亲体肝移植治疗新生儿肝内胆汁淤积型希特林缺乏症1例

目的探讨杂合子亲体肝移植治疗新生儿肝内胆汁淤积型(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)希特林缺乏症的疗效。方法 1例诊断为NICCD的8个月的患儿予以合理治疗后,在本院接受杂合子母亲供肝的亲体肝移植术。结果术后受体和供体均恢复顺利并存活至今。患儿肝功能在术后一周恢复到正常功能,并在随访期间保持稳定。术后病理提示胆道闭锁合并脂肪肝。患儿术后氨基酸代谢及血氨恢复正常,双羧酸尿消失,并且恢复正常饮食。结论对于合并终末期肝病的NICCD患儿,肝移植可以有效的治疗患儿的肝功能异常及原有的代谢疾病。同时,经过积极内科治疗仍存在严重肝功能异常的NICCD患儿,需要考虑是否合并其他先天性胆汁淤积性肝病。

进行性家族性肝内胆汁淤积症1型1例及文献复习

进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressivefa—milialintrahepaticcholestasis。PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传病，属罕见病，目前尚无确切发病率，新生儿发病率估计为1／50000～1／100000，无性别差异。该病主要表现为新生儿期或婴儿期肝细胞性胆汁淤积，在儿童期或青春期可因肝衰竭致死，占儿童胆汁淤积原因的10％。15％，占儿童肝移植原因的10％～15％[1]。

1例进行性家族性肝内胆汁淤积症2型婴儿的临床和遗传学分析

进行性家族性肝内胆汁淤积症2型(PFIC-2)是ABCB11基因突变引起的常染色体隐性遗传病。本文报道1例PFIC-2患儿的临床及实验室特征。患儿,男,2.4个月,主要表现为黄疸、肝肿大,以及血清总胆红素、结合胆红素和总胆汁酸明显升高,但γ-谷氨酰转肽酶(GGT)正常。二代测序(NGS)发现患儿ABCB11基因存在两个错义变异:c.1493T>C(p.Ile498Thr)和c.1502T>G(p.Val501Gly),分别来自其父母。前者为文献报道的致病性变异;c.1502T>G为未见报道的新变异类型,受累氨基酸在112个物种同源肽中高度保守,经多种生物信息学工具预测变异具有致病性。

进行性家族性肝内胆汁淤积症3型合并AIH-PBC重叠综合征1例

背景自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)和原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)的AIH-PBC重叠综合征在肝病中并非少见,同时合并进行性家族性肝内胆汁淤积症则较为罕见,通常容易造成漏诊.病例简介本例患者因为肝功能异常伴黄疸11年均未能明确诊断.在本院住院期间,AIH-PBC重叠综合征获得确诊.在接受正规治疗后,效果欠佳.给与遗传性肝病基因检测,发现ABCB4基因突变,提示患者同时合并进行性家族性肝内胆汁淤积症3型(progressive familial intrahepatic cholestasis type 3,PFIC3).2020年和2021年,患者先后因为“上消化道出血”又2次入住我院,病情呈现不断加重的趋势.结论对于1例久未获得确诊的肝病患者,通过生化学、血清学、影像学、组织学等检查,明确了AIH-PBC重叠综合征的诊断.但本病例由于脾脏明显肿大,似不能完全以AIH-PBC重叠综合征加以解释,因此对患者进行了遗传性肝病相关的基因检测,发现了ABCB4基因突变,避免了PFIC3的漏诊.

进行性家族性肝内胆汁淤积症Ⅱ型1例报告

总结ABCB11基因突变所致的进行性家族性肝内胆汁淤积Ⅱ型的临床特点和基因诊断的临床意义。回顾性分析江西省妇幼保健院新生儿科2019年3月-2021年7月收治的进行性家族性肝内胆汁淤积Ⅱ型患儿1例的临床资料,查阅相关文献,总结进行性家族性肝内胆汁淤积Ⅱ型患儿的临床表现及相关基因表达情况。此例患儿血清总胆红素、直接胆红素和总胆汁酸水平明显升高,但谷氨酰转肽酶(GGT)正常,临床表现为黄疸、肝肿大。二代测序(NGS)发现患儿ABCB11基因存在两个杂合变异:NM_003742.2:ex.2_12dup/p.?(父亲)和NM_003742.2:C.3011G>A/p.Gly1004Asp(母亲)。前者意义不明,未曾有相关文献报告,后者在相关文献中证明了以复合杂合或纯合形式存在于进行性家族性肝内胆汁淤积Ⅱ型的患儿基因内,属于剪切突变。ABCB11基因突变所致的进行性家族性肝内胆淤积Ⅱ型黄疸反复治疗效果欠佳,建议对临床上遇到的胆汁淤积、胆汁酸偏高、转氨酶升高、GGT正常的患儿尽早完善基因检测以明确诊断。

