免疫检查点抑制剂所致免疫相关性肝损伤的真实世界研究

目的探讨免疫相关性肝损伤(IMH)的临床特征、危险因素、治疗方案及预后等情况,为临床识别IMH的高危患者提供依据,并对临床IMH患者的治疗及预后评估提供参考。方法收集我院2021年7月—2022年7月接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗后出现IMH的肿瘤患者临床资料,分析IMH的临床特征、危险因素、治疗方案及预后。结果IMH发生率为6.6%,≥3级IMH的发生率为6.2%;70.7%的IMH发生于用药3个月内;34.1%的IMH表现为无症状的转氨酶升高,65.9%的IMH表现为全身皮肤巩膜黄染或乏力。43.9%的IMH为肝细胞损伤型,36.6%为胆汁淤积型,19.5%为混合型。IMH的发生在患者是否发生肝转移及联合用药方面差异具有统计学意义;39例IMH经糖皮质激素或联合吗替麦考酚酯、他克莫司等药物积极治疗后缓解,1例患者经糖皮质激素单药治疗效果不佳出现肝功能衰竭,1例患者停药后未经治疗出现肝功能衰竭;随访6个月,4例患者出现IMH复发,2例患者再次使用ICIs未发现IMH复发。结论IMH总体发生率与患者的年龄、性别、体质量指数及是否合并乙肝病史无相关性,患者原发肿瘤类型、是否发生肝转移及联合用药为IMH的危险因素;IMH的预后总体较好,复发率低。

1例帕博利珠单抗致免疫性肝损伤的案例分析及药学监护

1病例资料患者,男性,62岁,身高174 cm,体质量77 kg,2021年10月因出现无明显诱因右侧下肢疼痛入院,入院诊断为左肾癌伴骨转移。见图1。2021年10月29日于外院(河北医科大学第二医院)行手术治疗,肿瘤直径约4.5 cm,病理为左肾透明细胞肾细胞癌(Ⅱ级),免疫组化:CD10(+),CD117(-),CKpan(灶+),Ki-67(2%),PAX-8(-),RCC(部分+),Vimentin(部分+)。输尿管残端免疫组化结果:CD10(+),CKpan(灶+),PAX-8(-)。术后口服培唑帕尼0.8 g,一日一次,靶向治疗。由于患者无法耐受培唑帕尼副反应,2022年8月更换为卡瑞利珠单抗联合索拉非尼抗肿瘤治疗。2022年12月再次入院,考虑肺转移可能。

卡瑞利珠单抗致免疫性肝损伤的临床特征分析

目的探讨卡瑞利珠单抗致免疫性肝损伤的病例特点,为临床安全用药提供参考。方法根据关键词检索并筛选数据库建库至2023年8月发表的卡瑞利珠单抗致免疫性肝损伤的个案报道,提取数据并进行分析。结果通过筛选得到12篇文献,共12例患者,其中男7例,女5例,年龄43~76岁,平均(62.92±10.19)岁;多在用药1个月内发生免疫性肝损伤。原患疾病均为恶性肿瘤,主要用法用量为200mg,1次/3周,静脉滴注;主要肝损伤级别为3级肝损伤。经停药和对症治疗后,症状好转3例(25.00%),痊愈5例(41.67%),未愈4例(33.33%)。结论卡瑞利珠单抗可致免疫性肝损伤,严重者可致死;因此要加强卡瑞利珠单抗的临床合理使用,提高对免疫相关不良事件的认知,重视其引起的免疫性肝损伤。

一例替雷利珠单抗致免疫性肝损伤的案例分析及药学监护

目的探讨新型抗肿瘤药物替雷利珠单抗引起免疫性肝损伤药学监护模式,为临床合理用药提供参考。方法临床药师通过对1例替雷利珠单抗致免疫性肝损伤的案例进行分析,协助医师制订个体化治疗方案。结果临床药师提出用药建议,被临床采纳,患者免疫相关性不良反应逐渐转归,病情好转出院。结论临床药师为肿瘤患者提供药学服务,提高替雷利珠单抗治疗的安全性。

