚合物囊泡比单纯SPIO水溶液表现更高MRI敏感性.在相同铁离子浓度下,负载水性SPIO聚合物囊泡的T2弛豫率（1/8浓度时为4.60）高于负载油性SPIO聚合物纳米囊泡（1/8浓度时为2.85）.结论 负载SPIO聚合物纳米囊泡比单纯SPIO水溶液表现出更高的MRI敏感性,负载水性SPIO聚合物囊泡的T2弛豫率高于负载油性SPIO聚合物纳米囊泡.

酶触发聚合物囊泡-核交联胶束转变用于响应性抗菌剂释放

通过使用药物运载体系来提高抗菌物质的使用效率是应对抗生素耐药性的有效途径.本文报道了一种制备细菌酶响应聚合物囊泡作为"智能型"抗菌剂载体的方法.通过可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)制备的脂酶和硝基还原酶响应的二嵌段共聚物PEG-b-PA和PEG-b-PN,能够在水溶液中自组装形成聚合物囊泡组装体.该囊泡组装体在没有酶存在的条件下相对稳定,而在脂酶或硝基还原酶的作用下发生从囊泡到核交联胶束的形貌转变.基于这一转变过程实现了负载在囊泡中的抗菌剂(三氯生,抗菌肽Parasin Ⅰ和溶菌酶)的选择性释放,并研究了针对大肠杆菌(E.coli,革兰氏阴性菌)、金黄色葡萄球菌(S.aureus,革兰氏阳性菌)和白色念珠菌(C.albicans,真菌)的生长抑制效果.

mPEG-PCL聚合物囊泡的制备及INS-mPEG_(114)-PCL_(152)囊泡体外释放特性考察

目的:合成聚乙二醇单甲醚-聚己内酯(m PEG-PCL)嵌段聚合物,制备聚合物囊泡并考察胰岛素(INS)-m PEG114-PCL152的体外释药行为。方法:利用开环反应制备不同相对分子质量的m PEG-PCL聚合物并对其结构进行表征确定。采用薄膜水化法制备聚合物囊泡,激光散射法测定粒径,透射电镜考察表观形态,芘荧光探针法测定临界聚集浓度值(CAC)。利用Bradford法测定INS-m PEG114-PCL152的载药情况及其体外释放行为。结果:空白囊泡粒径约200 nm,CAC均较小。20%投药比例制备的载药囊泡模型药物INS-m PEG114-PCL152利用度最大,包封率(62.80±2.14)%,载药量(11.10±0.34)%;体外释药考察前2 h突释19.28%,48 h后累积释药55.05%,符合Higuchi模型。结论:m PEG-PCL共聚物囊泡粒径适中,抗稀释能力强。INS-m PEG114-PCL152具有较明显突释效应,随着表面结合的INS的解离,逐渐呈良好缓释作用。

RAFT聚合诱导自组装制备不同嵌段序列氧化响应性聚合物囊泡

以聚N,N-二甲基丙烯酰胺(PDMA)为大分子链转移剂(macro-CTA),双丙酮丙烯酰胺(DAAM)和N-丙烯酰硫吗啉(NAT)为单体,在水和二氧六环的混合溶剂中,通过聚合诱导自组装(PISA)制备了3种不同嵌段序列的聚合物纳米颗粒,分别为PDMA-PNAT-PDAAM,PDMA-PDAAM-PNAT以及PDMA-P(NAT-co-DAAM).核磁共振氢谱(1H-NMR)表明单体转化率在5 h内接近100%.通过凝胶渗透色谱(GPC)对聚合物相对分子量及分子量分布进行了表征.通过透射电子显微镜(TEM)研究了嵌段共聚物纳米颗粒的形貌转化过程以及3种聚合物囊泡在双氧水溶液中的氧化响应行为.这种具有氧化响应性的聚合物囊泡有望为药物输送和控制释放提供合适的载体.

聚合物囊泡在生物医学领域中的应用

聚合物囊泡是近年来新兴的一种自组装软性纳米材料。由于其优越的理化性质，聚合物囊泡已经受到了巨大的关注并且已经被利用在多个领域。文章综述了聚合物囊泡作为药物投递载体进行小分子化合物给药治疗肿瘤和反义核酸投递进行基因治疗；模拟细胞功能重建了ATP合成过程及模拟体内三酶偶联反应过程；作为近红外荧光探针在活体深层组织荧光成像技术等生物医学领域中的应用。

聚合物囊泡尺寸均一性及其膜冠结构调控的研究进展

聚合物囊泡是由两亲性嵌段共聚物制备而成的一种具有独特中空结构的纳米聚集体.聚合物囊泡的中空结构、囊泡的内外亲水冠以及亲水冠中间膜层的两亲性赋予了聚合物囊泡选择性封装亲水性和疏水性药物的能力,这使得聚合物囊泡在药物负载与释放、靶向识别等生物医药领域具有潜在的应用价值.聚合物囊泡能否实现其潜在应用价值还依赖于人们能否精准调控聚合物囊泡的膜冠结构、尺寸以及尺寸均一性等微观结构参数.因此,本文针对近期有关嵌段共聚物囊泡尺寸均一性和聚合物囊泡膜冠结构调控的研究进展进行了介绍,从而使人们通过物理手段有效地调控聚合物囊泡的微观结构,为制备膜冠结构可控、尺寸均一的聚合物囊泡提供新思路.