聚噁唑啉的合成及其共混物

综述了唑啉单体的合成及其聚合方法，并对其聚合物的化学改性及共混物作了概述。

聚乙烯丙烯酸与聚(2-乙基-2-噁唑啉)接枝共聚物的合成及表征

选用聚乙烯 丙烯酸 (EAA)为接枝母体 ,首先摸索出 2 乙基 2 唑啉阳离子开环聚合的规律 ,得到高转化率端基为活性离子的聚 ( 2 乙基 2 唑啉 ) (PEOX) ,再与EAA羟基侧基进行接枝反应 ,考察了开环聚合条件及接枝反应条件对接枝率的影响 ,在一定的条件下得到了接枝率 >2 5%的聚乙烯 丙烯酸与聚 ( 2 乙基 2 唑啉 )的接枝共聚物 (EAA g PEOX) .该接枝物用于聚对苯二甲酸丁二醇酯 /聚丙烯 (PBT/PP)共混体系中作相容剂 ,可提高两者的相容性 .

pH敏感聚(2-乙基-2-噁唑啉)-壳聚糖-阿霉素共聚物胶束的制备及性质考察

目的合成pH敏感两亲性接枝共聚物聚(2-乙基-2-噁唑啉)-壳聚糖-阿霉素(PEOz-g-CS-HyzDOX),采用透析法制备阿霉素pH敏感两亲性共聚物胶束并对其相关的制剂学性质、细胞抑制及细胞摄取行为进行考察。方法分别利用透射电镜(TEM)、动态光散射法(DLS)和zeta电位分析仪对胶束的形态、粒径和表面电位进行表征;采用透析法考察载药聚合物胶束的体外释放行为;采用MTT法考察聚合物胶束的细胞抑制作用。结果反应产物使用红外及核磁表征,确定为目标产物;PEOz-g-CS-Hyz-DOX聚合物胶束载药量为4.2%。采用透析法制备的载阿霉素聚(2-乙基-2-噁唑啉)-壳聚糖丁二酸单甲酯胶束(PEOz-g-CSMS/DOX)载药量可达5.62%,包封率为59.35%;两种胶束的粒径均较小且粒径分布很窄,胶束粒子为类球形且分散良好;两种胶束释药行为体现pH敏感性;PEOz-g-CS-Hyz-DOX聚合物胶束体外细胞毒作用及细胞摄取均优于PEOz-g-CSMS/DOX胶束和阿霉素溶液。结论以壳聚糖为载体的化学腙键释药胶束作为抗肿瘤药物的药物传递系统具有可行性及良好的应用前景。

多西他赛pH敏感型聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚(D,L-丙交酯)自组装胶束的制备及其性质

目的利用两亲性嵌段共聚物聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚(D,L-丙交酯)[poly(2-ethyl-2-oxazo-line)-poly(D,L-lactide),PEOz-PDLLA]的自组装性能制备pH敏感型多西他赛胶束,并对其相关性质进行考察。方法运用阳离子开环聚合反应得到PEOz-PDLLA,通过FITR、1H-NMR和凝胶色谱法对其结构进行表征,采用电位滴定法测定共聚物pKa,应用荧光探针技术确定临界胶束浓度(criticalm icelle concentration,CMC)。动态光散射法和Zeta电位测试仪测定胶束的粒径和Zeta电位。以薄膜分散法包载多西他赛,并用透析法研究载药胶束的体外释放度。结果PEOz-PDLLA的亲水/疏水段分子质量比值为0.76,pKa为6.41,CMC为0.8×10-3g.L-1。载药胶束包封率为94.9%、载药量质量分数为8.7%、平均粒径为(35.3±4.9)nm、Zeta电位为(25.51±2.14)mV,在pH5.0的释放介质中释药速度加快。结论PEOz-PDLLA嵌段共聚物可自组装形成胶束,高效包载多西他赛,体外释放具有pH敏感性。

