广州地区丙型肝炎患者肌苷三磷酸酶基因多态性与利巴韦林所致贫血的相关性

目的探讨慢性丙型肝炎患者肌苷三磷酸(ITPA)单核苷酸基因多态性(SNP)与治疗过程中利巴韦林相关溶血性贫血发生的相关性。方法收集本院2012年3月至2015年9月收治的使用聚乙二醇化干扰素(PegIFN)联合利巴韦林抗病毒治疗的慢性丙型肝炎患者的全血标本,采用直接测序法检测ITPA rs1127354、rs7270101和20号染色体连锁的rs6051702位点的SNP,并收集患者抗病毒治疗后第4、12、24、36、48周血红蛋白(Hb)数据和药物调整情况,使用独立样本t检验、卡方检验、重复测量和多变量方差分析比较不同位点SNP和利巴韦林相关贫血、药物调整的关系。结果本研究共纳入85例丙型肝炎患者,其中78例患者完成48周抗病毒治疗并有完整的随访资料。85例患者中ITPA rs1127354位点CC型61例(71.8%),AC型21例(24.7%),AA型3例(3.5%);rs7270101位点85例均为AA型(100%);20号染色体rs6051702位点CC型2例(2.3%),AC型22例(25.9%),AA型61例(71.8%),其中7例未完成治疗的患者rs1127354位点均为CC型,rs6051702位点均为AA型。完成48周抗病毒治疗的78例患者中,rs1127354位点AC和AA型有4例(16.7%)患者在治疗过程中需调整利巴韦林剂量,24例(44.4%)CC型患者需调整利巴韦林剂量,差异有统计学意义(χ~2=5.571、P=0.018);rs6051702位点的SNP与药物剂量调整无显著相关性(χ~2=1.789、P=0.182)。rs1127354位点AC型和AA型患者治疗第4周、12周、24周血红蛋白下降水平显著低于CC型患者(P均<0.05)。结论广州地区ITPA rs7270101位点不存在SNP,rs1127354位点AA型和AC型对利巴韦林相关贫血有保护作用,对该位点SNP检测有利于指导临床医生个体化用药。

中国汉族基因1型慢性丙型肝炎患者肌苷三磷酸酶基因变异与利巴韦林相关性贫血的关系

聚乙二醇干扰素（Peg—IFN）联合利巴韦林（RBV）是慢性丙型肝炎的标准治疗方案。RBV主要不良反应为溶血性贫血。宿主遗传学因素可能是RBV相关性贫血发生的重要原因之一。其中，肌苷三磷酸酶（ITPA）基因多态性与RBV所致溶血性贫血有关。本研究拟对ITPA基因关键单核苷酸多态性（SNP）位点rs1127354进行检测，探讨ITPA基因多态性与RBV相关的贫血、抗病毒疗效的关系，为个体化治疗提供依据。

中国汉族人三磷酸肌苷焦磷酸酶活性的分布

目的:研究三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)活性在中国汉族人中的分布。方法:运用HPLC法测定402名健康汉族人红细胞的ITPA活性。结果:不同性别、不同血型汉族人的红细胞ITPA活性均值差异无统计学意义(P>0.05),其ITPA活性呈双峰分布,活性缺乏率为27.6%。此外发现6例ITPA活性缺乏者,占研究总人数的1.47%。结论:中国汉族人红细胞ITPA活性呈双峰分布。

三磷酸肌苷焦磷酸酶药理遗传学的研究进展

嘌呤类药物主要用于治疗自身免疫性疾病、器官移植、急性淋巴细胞白血病等，其不良反应的发生率为15％-28％，严重影响了药物在临床中的应用。三磷酸肌苷焦磷酸酶（inosine triphosphate PY-rophosphatase，ITPA）存在个体间的差异，ITPA缺陷的患者在应用嘌呤类药物时会发生一定的不良反应，因此，有必要了解ITPA对嘌呤类药物临床应用的影响，该文综述了ITPA的药理遗传学方面的研究进展。