基于“三因致毒”假说的中药免疫特异质肝损伤成因机制解析

特异质药物性肝损伤(Idiosyncratic Drug-induced Liver Injury, IDILI)具有不可预测性和发病率低等特点,一直是新药撤市遇到的瓶颈问题。IDILI发生与机体、环境和药物密切相关,而机体免疫是IDILI发生的主要诱因,故免疫IDILI备受关注。囿于中草药组成和临床用药的复杂性,中药相关特异质肝损伤物质基础和机制的阐释成为研究的难点和热点。课题组前期针对何首乌肝损伤特点,提出了“三因致毒”机制假说,为中药免疫特异质肝损伤的评价和机制研究提供新的思路和方法。因此,本文基于“三因致毒”假说科学内涵,以仙灵骨葆为例,通过文献报道、临床回顾性分析及实验室研究,明确免疫应激可能是其特异质肝损伤的重要诱因;借助免疫应激模型,明确了其肝损伤的物质基础,并区分了成分类型;利用代谢组学技术初步探讨了其机制。结果表明,该假说能够解析其免疫特异质肝损伤的成因机制,具有一定的普适性,可为科学评价中药免疫特异质肝损伤风险防控提供研究思路和科学依据。

白芍总苷对卡介苗加脂多糖引起的小鼠免疫性肝损伤的保护作用

目的 研究白芍总苷对小鼠免疫性肝损伤的保护作用。方法 在建立BCG +LPS诱导免疫性肝损伤小鼠模型的基础上 ,分光光度法检测血清中ALT、AST、NO水平和肝匀浆MDA、GSH Px、SOD含量 ;放免法检测TNF α的生物学活性 ;细胞增殖法测定脾淋巴增殖反应。结果 白芍总苷 (6 0、12 0、2 4 0mg·kg-1)ig给药可明显降低免疫性肝损伤小鼠增高的血清ALT、AST活性 ,同时能减少肝匀浆MDA含量 ,使降低的肝匀浆GSH Px、SOD活性升高 ,进一步研究发现白芍总苷可明显抑制免疫性肝损伤小鼠血清NO和TNF α的产生。白芍总苷还可抑制小鼠腹腔巨噬细胞TNF α的产生 ,对ConA诱导的脾淋巴增殖反应具有恢复作用 ,而对LPS诱导的脾淋巴增殖反应无明显影响。结论 白芍总苷对免疫性肝损伤具有保护作用。

丹参多糖对小鼠免疫性肝损伤的保护作用

目的探讨丹参多糖对卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)诱导的小鼠免疫性肝损伤的保护作用。方法尾静脉注射BCG和LPS诱导小鼠免疫性肝损伤,对比小鼠脏器系数,检测血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、一氧化氮(NO)的水平以及比较肝组织匀浆中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)的含量。结果丹参多糖可显著改善免疫性肝损伤小鼠的胸腺、肝脏、脾脏系数,降低血清中ALT、AST、NO的活性以及肝组织匀浆中TNF-α、IL-1β的含量。结论丹参多糖对免疫性肝损伤具有显著的保护作用。

秃疮花提取物对小鼠免疫性肝损伤的保护作用

目的 探讨秃疮花提取物 (DLF)对卡介苗 (BCG)和脂多糖 (LPS)诱导的小鼠免疫性肝损伤的影响。方法 ivBCG和LPS诱导小鼠免疫性肝损伤 ,在注射LPS前 ,小鼠ip不同剂量的DLF(0 5、1 0、2 0g·kg-1) ,连续 10d。观察血清谷丙转氨酶 (ALT)、谷草转氨酶 (AST)、乳酸脱氢酶 (LDH)的活性及血清白蛋白 (ALB)、球蛋白 (GLB)含量变化 ,测定肝组织匀浆中脂质过氧化产物丙二醛 (MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性 ,同时进行肝组织病理学观察。结果 不同剂量的DLF治疗组小鼠血清ALT、AST、LDH活性及肝组织匀浆MDA含量均低于模型组 ,血清蛋白维持正常比例 ,且肝组织损伤不同程度地减轻。