聚(2-乙基-2-噁唑啉)修饰姜黄素脂质体的制备及评价

目的 制备姜黄素脂质体（Curcumin liposome,Cur-L）,利用聚（2-乙基-2-噁唑啉）-胆固醇氯甲酸酯（poly（2-ethyl-oxazoline）-cholesteryl methyl carbonate,PEOZ-CHMC）对其进行修饰,考察其相关性质.方法 采用薄膜分散法制备Cur-L,以包封率和粒径为评价指标,综合加权评分法筛选Cur-L的最优处方.利用PEOZ-CHMC修饰Cur-L得到PEOZ-Cur-L,利用葡聚糖凝胶-微柱离心法测定其包封率,采用激光粒度测定仪和透射电镜考察其粒径和形态,透析法考察2种Cur-L的体外释放情况,MTT法考察2种Cur-L的细胞抑制作用.结果 Cur-L最优处方为：药脂比1.56（w/w）,大豆磷脂与胆固醇的质量比5.1（w/w）,PBS缓冲液的pH值为7.4,Cur-L的包封率为（75.05±0.64）%,经PEOZ修饰脂质体的包封率没有显著改变.透射电镜显示PEOZ-Cur-L具有明显的脂质双分子层结构,PEOZ-Cur-L的平均粒径为84.89nm.体外释放实验表明,在pH 7.4的条件下24h内Cur-L的累积释放率大于70%,PEOZ-Cur-L的累积释放率小于25%.细胞毒性实验显示PEOZ-Cur-L对HCT116人结肠癌细胞具有更好的抑制作用.结论 优选的Cur-L的处方和制备工艺合理可行,PEOZ可赋予脂质体良好的稳定性,并不妨碍其细胞抑制作用.

高载药诱导的聚2-噁唑啉胶束形态变化研究

目的制备载紫杉醇的聚2-噁唑啉纳米胶束,通过改变投药量考察药物引起的胶束形态变化,以期构建新型的高荷载嵌段共聚物胶束递药系统。方法采用薄膜水化法制备聚2-噁唑啉载药胶束,以粒径、包封率和载药量等评价其理化性质,采用膜透析法考察其体外释药特性,利用CCK-8法测定其细胞毒性。结果随着投药比由80∶100(紫杉醇与聚2-噁唑啉质量比)增加至110∶100,胶束逐渐由球形延长,变为蠕虫状。投药比为80∶100时,球形胶束的平均粒径为(43.17±0.95)nm,包封率为(88.81±2.93)%,载药量为(40.49±2.03)%;投药比增加至110∶100后,所得蠕虫状胶束的平均粒径为(107.83±1.51)nm,包封率为(77.08±0.97)%,载药量为(40.34±0.51)%。球形和蠕虫状胶束在磷酸盐缓冲液中24h的累积释放量分别达到(76.58±3.07)%和(77.66±1.00)%,在含2%小牛血清白蛋白的PBS溶液中24h的累积释放量高达(100.31±1.80)%和(99.73±2.56)%。球形胶束和蠕虫状胶束对人肺腺癌细胞A549的杀伤IC50值分别为0.336和0.342μg/mL。结论成功制备了高荷载的球形和蠕虫状载药胶束,体外细胞毒性实验证明其具备抗肿瘤活性。

温度和pH值双敏感的生物相容性三嵌段共聚物聚(2-乙基-2-噁唑啉)-b-聚(ε-己内酯)-b-聚(L-谷氨酸)的合成和表征

研究了由温敏的聚(2-乙基-2-噁唑啉)和pH值敏感的聚(L-谷氨酸)组成的三嵌段共聚物,聚(2-乙基-2-噁唑啉)-b-聚(ε-己内酯)-b-聚(L-谷氨酸)的合成方法,(1)以对甲苯磺酸甲酯为引发剂引发2-乙基-2-噁唑啉进行正离子开环聚合反应,得到了羟基封端的聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz-OH);(2)以PEOz-OH为引发剂,以辛酸亚锡为催化剂,在氯苯中合成了PEOz-b-聚(ε-己内酯)两嵌段共聚物(PEOz-b-PCL-OH);(3)将PEOz-b-PCL-OH末端的羟基转换为氨基,得到氨基封端的两嵌段共聚物(PEOz-b-PCL-NH2);(4)以PEOz-b-PCL-NH2为引发剂引发γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)开环聚合,得到了PEOz-b-PCL-b-聚(γ-苄基-L-谷氨酸)(PEOz-b-PCL-b-PBLG)三嵌段共聚物;(5)以HBr的醋酸溶液为脱保护剂脱去苄基保护基,得到PEOz-b-PCL-b-聚(L-谷氨酸)(PEOz-b-PCL-b-PLGlu)三嵌段共聚物.采用1H-NMR、GPC和FT-IR表征了各步聚合物的结构、分子量和分子量分布.

