嵌段共聚物聚乙二醇-聚苹果酸苄基酯载药胶束的制备及性质研究

目的:为构建聚合物胶束药物运载体系,制备嵌段共聚物聚乙二醇-聚苹果酸苄基酯载药胶束并测定其性质。方法:以L-天冬氨酸为原料,重氮化、环化后经开环聚合得到聚苹果酸苄基酯。氨基聚乙二醇通过酰胺键连接到β-聚苹果酸苄基酯上形成两亲性嵌段共聚物,喜树碱做药物模型制备载药胶束。动态光散射法测定胶束粒径、评价胶束稳定性,高效液相法测定喜树碱载药率和包封率,芘荧光法与动态光散射法测定临界胶束浓度。结果:喜树碱包封率72%,载药率6%,临界胶束浓度为40μg.mL-1。随着聚苹果酸苄基酯分子量减小,胶束稳定性增强。结论:聚乙二醇-聚苹果酸苄基酯在疏水链/亲水链分子量比值为2-4时在水中可自组装形成纳米胶束,可作为性能优良的聚合物药物载体。

聚苹果酸合成新方法及其聚苹果酸苄基酯用作药物载体的研究

目的:优化β-聚苹果酸(PMLA)的合成路线,制备部分氢化的聚苹果酸苄基酯(PMLABz),为构建载药纳米胶束提供两亲性聚合物载体。方法:分别以L-天冬氨酸和L-苹果酸为原料,合成单体β-苄氧羰基-β-丙内酯,再通过阴离子开环聚合制备PMLABz,最终氢化制备PMLA。X射线衍射仪、差示扫描量热仪等对材料的性质进行表征,L929成纤维细胞测定聚合物的细胞毒性,透析法制备部分氢化的聚苹果酸苄基酯空白胶束。结果:通过优化反应条件,以L-苹果酸为原料合成关键中间体β-苄氧羰基-β-丙内酯的终产率为31.5%,对比文献报道的L-天冬氨酸合成路线,产率提高近7倍。X-RD结果表明以L-苹果酸为原料制备的PMLABz有明显的衍射峰,结晶度高,熔点随之升高,MTT实验证实PMLABz无毒性。部分氢化的PMLABz可在水中自组装成一定粒径的胶束,氢化77%的PMLABz可得到粒径均匀、形态良好的纳米胶束。结论:分别以L-天冬氨酸和L-苹果酸为原料合成聚苹果酸,优化合成路线,提高终产率,得到了新晶型PMLABz,并通过部分氢化PMLABz制备两亲性聚合物进而得到纳米胶束,为后期纳米释药体系研究提供优良载体。

共载依克立达和阿霉素的PBM-Hz-PEG纳米粒制备与性能研究

目的:研究不同比例依克立达(ELC)和阿霉素(DOX)的联合抗肿瘤效果,确定最佳联用比例。以生物可降解材料聚苹果酸苄基酯(PBM)为载体包封两种药物,得到一种酸敏感纳米胶束。方法:以L-天冬氨酸为原料通过内酯开环法制备PBM,并以酸敏感的腙键(Hz)连接PEG,得到嵌段聚合物PBM-Hz-PEG,红外光谱和核磁氢谱对其结构进行表征。动态透析法制备纳米胶束,测定纳米胶束的粒度、分散系数(PDI)、临界胶束浓度(CMC)及其载药量(DL)、包封率(EE)。动态透析法模拟胶束的体外释药性能,采用三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞系考察载药纳米胶束的体外细胞毒性。结果:①ELC能够增敏DOX,二者摩尔比为1:3时有最强肿瘤抑制作用。②经红外光谱和核磁共振氢谱表征,嵌段共聚物PBM-Hz-PEG成功合成。③空白纳米胶束的粒径为69.67±11.55 nm,PDI为0.245±0.026,CMC值为3.9μg·mL^(-1);载药纳米胶束粒径略大,粒径在96.92~113.47 nm之间,ELC和DOX的载药量与投料比一致。④载药纳米胶束在pH 7.4和pH 6.0时的药物释放率曲线和体外细胞毒性试验证实载药胶束具有良好的酸敏特性。结论:ELC和DOX联用有较强的肿瘤抑制作用,PBM是二者的优良载体。该PBM-Hz-PEG纳米胶束载药率高,其特有的酸敏性能够有效降低药物对正常组织的毒副作用,具有肿瘤组织富集释放特性,有望成为一种新型智能释药平台。