聚ADP核糖基聚合酶的抑制剂苯甲酰胺在肺癌细胞PG凋亡中的作用

研究了聚 ADP核糖基聚合酶 ( PARP)抑制剂苯甲酰胺 ( BA)在 DNA损伤所造成的肺癌细胞 ( PG)凋亡过程中的作用 .分别用 MNNG( N-甲基 -N′-亚硝基氮亚硝基胍 )和 BA,以及同时用 MNNG和 BA处理 PG细胞 ,然后用非放射性细胞增殖测定试剂盒和流式细胞仪测定 PG细胞的增殖活性和细胞凋亡的变化 ,并用免疫组化法检测细胞中 Bcl-2蛋白表达的变化 .结果表明 ,在 MNNG的作用下细胞的增殖活性受到明显抑制 ,细胞凋亡显著 ,Bcl-2蛋白低表达 .单独用 BA处理 PG细胞时 ,细胞的增殖活性、细胞凋亡数及 Bcl-2的表达与空白对照组相似 .用 BA和 MNNG共同处理 PG细胞时 ,细胞的增殖活性、细胞凋亡数及 Bcl-2的表达 ,与对照组细胞和 BA单独处理的细胞相比均无明显差异 .这说明 PARP对诱导细胞凋亡起重要作用 ,而且这种作用可被

三结构域蛋白8、Ras相关蛋白35、多聚ADP核糖聚合酶1在子宫内膜癌组织中的表达及检测临床意义

目的:探讨三结构域蛋白8(TRIM8)、Ras相关蛋白35(Rab35)、多聚ADP核糖聚合酶1(PARP-1)在子宫内膜癌(EC)组织中的表达及检测临床意义。方法:选择75例EC患者为研究对象,取手术切除的EC组织及癌旁正常子宫内膜组织,以免疫组织化学法检测EC组织和癌旁组织中TRIM8、Rab35、PARP-1蛋白表达情况,并结合患者临床病理因素分析其与临床病理特征的关系,随访5年,记录EC患者生存率,并分析EC患者预后影响因素。结果:Rab35、PARP-1蛋白在EC组织和癌旁组织中阳性表达率分别为71.00%和35.00%、74.00%和43.00%,TRIM8蛋白阳性表达率分别为30.00%和69.00%(均P<0.01)。EC组织中Rab35与PARP-1为正相关性,Rab35和PARP-1与TRIM8表达为负相关性(r=0.542、-0.461、-0.461,均P<0.05)。Rab35阳性患者5年生存率55.17%低于阴性患者70.57%,PARP-1阳性患者5年生存率65.96%低于阴性患者79.24%,TRIM8阳性患者5年生存率93.33%高于阴性患者72.73%(均P<0.05)。FIGO分期Ⅲ-Ⅳ期、肌层浸润深度≥1/2和PARP-1、TRIM8、Rab35表达异常为影响EC患者预后的危险因素(均P<0.05)。结论:子宫内膜癌组织PARP-1、Rab35表达升高、TRIM8表达降低,三者表达变化与子宫内膜癌的发生、发展有显著相关性。

聚ADP-核糖聚合酶-1在喉鳞状细胞癌细胞DNA氧化损伤及凋亡中的作用

目的探究聚ADP-核糖聚合酶-1(PARP1)在喉鳞状细胞癌(LSCC)中的表达及其对LSCC细胞DNA氧化损伤与凋亡的影响。方法收集40例患者的LSCC组织及癌旁组织样本,采用免疫组化染色和qRT-PCR检测LSCC组织与癌旁组织中PARP1的表达。采用不同浓度Menadione诱导LSCC细胞系Hep-2,MTT法检测不同浓度诱导下细胞增殖抑制率。将Hep-2细胞随机分为对照组(正常培养)、Men组(20μmol/L Menadione处理)、Men+PARP1抑制剂组(20μmol/L Menadione+10μmol/L PARP1抑制剂Olaparib共处理)。MTT法计算各组细胞增殖抑制率;流式细胞术检测各组细胞内活性氧(ROS)水平;细胞免疫荧光染色观察各组细胞DNA损伤标记分子γ-H2AX焦点生成情况;Western blot测定各组细胞γ-H2AX、DNA-PKcs、BRCA1、LIG4、Caspase-3及Caspase-9蛋白表达;Hoechst33258染色观察各组细胞凋亡情况。结果LSCC组织中PARP1阳性表达率及PARP1 mRNA表达均明显高于癌旁组织(P<0.01)。Hep-2细胞经不同浓度Menadione诱导后,细胞增殖抑制率均升高(P<0.05)。与对照组比较,Men组和Men+PARP1抑制剂组的细胞增殖抑制率升高,细胞ROS水平升高,γ-H2AX焦点形成明显增加,γ-H2AX蛋白表达上调,DNA-PKcs、BRCA1、LIG4蛋白表达均下调,细胞出现浓缩、碎裂的蓝色凋亡体,Caspase-3和Caspase-9蛋白表达上调,差异均有统计学意义(P<0.05),且Men+PARP1抑制剂组以上变化较Men组更明显(P<0.05)。结论PARP1在LSCC组织中高表达,抑制其表达能够进一步加重Menadione诱导的Hep-2细胞DNA氧化损伤,并促进细胞凋亡。