载水蛭素聚离子胶束的研究

合成RGD肽修饰的聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)接枝壳聚糖聚离子胶束(RGD-PIC),包载抗凝药物重组水蛭素-2(rHV_(2)),对载药胶束进行药剂学性质、体外释药、抗血栓效果及体内药动学评价。结果表明,RGD-PIC载药胶束的平均粒径为(297.0±23.07)nm,Zeta电位为(-7.36±3.60)mV,包封率为96.66%±0.22%,载药量为6.59%±0.025%;体外释药试验结果表明,载药胶束具有明显的缓释效果;APTT试验结果表明,rHV_(2)-RGD-PIC能显著延长血浆凝固时间。RGD-PIC胶束在抗凝方面大大优于普通胶束,体内循环时间长,可用作rHV_(2)的血小板靶向递送和长循环的载体。

纤维蛋白在聚(2-甲基-2-噁唑啉)/聚丙烯酸混合聚合物刷上的吸附-脱附行为

以聚多巴胺(PDA)为黏结剂,在硅、玻璃和金的表面制备了由具有抗蛋白质吸附功能的聚(2-甲基-2-噁唑啉)(PMOXA)和具有刺激响应性的聚丙烯酸(PAA)组成的混合聚合物刷。通过X-射线光电子能谱(XPS)、可变角光谱椭偏仪(VASE)对其进行了表征,并利用水接触角(WCA)研究了聚合物刷表面的亲/疏水性。选取pH=9、I=0.01 mol/L(I为离子强度)作为纤维蛋白吸附条件,pH=9、I=0.15 mol/L作为脱附条件,用荧光显微镜和表面等离子共振(SPR)分别定性和定量地研究了混合聚合物刷对纤维蛋白的吸附-脱附行为。结果表明,当pH=9,离子强度由0.01 mol/L向0.15 mol/L转变时,混合聚合物刷表面会从相对疏水状态转变为亲水状态;增加PMOXA的聚合度会减少混合聚合物刷对蛋白质的吸附量,同时也会明显改善混合聚合物刷对蛋白质的脱附率;聚合度60的PMOXA和聚合度90的PAA以质量比3∶2顺序接枝制备的混合聚合物刷实现了对纤维蛋白83.5%的脱附率。

基于分子印迹聚合物的SPR传感器用于牛血清蛋白的检测

以牛血清蛋白(BSA)为模板分子、多巴胺为功能单体和交联剂、高碘酸钠为氧化剂,制备了BSA表面印迹表面等离子共振(SPR)生物传感器。通过聚丙烯酸(PAA)与BSA的氢键作用预先固定BSA,增加印迹效率,同时在聚多巴胺表面非印迹区域修饰部分水解的聚(2-甲基-2-噁唑啉)(PMOXA-EI)抵抗蛋白质的非特异性吸附。通过X射线光电子能谱、原子力显微镜、可变角光谱椭偏仪和静态水接触角对制备的BSA表面印迹SPR生物传感器进行表征。对质量浓度为0.1~10μg/mL的BSA水溶液进行SPR吸附研究,检测限和定量限分别达到了53 ng/mL和161 ng/mL。以β-乳球蛋白、卵白蛋白、溶菌酶和细胞色素C为参比蛋白进行选择性研究,相应的选择性系数分别达到了4.43、3.45、3.17和3.64。上述5种蛋白混合溶液中BSA的检测回收率为97.5%~102.5%。