冬虫夏草对免疫性肝损伤小鼠模型的保护作用研究

目的:观察冬虫夏草多糖(CP)对免疫性肝损伤小鼠模型的保护作用及其作用机制。方法:序贯注射卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)诱导小鼠产生免疫性肝损伤模型。造模过程中,小鼠每日灌胃(ig)冬虫夏草多糖(125、250、500 mg/kg),共12天。比色法测定血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的含量、肝匀浆中超氧化物歧化酶(SOD)活力以及丙二醛(MDA)浓度,并作肝组织病理切片观察。采用ELISA法测定肝脏中TNF-α和IL-1的含量。结果:冬虫夏草多糖(125、250、500 mg/kg)ig给药明显降低BCG+LPS诱导的免疫性肝损伤后小鼠血清中升高的ALT和AST水平,抑制肝匀浆中上升的MDA水平和升高降低的SOD活性。显著降低肝脏中TNF-α和IL-1的含量。病理检查结果显示冬虫夏草多糖有明显的保肝作用。结论:冬虫夏草多糖对小鼠免疫性肝损伤有一定的保护作用,其机制可能与降低TNF-α、IL-1的含量、平衡细胞因子有关。

四逆散改善细胞免疫性肝损伤作用机理研究

目的 :通过对四逆散改善细胞免疫性肝损伤作用机理的研究 ,揭示该方在临床肝炎治疗中的作用特色。方法 :运用Picrylchloride致迟发性变态反应 (PCl DTH)肝损伤动物模型及细胞生物学、分子生物学方法。结果 :四逆散醇提物于上述动物模型诱导相给药作用显著 ,效应相给药有改善趋势。该制剂高浓度 10 4g ml可明显抑制ConA致小鼠脾淋巴细胞转化 ,10 -7～ 10 4g ml 4个不同浓度呈剂量依赖性地抑制致敏小鼠脾细胞分泌MMP 2和MMP 9,改善自PCl DTH肝损伤模型小鼠分离所得的肝非实质细胞 (NPC)杀伤肝细胞 (HC)。结论 :四逆散醇提物通过影响免疫细胞活化、移动及杀伤能力 ,发挥改善细胞免疫性肝损伤的作用。

褪黑素对小鼠免疫性肝损伤的保护作用

目的观察褪黑素（MT）对小鼠免疫性肝损伤的影响。方法序贯注射短小棒状杆菌和脂多糖诱导小鼠免疫性肝损伤模型;在造模不同时间注射不同剂量MT;检测血浆转氨酶、肝脏雨二醛（MDA）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-px）以及脾淋巴细胞增殖状况。结果造模期间用MT（0.1～10.0mg·kg-1）能显著降低血浆转氨酶和肝脏MDA水平（P＜0.05～0.01），使肝脏GSH-px活性部分恢复（P＜0.05），并能选择性抑制刀豆蛋白A诱导的脾淋巴细胞增殖。但造模后使用MT对免疫性肝损伤无明显影响。结论MT保护免疫性肝损伤作用与其抗氧化和免疫调节作用有关。

柴胡疏肝散对大鼠免疫性肝损伤的防治作用

目的观察柴胡疏肝散对免疫性肝损伤大鼠的肝功能、免疫功能的影响。方法采用猪血清腹腔给药方法,造成免疫性肝损伤模型,检测大鼠血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、超氧化物歧化酶(SOD)、脂质过氧化物丙二醛(MDA),光镜观察大鼠肝脏的病理组织学改变。结果该方可明显降低猪血清所致免疫性肝损伤大鼠的血清AST、ALT含量,升高SOD水平,降低MDA的含量,减轻肝脏损伤。结论柴胡疏肝散对免疫性大鼠肝损伤模型具有一定保护作用,其作用机制可能与降低、抑制脂质过氧化反应以及抗自由基损伤,调节免疫系统功能有关。