靶向聚ADP核糖聚合酶抑制剂AZD-9574的合成工艺改进

目的精简合成工艺,优化原始步骤,对靶向聚ADP核糖聚合酶抑制剂AZD-9574合成工艺进行改进。方法本研究分别以5-溴代吡啶酸甲酯和2-甲基(4-溴-3-氟-2-硝基苯胺)丙酸酯为起始原料,经氟代、取代、氨解、脱保护基、取代、还原环化、氧化、偶联、取代合成目标物靶向聚ADP核糖聚合酶抑制剂。结果对合成中关键步骤反应条件进行了优化,提高了产率。结论该方法操作简便、原料价廉易得、反应条件温和,可用于靶向聚ADP核糖聚合酶抑制剂的大规模制备。

聚ADP-核糖聚合酶在DNA修复、保持基因组完整性及细胞死亡过程中的作用

聚ADP核糖化是细胞在对内外环境的遗传毒物刺激的应答过程中对蛋白质进行翻译后修饰的一种机制,催化此过程的酶即聚ADP 核糖聚合酶。聚ADP核糖化涉及细胞的许多重要功能,如DNA修复、细胞增殖、细胞死亡。

3-氨基苯甲酰胺对大鼠心肌梗死后心力衰竭心肌细胞细胞因子、多聚ADP核糖聚合酶和凋亡诱导因子蛋白表达的影响

目的:研究多聚ADP核糖聚合酶(PARP)阻滞剂3-氨基苯甲酰胺(3-AB)对心力衰竭(HF)大鼠心肌白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平及对PARP和凋亡诱导因子(AIF)蛋白表达的影响。方法:结扎135只成年雄性Wistar大鼠冠状动脉前降支6周制备HF模型,随机分为HF组、3-AB治疗组(3-AB组)和Sham组。治疗组应用3-AB治疗(30 mg/kg)。治疗2、4、6周后采用放射免疫法测定大鼠心肌IL-10、TNF-α水平,采用免疫组化方法检测心肌PARP和AIF蛋白表达变化。结果:IL-10水平变化:与Sham组相比,HF组各时间点明显增高(P<0.05),3-AB组较HF组各相同时间点明显降低(P<0.05);TNF-α水平:HF组各时间点均较Sham组明显增高(P<0.05),而3-AB组较HF组各相同时间点明显降低(P<0.05)。PARP蛋白表达:HF组各时间点均较Sham组增加(P<0.05),3-AB组各时间点均较HF组明显减少(P<0.05)。AIF蛋白表达:HF组各时间点较Sham组增加,3-AB组各时间点较HF组明显减少(P<0.05)。结论:3-AB可抑制IL-10、TNF-α的释放;抑制PARP和AIF蛋白表达,从而抑制炎症反应和细胞凋亡,对HF大鼠心肌细胞发挥保护作用。

聚ADP核糖聚合酶的结构及基因表达和调控

聚ＡＤＰ核糖基化反应是在细胞内聚ＡＤＰ核糖聚合酶（ＰＡＲＰ）的催化下，以ＮＡＤ为底物，将聚ＡＤＰ核糖多聚体共价连接到接受体蛋白上去的过程．这种蛋白质的转译后修饰形式参与细胞内很多重要的生物事件．本文对催化聚ＡＤＰ核糖基化反应的ＰＡＲＰ酶的结构特性、编码ＰＡＲＰ基因的表达与调控，以及ＰＡＲＰ酶对细胞内其它基因表达的影响进行了综述。

血清生长分化因子15和聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶1在老年心力衰竭并发心律失常患者血清中的表达及其临床预后评估价值

