肝脏免疫微环境与肝纤维化的研究进展

肝脏是人体重要的免疫器官,多种免疫细胞及细胞因子等组成其复杂的免疫微环境,共同参与肝脏的免疫调节,其中的细胞各司其职,却又相互关联。免疫微环境不仅在维持肝脏稳态中有着重要的作用,更在肝纤维化的发生、发展中扮演着不可替代的角色。本文总结了肝脏局部免疫微环境与肝纤维化之间的联系、今后研究的方向及其研究应用价值。

脐带间充质干细胞改善自身免疫性肝炎免疫微环境的机制

目的探讨脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stem cells,UCMSCs)对自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)免疫微环境的影响及潜在的调控机制。方法将AIH患者外周血单个核细胞(PBMCs)与UCMSCs分别以10∶1(Co⁃culture 1)或5∶1(Co⁃culture 2)的比例共培养。流式细胞术检测Th17、Treg及Th17/Treg比值;ELISA检测上清中转化生长因子β1(TGF⁃β1)、白细胞介素⁃17(IL⁃17)和IL⁃6的水平。运用RNA⁃seq筛选PBMCs共培养前后的差异基因,富集前15个表达量最高的mRNA进行后续生物信息分析。Western blot和RT⁃qPCR测定Foxp3、RORγt表达水平。结果UCMSCs显著降低CD3^(+)CD8^(-)IL⁃17A^(+)Th17比例,增加CD25^(+)Foxp3^(+)CD4^(+)Treg比例。与PBMCs组相比,Co⁃culture 2组的TGF⁃β1显著上调(P<0.01),IL⁃17和IL⁃6显著下调(P<0.05)。转录组测序分析发现转录因子主要集中在免疫应答及T细胞激活等领域;其中SMAD3和STAT3占据较核心的地位。蛋白和mRNA检测显示,Co⁃culture 2组Foxp3和SMAD3的表达水平显著上调(P<0.05),RORγt和STAT3的表达水平显著下调(P<0.05)。结论UCMSCs通过TGF⁃β通路促进Th17向Treg细胞分化,抑制炎症反应改善肝脏免疫微环境。

高脂饮食背景下小鼠肝脏脂质代谢重编程及免疫微环境重塑

目的探讨高脂饮食(high-fat diet,HFD)背景下的肝脏脂质代谢重编程及免疫微环境的改变。方法首先基于数据集GSE182668筛选出高脂饮食背景下的肝脏差异表达基因,通过基因本体论(gene ontology,GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)进行通路富集分析,使用String数据库对差异基因以互作评分>0.7分进行蛋白-蛋白互作(protein-protein interaction,PPI)网络构建,使用单样本基因集富集分析(single sample gene set enrichment analysis,ssGSEA)算法评估出各免疫细胞的浸润情况。结果高脂饮食背景下,过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)信号通路显著活化,脂质代谢相关基因ME1、CYP8B1、Bien、CYP4A1在HFD组中表达下调,而CYP7A1表达上调,肝脏免疫微环境发生显著改变。结论高脂饮食背景下,肝脏发生显著的脂质代谢重编程,并且伴随着肝脏免疫微环境的重塑。