广西桂郁金对小鼠免疫性肝损伤的保护作用

目的观察广西桂郁金(GGYJ)对卡介苗(BCG)+脂多糖(LPS)所致小鼠免疫性肝损伤的保护作用。方法采用BCG+LPS尾静脉注射造成免疫性肝损伤动物模型,观察GGYJ对各组小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)的含量及肝组织匀浆超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平的影响。结果GGYJ可明显降低免疫性肝损伤小鼠血清中ALT、AST、GLO水平,升高血清ALB水平,提高A/G的比值;减少肝组织匀浆的MDA含量,升高肝匀浆SOD、GSH-Px含量。结论GGYJ对BCG+LPS尾静脉注射造成的小鼠免疫性肝损伤有明显的保护作用,其作用与抗脂质过氧化有关。

福建叶下珠抗小鼠免疫性肝损伤的实验研究

目的评价福建叶下珠对小鼠免疫性肝损伤的保护作用。方法48只NIH小鼠随机分为叶下珠高、低剂量组、联苯双酯组、正常对照组及模型组。于造模之日起,叶下珠高、低剂量组分别以20 g/kg、10 g/kg叶下珠药液灌胃,联苯双酯组以0.15 g/kg联苯双酯药液灌胃,正常对照组及模型组每天给予等量生理盐水。每天灌胃1次,连用12 d。检测血清谷丙转氨酶(ALT)和肝、脾脏器指数,并做肝脏病理学检查。结果联苯双酯组、叶下珠高、低剂量组小鼠血清ALT、肝指数、脾指数值较模型组有不同程度的改善(P<0.05,P<0.01)。炎症坏死程度:5组间比较,差异有非常显著性意义(P<0.005);模型组与正常组、联苯双酯组、福建叶下珠高、低剂量组与模型组间两两比较,差异有显著性意义(P值均<0.05);联苯双酯组与福建叶下珠大、小剂量组间比较,差异无显著性意义(P>0.05)。结论福建叶下珠能显著降低血清转氨酶活力和肝脾脏器指数,对肝细胞坏死有一定的改善作用,具有较好的抗小鼠免疫性肝损伤作用。

冬虫夏草和中国拟青霉对小鼠免疫性肝损伤的保护作用

目的 研究冬虫夏草 (CS)和中国拟青霉 (CN80 2 )对小鼠免疫性肝损伤的保护作用。方法 小鼠分别尾静脉注射BCG +LPS造模 ,当日ig给予CS ,CN80 2 ,每天 1次 ,连续 10d。 10d后 ,检测其血清ALT和AST活性及肝脾重量指数 ,并用硫代巴比妥酸法测定血清与肝组织中LPO含量 ,用L92 9细胞为靶细胞检测血清中TNFα的活性。结果 CS ,CN80 2 (1.0g·kg-1·d-1,10d)抑制小鼠血清ALT ,AST活性 ,降低其血清与肝组织中LPO含量 ,并减轻其增大的肝、脾重量指数 ,降低血清中的TNF水平。结论 CS ,CN80 2预防性给药对BCG

褪黑素对免疫性肝损伤小鼠自由基和细胞因子的影响

目的 研究褪黑素对小鼠免疫性肝损伤的保护作用。方法 在诱导BCG +LPS免疫性肝损伤模型的基础上 ,用分光光度法检测血浆中ALT、AST、NO水平和肝匀浆MDA、SOD含量 ;L92 9细胞株法检测血浆中TNF α的生物学活性 ;胸腺细胞增殖法测定血浆中IL 1活性。结果 在BCG+LPS诱导的免疫性肝损伤中 ,褪黑素 (0 2 5 ,1,4mg·kg-1)ig预防给药均明显降低免疫性肝损伤小鼠增高的血浆ALT、AST活性 ,且以 1mg·kg-1的剂量作用最明显 ;并能减少肝匀浆MDA含量 ,使降低的肝匀浆SOD活性升高 ,抑制免疫性肝损伤小鼠血浆NO、TNF α和IL 1的升高。

虫草多糖对小鼠免疫性肝损伤的保护作用

目的观察虫草多糖对小鼠免疫性肝损伤的保护作用。方法序贯注射卡介苗(BCG)和酯多糖(LPS),诱导小鼠产生免疫性肝损伤模型。在造模过程中,小鼠每日ig 125、250、500 mg.kg-1虫草多糖,共12 d。比色法测定血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的含量,TBA法和NBT法测定肝匀浆中超氧歧化酶(SOD)的活力以及丙二醛(MDA)的浓度。结果ig 125、250、500 mg.kg-1虫草多糖后,可明显降低模型小鼠血清中升高的ALT、AST的水平,抑制肝匀浆中上升的MDA水平和升高过低的SOD活性。显著降低肝脏中TNF-α和IL-1的含量。结论虫草多糖对小鼠免疫性肝损伤有一定的保护作用。