目的分析血清生长分化因子15(GDF15)、聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶1(PARP1)水平对老年心力衰竭(心衰)并发心律失常患者预后的评估价值。方法选取2021年1月至2022年6月在湖北省天门市第一人民医院诊治的180例老年心衰并发心律失常患者为观察组,及同期180例老年慢性心衰但未发心律失常患者为对照组。采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测老年心衰并发心律失常患者血清GDF-15、PARP1水平;Logistic回归分析影响老年心衰并发心律失常患者预后的因素;受试者工作特征(ROC)曲线分析血清GDF-15、PARP1水平对老年心衰并发心律失常患者预后的预测价值。结果与对照组相比,观察组血清GDF-15、PARP1水平明显升高(P<0.05);随着心功能分级的增加,老年心衰并发心律失常患者血清GDF-15、PARP1水平依次明显升高(P<0.05);与预后良好组相比,预后不良组老年心衰并发心律失常患者血清GDF-15、PARP1水平显著升高(P<0.05);Logistic回归分析发现,心功能分级、GDF-15、PARP1是影响老年心衰并发心律失常患者预后的危险因素(P<0.05),左心室射血分数(LVEF)是影响患者预后的保护因素(P<0.05);血清GDF-15、PARP1二者联合预测老年心衰并发心律失常患者预后的ROC曲线下面积(AUC)为0.908,均优于其各自单独预测(Z二者联合-GDF-15=1.871,P=0.031;Z二者联合-PARP1=2.847,P=0.002)。结论老年心衰并发心律失常患者血清GDF-15、PARP1水平升高,与患者预后有关,对老年心衰并发心律失常患者预后具有一定的预测价值。

中国汉族、布依族和壮族群体中聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1基因多态性

【目的】探讨人类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)5个外显子核苷酸多态性。【方法】采用聚合酶链式反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)和银染技术检测3个民族(汉族、布依族和壮族)634名正常人PARP-1基因多态性。【结果】在3个民族634名正常人血标本的5个外显子扩增产物SSCP电泳条带中,219名汉族人PARP-1基因5个外显子均未检出多态性条带;203名布依族和212名壮族人PARP-1基因的5个外显子扩增产物中分别有2例的外显子20检出1条多态性条带,其余4个外显子扩增产物未见多态性条带。【结论】PARP-1基因第20外显子上可能存在多态性。

丁基苯酞注射液对慢性脑缺血大鼠脑自由基代谢及海马聚腺苷二磷酸核糖聚合酶表达的影响

目的探讨丁基苯酞注射液对慢性脑缺血大鼠脑自由基代谢及海马聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)表达的影响。方法 80只大鼠随机分为四组:假手术组、双侧颈总动脉结扎慢性脑缺血模型组、大剂量丁基苯酞治疗组和小剂量丁基苯酞治疗组各20只。用药4周后,观察前脑组织匀浆中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量以及海马PARP蛋白的表达。结果与假手术组比较,模型组前脑组织SOD活力下降、MDA含量增加(P均<0.05);丁基苯酞注射液大、小剂量组较模型组SOD活力显著增加、MDA含量显著下降(P均<0.05)。丁基苯酞注射液大、小剂量组与模型组比较海马PARP蛋白表达降低(P均<0.05)。结论丁基苯酞注射液可通过抑制PARP蛋白的表达和减轻自由基损伤而保护慢性脑缺血大鼠的神经功能。

聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶──在DNA损伤修复及程序性死亡中的作用

聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶（ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｅｒａｓｅ，ＰＡＲＰ）是存在于多数真核细胞中的一个蛋白质翻译后修饰酶，它可催化组蛋白Ｈ１等重要核蛋白及它自身的聚腺苷二磷酸核糖基化作用．细胞受到外界损伤因子作用时，ＤＮＡ发生链断裂，ＰＡＲＰ结合到ＤＮＡ断裂口，其催化活性被激活，修饰受体蛋白，进而引发一系列级联反应这种性质使ＰＡＲＰ有可能作为细胞内的分子感受器和传感器，启动细胞内对损伤作出反应的信号传导机制，从而根据细胞受损程度决定细胞的命运：修复或是死亡．

核素标记聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂显像剂研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶,参与基因转录、炎症、凋亡、细胞死亡和代谢等生命过程。在增殖活跃的细胞中PARP表达和活性增加,特别是在多种癌细胞中过度表达。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)可以治疗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、输卵管癌、腹膜癌、胰腺癌等恶性肿瘤。通过放射性核素对PARPi类似物进行标记,靶向结合PARP-1,构建放射性显像剂进行肿瘤显像,可用于治疗决策和疗效评估等。本文将总结核素标记聚腺苷二磷酸核糖聚合酶显像剂的研究进展。