新型两亲性含糖嵌段聚合物的合成与自组装

以β-环糊精(β-CD)和2-乙基-2-噁唑啉(EtOz)为原料,通过活性端基化学偶联法制备了乙酰麦芽七糖/聚(2-乙基-2-噁唑啉)两嵌段聚合物(AcMH-b-PEtOz),借助核磁共振氢谱、红外光谱和凝胶渗透色谱等手段证实了产物的化学结构.采用核磁共振氢谱、荧光光谱、透射电子显微镜、动态光散射及紫外-可见分光光度等方法探讨了产物在水溶液中的自组装行为.结果表明,所得嵌段聚合物直接溶于水后可通过自组装形成纳米球形"核-壳"结构胶束,同时具有温度响应性.所得聚合物的临界胶束浓度(cmc)为4～7mg/L,平均粒径(d)为83～115nm,临界相转变温度(LCST)为49～64℃,并且均可通过PEtOz的链长进行调控.

紫杉醇pH敏感聚合物胶束的制备与评价

目的:合成双嵌段共聚物材料聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸(PEOz-PLA),制备紫杉醇pH敏感嵌段共聚物胶束,并对其体外性质进行评价。方法:用~1HNMR和红外光谱对聚合物结构进行表征,采用透析法制备紫杉醇载药胶束,对冻干胶束的冻干保护剂种类进行筛选,芘荧光探针法测定胶束的临界胶束浓度(CMC),动态光散射法(DLS)对胶束的粒径分布进行测定,透析法测定载药胶束在不同pH条件下的体外释药行为。结果:胶束的临界胶束浓度为25.63 mg·ml^(-1),以10%聚乙二醇4000作为冻干保护剂胶束复溶性好,粒径分布窄,胶束载药量为8.12%,包封率为69.33%,冻干胶束平均粒径为183.7 nm;在pH 7.4释放介质中,胶束释药缓慢,而在pH 5.0条件下,胶束释药速率明显加快,体现出胶束释药行为的pH敏感性。结论:PEOz-PLA聚合物胶束制备工艺简单,其粒径、包封率和载药量可控,具有一定的缓释作用,为其进一步的药理与临床应用提供依据。

载吲哚美辛嵌段聚合物胶束的表征、释药性能及血液相容性

合成并表征聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸(PEOz-PLA)嵌段共聚物,制备装载吲哚美辛胶束,对其粒径、形态、载药量和包封率进行测定,透析法进行体外释药实验,体外溶血实验评价其应用的安全性。结果表明,空白胶束粒径为(73.5±10.2)nm,载药后粒径增大为(137.8±23.4)nm,载药胶束呈圆球形,粒径约为100 nm,包封率为(75.40±5.28)%,载药量为(15.61±4.67)%;t<24 h载药胶束具有缓释效果,释放符合Higuchi方程;体外溶血实验结果表明,ρ(胶束材料)≤1 mg/mL具有良好的血液相容性,制备的载吲哚美辛聚合物胶束具有通过静脉内注射治疗血栓的潜力。

NBT光照法测定聚(2-乙基-2-噁唑啉)化超氧化物歧化酶模拟物脂质体的活性

目的建立聚(2-乙基-2-噁唑啉)[poly(2-ethyl-2-oxazoline),PEOZ]修饰超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)模拟物脂质体的活性测定方法。方法以薄膜分散法制备聚(2-乙基-2-噁唑啉)化超氧化物歧化酶模拟物脂质体,利用氮蓝四唑(NBT)光照法对超氧化物歧化酶模拟物及聚(2-乙基-2-噁唑啉)化超氧化物歧化酶模拟物脂质体的活性进行测定。结果超氧化物歧化酶模拟物的抑制率曲线方程为IR%=33.421lnρ+49.715(r2=0.999 2),IC50为1.008 6×10-3μmol.L-1;聚(2-乙基-2-噁唑啉)化超氧化物歧化酶模拟物脂质体的抑制率曲线方程IR%=33.521lnρ+49.671(r2=0.999 1),IC50为1.009 9×10-3μmol.L-1。结论氮蓝四唑光照法操作简单、稳定可靠、经济实用,可用于超氧化物歧化酶模拟物聚(2-乙基-2-噁唑啉)脂质体的活性测定;经脂质体包裹后超氧化物歧化酶模拟物的活性未发生变化。