肾移植受者TPMT和ITPA基因多态性与硫唑嘌呤所致不良反应关系的研究

目的探讨硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)和三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)基因多态性与硫唑嘌呤(AZA)所致各种不良反应的关系。方法应用高效液相色谱法(HPLC)测定155例肾移植受者红细胞TPMT和ITPA活性,采用等位基因特异性的PCR(ASPCR)和限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)的方法检测TPMT*2、*3A、*3B和*3C四种基因型,采用实时荧光定量PCR和PCR-RFLP的方法分别检测ITPA94C>A和IVS2+21A>C两种基因型,分析TPMT和ITPA活性和基因多态性与AZA所致不良反应的关系。结果155例肾移植受者中,120例患者未发生不良反应,将其作为对照组,平均TPMT活性为(37.26±11.60)U,平均ITPA活性为(97.9±34.7)U。另外35例患者由于发生了不良反应而停用AZA或减少了AZA的剂量。其中12例患者产生了血液毒性,平均TPMT活性为(22.92±10.67)U,明显低于对照组(P<0.05),其中仅2例患者为TPMT*3C突变基因杂合子,AZA所致的血液毒性主要与患者红细胞TPMT活性低下有关。18例患者产生了肝脏毒性,其TPMT和ITPA活性离散度较大,其均值分别与对照组比较均无统计学差异(P>0.05)。其中仅发现2例TPMT*3C和4例ITPA94C>A突变基因杂合子,TPMT和ITPA活性和基因多态性与AZA所致的肝脏毒性无明显相关性。5例患者产生了胃肠紊乱症状(包括1例患者同时产生了肝脏毒性),其中有2例患者ITPA活性缺乏,为ITPA94C>A突变基因纯合子,另外3例患者ITPA活性较低,为ITPA94C>A突变基因杂合子。剩余1例患者出现了流感样症状,ITPA活性缺乏,为ITPA94C>A突变基因纯合子。ITPA活性缺乏或ITPA94C>A基因突变纯合子患者极易发生AZA所致胃肠紊乱症状和流感样症状的不良反应。结论在服用AZA之前,对患者TPMT活性进行测定,有利于避免AZA所致血液毒性的发生。而对患者进行ITPA活性和基因多态性检测,有利于避免AZA所致的胃肠紊乱和流感样症状的产生,使AZA的使用更加安全、合理。

肾移植受者红细胞ITPA活性与硫唑嘌呤不良反应关系的研究

目的建立一种测定三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)活性的高效液相色谱法(HPLC),探讨ITPA活性与硫唑嘌呤(AZA)导致的不良反应的关系。方法应用新建立的高效液相色谱法测定110例肾移植患者红细胞ITPA活性,分析ITPA活性在发生了不良反应的患者与未发生不良反应的患者间的差异。结果110例患者红细胞ITPA活性范围为2.0～575.7U,平均为(373.4±148.3)U,ITPA活性在男性和女性患者间无差异(P>0.05)。将76例未发生不良反应的患者作为对照组,其平均ITPA活性为(391.1±140.5)U。10例发生了血液毒性和14例发生了肝脏毒性的患者平均ITPA活性与对照组患者比较无差异(P>0.05)。10例发生了胃肠紊乱的患者平均ITPA活性为(177.1±69.6)U,明显低于未发生不良反应的患者(P<0.05)。结论硫唑嘌呤所致的血液毒性和肝脏毒性与ITPA活性无明显相关性,硫唑嘌呤所致的胃肠紊乱与ITPA活性低下有关。ITPA活性测定对指导临床硫唑嘌呤的合理应用具有一定意义。

PR方案治疗慢性丙型肝炎患者ITPA基因rs1127354位点多态性与利巴韦林相关性溶血关系探讨

目的探讨应用标准抗病毒(PR)方案治疗慢性丙型肝炎(CHC)患者三磷酸次黄嘌呤核苷(ITPA)基因多态性对抗病毒疗效及其对利巴韦林(RBV)相关性溶血的影响。方法2016年3月~2018年3月我院收治的CHC患者235例,给予聚乙二醇化干扰素α-2a联合RBV治疗24~48 w。采用基因测序法检测血ITPA基因rs1127354位点多态性。结果经检测,发现ITPA基因型rs1127354位点为CC型193例和AA/AC型42例;在完成24周疗程的188例(CC型152例和AA/AC型36例)CHC患者中,AA/AC型患者快速病毒学应答和早期病毒学应答率分别为44.4%和47.2%,与CC型的42.1%和42.7%比,无显著性差异(P>0.05),而持续病毒学应答率为72.2%,显著高于CC型的53.3%(P<0.05);在治疗4周、8周、12周和24周,AA/AC型患者Hb水平分别为(138.2±14.7)g/L、(130.5±12.6)g/L、(123.7±12.5)g/L和(118.0±10.2)g/L,显著高于CC型【分别为(132.3±13.9)g/L、(113.1±10.5)g/L、(108.4±9.4)g/L和(106.7±11.3)g/L,P<0.05】。结论在PR方案治疗的慢性丙型肝炎患者,ITPA基因(rs1127354)CC基因型较AA/AC基因型更易发生RBV相关性溶血,而ITPA基因型与抗病毒效果密切相关,临床应加以重视和预防性处理。