聚ADP核糖聚合酶1在人类乳腺癌中的表达及其与临床预后相关因子的关系

目的研究聚ADP核糖聚合酶1(PARP-1)在人类乳腺癌中的表达及其与患者临床预后相关因子间的相关性。方法采用RT-PCR及免疫荧光染色技术,检测66例手术切除的人类乳腺癌组织及癌旁组织中PARP-1的表达,并分析乳腺癌患者的康复相关因子与PARP-1表达间的关系。结果与癌旁组织相比,94.9%(62/66)的癌组织中PARP-1 mRNA表达上调,90.9%(60/66)的癌组织中PARP-1蛋白表达上调。临床分期越晚、肿瘤分化程度越差,PARP-1的标记指数(LI)、表达指数(EI)越大;单纯癌、浸润癌患者中PARP-1的LI、EI值较大;乳腺癌转移患者的PARP-1的LI、EI值显著高于非转移患者。结论PARP-1基因在转录和翻译水平上的过表达与乳腺癌的分期、病理分级、病理类型、肿瘤转移等临床预后相关因子有关。

1型多聚ADP核糖聚合酶抑制剂对高同型半胱氨酸血症大鼠内皮功能的保护作用

目的:探讨1型多聚ADP核糖聚合酶(PARP1)抑制剂3-氨基苯甲酰胺(3-AB)对高同型半胱氨酸血症(Hhcy)大鼠内皮功能的保护作用。方法:SD大鼠30只随机分为3组:模型组、3-AB组和正常对照组,每组10只,分别给予普通饲料加1.7%蛋氨酸、普通饲料加1.7%蛋氨酸同时每天腹腔注射3-AB20mg·kg-1和普通饲料,饲养45d。观察主动脉组织形态结构的改变;测定血浆同型半胱氨酸(Hcy)、内皮素-1(ET-1)和一氧化氮(NO)的水平;检测大鼠胸主动脉环对乙酰胆碱(Ach)与硝普钠(SNP)的反应;检测大鼠胸主动脉PARP1蛋白的表达。结果:大鼠喂以高蛋氨酸饲料45d可诱导Hhcy。与模型组相比3-AB组大鼠NO水平明显升高而ET-1水平明显降低(P<0.01)。病理形态学观察模型组主动脉内膜病变明显,3-AB组病变程度减轻。与正常对照组比较,模型组胸主动脉对Ach引起的最大的内皮依赖性舒张反应(EDR)明显减弱(0.26±0.03vs0.89±0.11,P<0.01);而3-AB组EDR反应较模型组显著改善(0.57±0.12vs0.26±0.03,P<0.01)。模型组较正常对照组大鼠主动脉PARP表达明显升高(P<0.05),3-AB组PARP表达较模型组明显降低(P<0.05)。结论:PARP抑制剂3-AB有效地改善高同型半胱氨酸血症大鼠血管内皮功能,并在一定程度上改善血管早期病理形态学的改变。

聚ADP核糖聚合酶-1及其抑制剂在肿瘤细胞中的研究进展

聚ADP核糖聚合酶-1(PARP-1)在DNA单链断裂的碱基切除修复中具有非常重要的作用,在人类多种肿瘤中过度表达且过度表达者预后较差。利用合成致死原理,对于因BRCAl或BRCA2基因突变而同源重组修复DNA双链断裂缺陷的肿瘤细胞,抑制其PARP-1活性将导致肿瘤细胞死亡PARP抑制剂对于携带BRCA基因突变肿瘤患者具有一定的治疗作用,其临床应用价值已在多项临床试验中得到了证实。PARP-1可能会成为肿瘤治疗的重要靶点。

环状RNA-胞裂蛋白2/miR-150-5p/聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1分子轴在重症急性胰腺炎中的作用及机制研究