中医气针疗法治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症3型伴胆囊病1型一例

进行性家族性肝内胆汁淤积症(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis,PFIC)是一种常染色体隐性遗传性肝细胞性胆汁淤积症,属于罕见病的一种。总结收治的1例PFIC合并胆囊病患者的诊断和治疗,首次证实了PFIC合并胆囊病与遗传基因相关,并经中医气针疗法治疗后病情得到了明显好转。给今后的诊治提供有力的参考。

进行性家族性肝内胆汁淤积症4型的临床型及基因型分析

目的提高对进行性家族性肝内胆汁淤积症4型(PFIC4)的认识。方法回顾性分析2020年2月河北医科大学第二医院收治的1例10岁PFIC4患儿的临床特点,并对其TJP2基因突变进行分析。结果先证者,男,10岁,缓慢起病,以肝内胆汁淤积[γ-谷氨酰转肽酶(GGT)正常]、肝脾大、肝纤维化为主要临床表现。实验室检查:总胆红素升高,以结合胆红素升高为主;丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆汁酸升高;GGT持续正常。初始口服熊去氧胆酸治疗,肝脏生化指标明显好转,后有波动。腺苷脱氢酶,凝血常规及肝纤维化四项持续异常;肝脏剪切波速度平均值达正常值上限1.9倍。TJP2基因发现复合杂合突变c.334G>A(p.A112T)/c.580_639delGACCGGAGCCGTGGCCGGAGCCTGGAGCGGGGCCTGGACCAAGACCATGCGCGCACCCGA(p.194_213del-DRSRGRSLERGLDQDHARTR),其中缺失突变为首次报道,父母各携带1个突变单链。结论对于肝内胆汁淤积伴正常范围的GGT患者应除外PFIC。TJP2基因检测在PFIC4的临床诊断中具有重要价值。TJP2突变可能是儿童早期发生肝硬化及原发性肝癌的危险因素,因此应密切随访监测PFIC4患儿情况。

顶端钠依赖性胆酸转运体表达调控及在胆汁淤积性疾病发病中作用的研究进展

胆汁淤积性疾病以胆汁酸在肝脏或血液中浓度异常升高为主要特征,最终可导致肝纤维化甚至肝硬化的发生。位于回肠末端的顶端钠依赖性胆酸转运体(ASBT)是负责胆汁酸肠道重吸收的关键转运体,其在肠道的表达与功能受到胆汁酸受体法尼醇X受体(FXR)的精密调控。在小鼠、人类与兔回肠中FXR可通过多条通路抑制ASBT的表达并促进胆汁酸的排出。然而,在大鼠体内关于FXR对ASBT的调控仍存在争议。常见胆汁淤积性疾病如进行性家族性肝内胆汁淤积1型(PFIC-1)、妊娠性肝内胆汁淤积(ICP)、原发性硬化性胆管炎(PSC)的发生均与ASBT存在直接或间接的联系:家族性肝内胆汁淤积相关蛋白1对FXR及下游靶点ASBT等蛋白的影响可能是PFIC-1患者发生胆汁淤积的基础;ICP的发病可能与ASBT蛋白表达与功能的异常有关;抑制ASBT的表达可延缓PSC的病程进展。

进行性家族性肝内胆汁淤积症2型患儿临床特点及基因突变分析

目的探讨家族性肝内胆汁淤积症2型(PFIC2)先证者的临床特征及相应ABCBll基因突变。方法对2017年1月至2018年12月河北医科大学第二医院儿科消化肝病门诊就诊的2例PFIC2先证者的临床表现、辅助检查结果进行回顾性分析,并对先证者及其父母DNA进行目标捕获高通量测序,全基因组基因拷贝数变异(CNV)扫描检测及验证。结果先证者起病年龄2~5个月,均有肝脾大,严重淤胆,皮肤瘙痒,结合胆红素/总胆红素(先证者1:51.8%~77.5%,先证者2:47.1%~66.5%)。有胆汁酸升高,转氨酶升高,以天冬氨酸转氨酶(AST)升高为主,但γ-谷氨酰转肽酶(GGT)持续正常。先证者1存在ABCBll基因复合杂合突变:单链整体缺失/c.3213+5G>A剪接突变,缺失突变为自发突变,共2.256 Mb缺失(chr22q24.3q31.1)。而剪接突变来自于父亲。先证者1同时存在Val444Ala(T1331C)及Ala1028Ala(A3084G)基因多态位点。先证者2存在ABCB11基因复合杂合突变c.1483A>G(p.R495G)/c.2594C>T(p.A865V),先证者的2父母均为杂合携带者。先证者1的单链杂合缺失及先证者2的2种突变均为未见报道的新突变。结论临床工作中遇到胆汁淤积,胆汁酸升高,转氨酶升高,以AST升高为主,但GGT正常的患儿,应及早进行PFIC基因检测。