聚(2-乙基-2-噁唑啉)-胆固醇氯甲酸酯修饰盐酸阿霉素脂质体的制备及评价

本文评价了两亲性p H敏感聚合物聚(2-乙基-2-噁唑啉)-胆固醇氯甲酸酯[poly(2-ethyl-2-oxazoline)-cholesteryl methyl carbonate,PEOZ-CHMC]的缓冲能力。采用硫酸铵梯度法制备盐酸阿霉素脂质体(doxorubicin hydrochloride liposomes,DOX-L),后插入法制备PEOZ-CHMC和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(polyethylene glycol-distearoyl phosphatidyl ethanolamine,PEG-DSPE)修饰的盐酸阿霉素脂质体(PEOZ-DOX-L和PEG-DOX-L),对盐酸阿霉素脂质体的理化性质、体外释放、细胞抑制作用和细胞内定位情况进行评价。结果显示,PEOZ-CHMC对微酸环境有一定的缓冲能力。利用葡聚糖凝胶微柱离心法测定脂质体的包封率为(97.3±1.4)%,动态光散射法测定脂质体的粒径在120 nm左右,经PEG-DSPE和PEOZ-CHMC修饰后脂质体的包封率和粒径均无明显改变。Zeta电位分析仪结果显示3种脂质体表面电荷均为负值。通过透析实验考察制剂的体外释药行为,结果表明,在p H 7.4的释放介质中,PEOZ-DOX-L释放较为缓慢,而在p H 5.0时,PEOZ-DOX-L快速释药,显示出良好的p H敏感性。激光共聚焦实验表明核内体的微酸环境可以促进脂质体发生核内体逃逸,直接释放盐酸阿霉素进入细胞核,而DOX-L和PEG-DOX-L均无此作用。细胞抑制作用结果显示,PEOZ-DOX-L对细胞的抑制作用随p H降低而增强,但p H的降低对PEG-DOX-L和DOX-L的细胞抑制作用没有影响。因此PEOZ-CHMC构建的p H敏感脂质体能克服PEG链抑制脂质体的细胞摄取和妨碍p H敏感脂质体的核内体逃逸问题。

载紫杉醇聚(2-乙基-2-噁唑啉)修饰单壁碳纳米管递药系统的制备及体外抗肿瘤作用评价

目的以抗肿瘤药物紫杉醇(PTX)为模型药物,制备载紫杉醇聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)修饰单壁碳纳米管递药系统(PTX@PEOz-SWCNT),对其进行理化性质、体外释药、生物相容性及体外抗肿瘤作用的评价。方法采用化学偶联合成PEOz-SWCNT,用紫外-可见吸收光谱法(UV-Vis)和红外光谱法(FTIR)对合成产物进行表征,并对其粒径和电位进行测定;制备载药复合物PTX@PEOz-SWCNT,测定其载药量和包封率,透析法进行体外释药试验;体外溶血试验评价载体材料的安全性,MTT法评价载体材料生物相容性及载药复合物对MCF-7细胞的生长抑制率,用荧光倒置显微镜考察了香豆素-6(C6)标记载体在MCF-7细胞中的摄取。结果 PEOz-SWCNT材料的平均粒径为(219.8±2.9)nm,Zeta电位值为(-35.23±0.74)mV,PTX@PEOz-SWCNT的载药量为(38.19±0.74)%,包封率为(94.38±0.94)%;载药复合物在pH 5.0的条件下释药明显加快,表现出明显的pH响应性;体外溶血试验结果表明,PEOz-SWCNT质量浓度在0.4mg/mL以下无明显溶血反应,PEOz-SWCNT材料在细胞水平生物相容性良好,PTX@PEOz-SWCNT对MCF-7细胞的生长抑制率显著增强;与C6@SWCNT相比,C6@PEOz-SWCNT载药复合物的细胞摄取增加。结论 PTX@PEOz-SWCNT递药系统在肿瘤靶向给药方面具有一定的应用前景。

