基于二聚体单元的柠檬酸铋结构体系

作为最重的非放射性金属元素,铋的高抗菌活性和低伴生毒性使得它在中世纪就被广泛应用于临床医疗.其中,柠檬酸铋类化合物对幽门螺杆菌感染具有非常高的疗效而被广泛用作治疗消化系统溃疡的临床药物.因此,柠檬酸铋类化合物的结构一直是人们研究的重点,尤其是在酸性条件下(胃中酸度大约是pH3)的结构分析能够更加准确地反映此类化合物的结构和药理作用之间的联系.我们合成了四种柠檬酸铋型的配合物((H2en)[Bi2(cit)2(H2O)4/3]·(H2O)x(1)、(H2en)3[Bi2(cit)2Cl4]·(H2O)x(2)、(Hpy)2[Bi2(cit)2(H2O)8/5]·(H2O)x(3)和(H2en)[Bi2(cit)2]·(H2O)x(4)).它们的晶体结构揭示了柠檬酸铋二聚体单元([Bi(cit)2Bi]2-)是此类化合物结构体系的构成基础.配合物1,2,3和4分别包含三种、一种、五种和一种类型的[Bi(cit)2Bi]2-单元.配合物1,3和4通过柠檬酸铋二聚体单元在三维方向的交叉链接,形成了三维网状框架结构,而在配合物2中,由于低配位数的氯离子取代了桥联柠檬酸根离子,所以只形成了一种二维的层状聚合结构.在柠檬酸铋类配合物中,柠檬酸铋组成网状框架所产生的负电荷必须由阳离子平衡.吡啶离子([C5H6N]+)和乙二胺离子([H3NCH2CH2NH3]2+)分别在配合物1～4中起着平衡电荷的作用.这种柠檬酸铋类配合物的共性使得小分子和离子通过扩散作用或者静电引力进入化合物的网状框架成为可能.同时,柠檬酸铋骨架的自身组装和形成网状结构的空腔大小也受一些因素的影响.例如,引入分子的离子化程度和大小、溶液酸度,以及配合物晶体生长时间.基于配合物1的晶体结构,我们模拟了临床药物雷尼替丁柠檬酸铋钾(RBC)的结构,发现雷尼替丁分子可以插入到柠檬酸铋网状结构形成的空腔中,并与柠檬酸根及配位水分子形成氢键.电喷雾质谱可以用来分析溶液中铋类化合物的组成.因此,通过对低pH值下的氨水-Bi(cit),乙二胺-Bi(cit),吡啶-Bi(cit)和雷尼替丁-Bi(cit)溶液的ESI-MS和MS/MS谱图分析,我们观测到柠檬酸铋四聚体([Bi4(cit)4·5H]+)、三聚体([Bi3(cit)3·4H]+)和二聚体([Bi2(cit)2·3H]+)的信号,并且它们在溶液中的丰度成逐渐递增趋势.同时,由于在中性水溶液中观测不到m/z2000以内的信号,说明柠檬酸铋化合物在中性水溶液中不会降解,而在酸性水溶液中会逐步降解成二聚体单元.综合晶体结构数据和电喷雾质谱分析,我们认为柠檬酸铋类药物在胃中有可能先形成三维网状结构覆盖在溃疡的表面,然后再在胃酸的作用下降解为二维结构直至二聚体单元.同时,由于柠檬酸铋的低毒性及可以形成带负电荷的多孔状聚合物,因此可以作为一种药物载体,运输有效药物成分到相关的生物标靶分子.