遗传代谢相关婴儿胆汁淤积性肝病的临床特征及高通量测序检测分析

目的探讨遗传代谢相关婴儿胆汁淤积性肝病(ICH)的临床特征及基因特点,为指导该类疾病的诊断及治疗提供依据。方法回顾性分析2014年1月至2019年12月于首都儿科研究所附属儿童医院消化内科诊断为ICH的住院患儿80例的临床资料,并随访患儿出院后的临床转归。80例患儿中,女27例,男53例;发病年龄(39±18)d。通过高通量基因测序明确病因的患儿为遗传代谢组(44例),未能明确病因的36例特发性婴儿肝内胆汁淤积症(INC)患儿为INC组。采用t检验或独立样本秩和检验比较实验室检查结果和生化指标;采用χ^(2)检验比较巨细胞病毒感染率。结果1.共纳入80例,通过高通量测序明确诊断44例,阳性率为55.0%,其中希特林蛋白缺陷病(CD)23例,Alagille综合征(ALGS)10例,进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)6例,先天性胆汁酸合成障碍2例,尼曼匹克病2例,囊性纤维化1例。2.遗传代谢组血清总胆汁酸水平[180.6(115.5,271.6)μmol/L]、活化部分凝血酶原时间[40.6(37.1,45.2)s]较INC组[123.3(98.8,163.4)μmol/L、34.8(31.7,40.1)s]明显升高,差异均有统计学意义(均P<0.05)。2组巨细胞病毒感染率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。3.遗传代谢组的肝组织病理异常较INC组重,可见点灶样、融合灶样坏死,且5例(4例ALGS、1例CD)汇管区小胆管数量减少,管腔狭窄。结论遗传代谢相关ICH常见的病因为CD、ALGS、PFIC。对于存在巨细胞病毒感染患儿,亦应继续积极完善检查,明确胆汁淤积病因。高通量测序对不明原因ICH的早期诊断有重要意义。

靶向小鼠Abcb11基因CRISPR/Cas9系统的构建及效率检测

目的:ABCB11基因突变是肝内胆汁淤积症2型(PFIC-2)的主要病因,本研究试图构建特异性靶向小鼠Abcb11基因的CRISPR/Cas9系统,并检测该系统的基因编辑效率。方法:根据小鼠Abcb11基因的DNA序列,设计3条sgRNA导向序列,通过构建sgRNA表达载体,将sgRNA质粒和Cas9质粒一起转入N2a细胞,药物筛选,阳性细胞DNA的PCR产物测序以及TA克隆测序等实验,完成基因编辑系统构建及效率检测。结果:sgRNA3导向序列可用于编辑小鼠Abcb11基因,编辑效率为61.54%。结论:靶向小鼠Abcb11基因的编辑系统构建成功,且有较高的编辑效率,为后续建立精准模拟人类PFIC-2疾病的小鼠模型以及临床治疗奠定了基础。

ABCB4基因缺陷病的临床研究进展

ABCB4基因编码的多药耐药3(MDR3)蛋白可将磷脂易位至胆汁中,与胆汁分泌和排泄密切相关。ABCB4基因缺陷病包含一组异质性疾病,主要是由于ABCB4基因突变导致MDR3蛋白功能障碍,进而导致毛细胆管堵塞,胆盐毒性去垢作用损伤肝细胞及胆管上皮细胞。ABCB4基因缺陷病的疾病谱广、遗传模式及临床表现多样,可从无症状或仅有谷氨酰转肽酶(GGT)增高到失代偿性肝硬化甚至肝衰竭,且临床表型常难以与胆道结石、原发性胆汁性肝硬化(PBC)及原发性硬化性胆管炎(PSC)等常见疾病区分,易被临床医师误诊、漏诊。近期多项研究表明ABCB4基因突变患者发生恶性肿瘤的风险增加,更增加了该疾病的复杂性。本文总结ABCB4基因缺陷病的临床特征及近年来的诊疗进展,旨在提高临床医师对ABCB4基因缺陷病的认识。