聚(2-乙基-2-噁唑啉)修饰超氧化物歧化酶模拟物脂质体冻干制剂的制备

目的:制备聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOZ)修饰超氧化物歧化酶(SOD)模拟物脂质体的冻干制剂。方法:通过考察预冻方式、预冻时间、真空干燥时间及联合冻干保护剂的种类及比例等优化冻干工艺,并测定所制制剂的水化复溶时间、粒径和包封率。结果:以10%乳糖+1%甘露醇+10%海藻糖作为联合冻干保护剂,并以外加方式加入PEOZ修饰SOD模拟物脂质体中,快速冷冻5h,真空干燥30h,可得到外观光洁、平整的目标冻干制剂;其水化复溶时间为(10±1)s,粒径为(159.3±10.2)nm,包封率为86.25%(RSD=3.26%,n=6)。结论:该优化冻干工艺质量可控,重复性好。

聚(2-乙基-2-噁唑啉)在药物递送系统中的应用

聚(2-乙基-2-噁唑啉)[poly(2-ethyl-2-oxazoline),PEOz]是一种由2-乙基-2-噁唑啉通过阳离子开环聚合得到的亲水性长链聚合物,具有低毒、生物相容性及分子链柔性好、易于修饰的特性。将其用于药物或载药系统的修饰可使后者具有长循环能力,而不表现出聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)修饰的抑制靶细胞摄取、妨碍p H敏感纳米粒"核内体逃逸"等缺点,是一种潜在的PEG替代物。本文综述了PEOz的理化性质、合成方法及其在药物递送系统中的应用。

2-噁唑啉类聚合物的合成及其在药物递送系统中的应用

聚(2-噁唑啉)[poly(2-oxazoline)s,POx]与聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)结构相似,都具有相同重复的C-C杂原子链单元,因此,POx与PEG性质较为接近,如亲水性、柔顺性和低免疫原性等,有望成为PEG的替代物。同时,POx聚合物还具有pH敏感性、温度敏感性和不妨碍纳米载体的细胞摄取等PEG所不具备的性质,可广泛应用于胶束、脂质体以及聚合物-药物偶联物等纳米载体的构建和修饰。其中,聚(2-乙基-2-噁唑啉)[poly(2-ethyl-2-oxazoline),PEOZ]的化学性质最活泼且应用最广泛,因此,笔者主要以PEOZ为主对POx系列衍生物的合成及其在药物递送系统中的应用进展进行综述。

聚(2-乙基-2-噁唑啉)-胆固醇碳酸甲酯修饰的多西紫杉醇pH-敏感胶束的构建与性质考察

目的利用聚(2-乙基-2-噁唑啉)-胆固醇碳酸甲酯[poly(2-ethyl-2-oxazoline)-cholesteryl methyl carbonate,PEOz-CHMC,简称PC]构建多西紫杉醇(docetaxel,DOC)纳米胶束,并对其进行性质考察。方法利用芘荧光探针法测定PC的临界胶束浓度。利用薄膜分散法制备DOC-PC胶束(DOC-PC micelles,DOC-M),对DOC-M的粒径、形态、包封率等进行表征。采用透析法考察DOC-M的药物释放,并模拟肿瘤微环境考察DOC-M的稳定性和pH敏感性。通过MTT法评价DOC-M对体外HeLa细胞的抑制作用。利用流式细胞仪定量观察胶束对HeLa细胞的摄取情况。结果PC的临界胶束质量浓度为9.26μg·mL^(-1)(4.63×10^(-6)mol·L^(-1))。DOC-M的粒径小于130 nm,外观呈类球形,分布均匀,Zeta电位为(-7.32±0.98)mV。X-射线粉末衍射(XRD)和红外光谱(IR)结果表明,DOC被成功包封于胶束中,DOC-M的包封率为(80.55±2.44)%。体外药物释放和胎牛血清稳定性结果实验表明,DOC-M的pH敏感性和稳定性良好。细胞抑制实验结果表明,在微酸条件下DOC-M的细胞抑制作用更强。细胞摄取实验分析,DOC-M具有较低的毒性,显著地促进药物的细胞摄取。结论DOC-M表现出良好的稳定性和pH敏感性,以及较低毒性和较好的载药能力,有望成为药物递送的良好载体。