目的探讨环状RNA(circRNA)-胞裂蛋白2(SEPT2)/miR-150-5p/聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)分子轴在重症急性胰腺炎(SAP)中的作用及机制。方法选取2019年12月至2021年12月赣南医学院第一附属医院收治的46例SAP患者作为重症组;并选取本院同期收治的41例轻症急性胰腺炎(MAP)患者作为轻症组;另选取本院同期35名健康体检者作为对照组。3组均采用逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)法测定血清circRNA-SEPT2、miR-150-5p、PARP-1基因表达量,采用急性生理和慢性健康评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评估病情严重程度;采用重组慢病毒包装合成有效感染序列sh-SEPT2(干扰组)与过表达序列oe-SEPT2(过表达组)建立动物模型,采用酶联免疫吸附试验测定大鼠生化指标[白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-18(IL-18)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、D乳酸及二胺氧化酶(DAO)],采用RT-PCR及Western blot法检测大鼠circRNA-SEPT2、miR-150-5p、PARP-1及细胞凋亡相关基因半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-3、Caspase-9 mRNA表达。比较3组circRNA-SEPT2、miR-150-5p、PARP-1基因表达量及APACHEⅡ评分,采用Pearson相关性分析SAP患者PARP-1与circRNA-SEPT2、miR-150-5p及APACHEⅡ评分的相关性;比较干扰组与过表达组大鼠苏木精-伊红染色法(HE)结果、肠黏膜损伤评分、炎症因子水平及cir-cRNA-SEPT2、miR-150-5p、PARP-1和Caspase-3、Caspase-9 mRNA表达量。结果重症组circRNA-SEPT2、miR-150-5p、PARP-1基因表达量及APACHEⅡ评分均高于轻症组和对照组,且轻症组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关性结果显示,SAP患者PARP-1与circRNA-SEPT2、miR-150-5p及APACHEⅡ评分均呈正相关(r>0,P<0.05)。干扰组HE染色下胰岛细胞界限清晰,胰岛丰富,胞浆丰富,形态完整;过表达组大鼠胰岛细胞界限不清,胰岛数量较少,细胞形态不规则,细胞体积较大,边缘不齐;干扰组胰腺损伤评分为(2.58±0.16)分,低于过表达组的(3.95±0.53)分,差异有统计学意义(P<0.05)。干扰组IL-1β、IL-18、TNF-α、D乳酸及DAO水平均低于过表达组,差异有统计学意义(P<0.05)。干扰组大鼠circRNA-SEPT2、miR-150-5p、PARP-1 mRNA表达及细胞凋亡相关基因Caspase-3、Caspase-9 mRNA表达量均低于过表达组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论PARP-1通过靶向作用于circRNA-SEPT2/miR-150-5p参与SAP的发生与发展,抑制circRNA-SEPT2表达,可减轻SAP肠黏膜屏障损伤,能为SAP治疗提供新的靶点。

多ADP-核糖聚合酶家族

分离鉴定多功能的核基质蛋白及核基质结合蛋白是目前核基质研究的一个重要领域。通过与转录因子、核基质结合元件以及DNA间相互作用,核基质结合蛋白在DNA复制、转录、加工修饰等细胞内事件中起着支持和调节的作用。多ADP-核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase, PARP]是一种高度保守的核基质结合蛋白,在多种活动例如基因组损伤修复、细胞凋亡、信号转导、基因表达调控中都发挥着调节的功能。PARP的潜在生物学功能已越来越引起国内外研究人员的关注。

多聚ADP核糖聚合酶抑制剂他唑帕利在Ⅱ期临床试验中对乳腺癌基因阳性晚期乳腺癌具有疗效

辉瑞公司宣布其双作用机制的多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂他唑帕利（talazoparib），在乳腺癌1和2号基因阳性的晚期乳腺癌Ⅱ期临床试验中证实有抗肿瘤作用。Ⅱ期二阶段临床ABRAZO试验是多中心、平行同期组研究，21d疗程中每日1次他唑帕利，患者为三阴乳腺癌、激素受体或HER2阳性、

多聚ADP核糖聚合酶与帕金森病关系的研究进展

DNA损伤断裂可以激活多聚 ADP核糖聚合酶,引起多种核蛋白发生聚 ADP核糖化。多聚 ADP核糖聚合酶被过度活化后消耗大量 NAD^+和 ATP可以诱导细胞凋亡或坏死。多聚 ADP核糖聚合酶参与了帕金森病的发病机制,多聚ADP核糖聚合酶抑制剂对帕金森病起保护作用。

卵巢癌对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂耐药机制的研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂类药物的问世是近年来肿瘤靶向治疗领域中的重要突破之一,其对于卵巢癌的治疗效果颇为显著。然而,一部分患者对于PARP抑制剂的治疗并不敏感,这种耐药现象限制了其在卵巢癌中的应用。探讨PARP抑制剂耐药机制、寻找克服耐药策略成为进一步扩大PARP抑制剂获益人群的迫切需求。现有研究表明,卵巢癌对PARP抑制剂耐药的主要机制有同源重组修复活性恢复、相关信号通路因子表达异常、药物外排作用和复制叉稳定性改变等。本文将就卵巢癌对PARP抑制剂耐药机制的研究进展作一综述,旨在为PARP抑制剂在临床中的合理应用提供理论依据,并对克服耐药策略的探索提供参考思路。