大剂量阿托品联合三磷酸胞苷二钠救治重度有机磷中毒的临床价值

目的探讨阿托品联合三磷酸胞苷二钠(CTP)救治重度急性有机磷中毒(AOPP)的疗效和临床价值。方法 68例重度 AOPP 患者分成研究组36例,对照组32例。前者采用大剂量阿托品联合 CTP 治疗,后者单纯使用大剂量阿托品治疗。观察两组患者机械通气时间、中间综合征(IMS)和迟发性周围神经病变(OPIDP)发生率。结果研究组机械通气时间(291.8±73.5)h,迟发性周围神经病变2例,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论阿托品联合 CTP 治疗重度 AOPP 能有效缩短机械通气时间、降低OPIDP 的发生率,有重要的临床应用价值。

Study on the effect of doxorubicin on expressions of genes encoding myocardial sarcoplasmic reticulum Ca^2＋ transport proteins and the effect of taurine on myocardial protection in rabbits

To investigate the effect of doxorubicin(DOX) on gene expression of the myocardial sarcoplasmic reticulum (SR)Ca 2+ transport proteins and the mechanism of taurine(Tau) protecting cardiac muscle cells, 9 rabbits were injected with DOX , 8 rabbits with DOX and Tau, and 9 rabbits with normal saline. Cardiac function , concentration of calcium in cardiomyocytes (Myo[Ca 2+ ] \%i\%), activity of SR Ca 2+ ATPase(SERCA2a), level of SERCA2a mRNA and Ca 2+ released channels(RYR2)mRNA were detected. The left ventricle tissues were observed by electron microscopy. The results showed that cardiac index, left ventricular systolic pressure, activity of SR Ca 2+ ATPase and level of SERCA2a mRNA decreased , while Myo[Ca 2+ ] \%i\% increased in DOX treated rabbits. DOX could not affect the level of RYR2 mRNA. Tau intervention could alleviate the increase of left ventricular diastolic pressure, Myo[Ca 2+ ] \%i\% and the decrease of SERCA2a mRNA induced by doxorubicin. The results suggested that downregulation of SERCA2a gene expression was an important mechanism of DOX induced cardiomyopathy and that Tau could partially improve the heart function by reducing calcium overload and alleviating downregulation of SERCA2a mRNA.

TPMT与ITPA遗传多态性与6-巯基嘌呤不良反应的关系

目的:研究巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)与三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)遗传多态性与6-巯基嘌呤在儿童急性淋巴细胞白血病维持治疗中药物不良反应关系。方法:运用等位基因特异性PCR(ASPCR)和PCR-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)的方法分析巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)与三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)基因多态性,用HPLC测定TPMT和ITPA活性;参照SFDA的不良反应分析标准分析6-巯基嘌呤在儿童急性淋巴细胞白血病治疗中的不良反应。结果:TPMT*3C组骨髓抑制几率高于野生基因组。尚未发现TPMT与ITPA的基因多态性与肝脏受损、胃肠道反应联系。结论:临床6-巯基嘌呤治疗前,筛查TPMT基因突变进行剂量调整可避免骨髓抑制发生,TPMT与ITPA遗传多态性与6-巯基嘌呤的关系,尚需结合药物相互作用与其他药物代谢酶的遗传多态性进一步研究。

TPMT和ITPA基因多态性联合6-TGNs血药浓度监测与硫唑嘌呤治疗系统性红斑狼疮所致不良反应的关系研究

目的:探讨硫唑嘌呤甲基转移酶(thiopurine S-methyltransferase,TPMT)和三磷酸肌苷焦磷酸酶(inosine triphosphate pyrophosphatase,ITPA)基因多态性联合硫鸟嘌呤核苷酸(6-guanine nucleotides,6-TGNs)血药浓度监测与硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)治疗系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)所致不良反应的关系。方法:选取2014年5月—2018年4月入住肾病风湿科的103例SLE患者为研究对象,采用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)、一代测序法检测TPMT和ITPA的基因多态性,高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)检测红细胞中6-TGNs的血药浓度,并监测患者的不良反应情况。结果:103例患者TPMT有7例突变杂合子(*2 2例、*3A 4例、*3C 1例),无纯合突变。ITPA(94C> A)的CA型10例,AA型0例;ITPA(IVS2+21A> C)的AC型32例,CC型3例。6-TGNs的平均浓度为(338. 5±192. 6) pmol·(8×108)-1,6-TGNs的浓度在TPMT基因野生型和突变型之间存在明显差异(P <0. 05),但与ITPA基因突变不相关(P均> 0. 05)。Logistic回归分析表明,发生AZA所致的血液学毒性与TPMT突变相关,发生AZA所致的消化系统不良反应和ITPA(IVS2+21A> C)基因突变相关,其他不良反应与TPMT和ITPA突变无相关性。结论:AZA首次用药前,建议检测患者的TPMT和ITPA基因多态性,用药7 d后进行6-TGNs血药浓度检测,可指导临床医师用药,提高用药的安全性。