岩黄连总碱提取物对小鼠免疫性肝损伤的改善作用

目的探讨岩黄连总碱提取物(CTFTAE)对小鼠免疫性肝损伤的改善作用及其可能机制。方法小鼠尾静脉iv给予卡介苗和脂多糖制备免疫性肝损伤小鼠模型。注射卡介苗当天ip给予CTFTAE0.26,0.78和2.34mg·kg-1,每天1次,共12d。末次给药后尾静脉iv给予脂多糖(7.5μg),16h后检测小鼠血清谷丙转氨酶(GPT)和谷草转氨酶(GOT)活性;HE染色,光镜下观察肝组织病理变化;ELISA法检测血清干扰素γ(IFN-γ)和白细胞介素4(IL-4)的含量。[3H]TdR掺入法测定CTFTAE体外对小鼠脾淋巴细胞增殖反应的影响。结果模型组小鼠血清GPT和GOT活性较正常对照组明显升高;CTFTAE0.26,0.78和2.34mg·kg-1剂量组血清GPT活性较模型组明显降低,GOT活性无明显变化。模型组可见明显的肝细胞溶解坏死,而CTFTAE0.78和2.34mg·L-1组肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润均明显减轻。模型组小鼠血清IFN-γ和IL-4含量升高,IL-4升高较明显,IFN-γ/IL-4比值降低;CTFTAE0.26,0.78和2.34mg·kg-1组IL-4含量降低,IFN-γ/IL-4比值升高。CTFTAE15～1500mg·L-1体外单独应用可增强小鼠脾脏淋巴细胞增殖反应,亦可增强刀豆蛋白A诱导的脾淋巴细胞增殖反应。结论CTFTAE对免疫性肝损伤具有改善作用,其机制可能与其调节辅助性T细胞(Th)1/Th2平衡有关。

吲哚硒对免疫性肝损伤小鼠一氧化氮和炎性细胞因子的影响

目的 研究吲哚硒(IND -Se)对免疫性肝损伤小鼠的影响。方法 建立BCG+LPS诱导免疫性肝损伤小鼠模型,分光光度法检测血清中丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotrans ferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartateaminotrans ferase,AST)活性,Griess法检测血清中NO水平,放免法检测TNF α含量, MTT法检测腹腔巨噬细胞培养上清液中IL 1水平。结果 IND Se(5、10、20mg·kg-1 )灌胃给药可明显降低血清中ALT、AST活性,减轻肝组织坏死范围及程度,减少炎细胞浸润;进一步研究发现IND Se可降低血清中升高的NO和TNF -α水平,抑制免疫性肝损伤小鼠腹腔巨噬细胞TNF -α和IL-1的产生。结论 IND Se可减轻免疫性肝损伤小鼠的病理改变,其机制与降低血清NO和TNF- α水和抑制腹腔巨噬细胞炎性细胞因子的产生有关。

硒对小鼠免疫功能的调节及对肝损伤的保护作用

目的 研究纳米态红色元素硒对小鼠免疫功能的调节及对免疫性肝损伤的保护作用。方法 昆明小鼠灌喂纳米态红色元素硒 ,观察其对小鼠免疫功能的调节。采用卡介苗和脂多糖造成 BABI/ C小鼠免疫性肝损伤 ,观察纳米态红色元素硒对小鼠免疫性肝损伤的保护作用。结果 低剂量组小鼠体液和细胞免疫功能有显著提高。中、高剂量组小鼠巨噬细胞、体液和细胞免疫功能有显著提高 ,3种剂量都未对小鼠造成免疫抑制 ;纳米态红色元素硒对小鼠的肝脏充血、浊肿、脂肪变性、坏死病理变化有明显改善作用。