二甲双胍可能通过腺苷酸活化蛋白激酶通路减少高脂饮食诱导小鼠肝脏脂质蓄积

目的观察二甲双胍对高脂饮食诱导的C57BL/6J小鼠肝脏脂质蓄积的影响并探讨其机制。方法通过高脂喂养C57BL/6J小鼠6周造非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）模型。将10周龄小鼠分为3组：正常对照组（ND组，n=10，标准饲料喂养）、高脂喂养组（HFD组，n=12，高脂饲料喂养，300 μl生理盐水灌胃每日1次）和二甲双胍组（Met组，n=12，高脂饲料喂养，二甲双胍300 mg/kg体重溶于300 μl生理盐水中灌胃，每日1次）。分别干预4周后比较3组小鼠的体重、摄食量、血脂、肝酶、肝脏脂肪变程度、肝脏组织中甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）含量以及肝脏组织中脂代谢相关蛋白的表达。两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。结果与HFD组相比，Met组小鼠体重明显降低[（32.9±1.1）比（36.4±1.1） g，t=2.257，P〈0.05]，但两组摄食量没有统计学差异（t=1.191，P〉0.05）。与HFD组相比，二甲双胍干预4周后，TG、低密度脂蛋白胆固醇、谷丙转氨酶及谷草转氨酶水平明显降低（t=2.285-2.860，均P〈0.05）。与HFD组相比，Met组小鼠肝脏中脂质浸润显著减少（t=28.000，P〈0.001）、肝脏中TG与TC含量明显降低（t=2.394、2.281，均P〈0.05）。与HFD组相比，干预4周后，Met组腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）α、乙酰辅酶A羧化酶蛋白磷酸化水平增高（0.82±0.07比0.59±0.03、0.94±0.12比0.42±0.10，t=-2.892、-3.463，均P〈0.05）；固醇调节元件结合蛋白1-c、脂肪酸合成酶蛋白表达水平降低（1.24±0.05比1.56±0.08、1.09±0.07比1.42±0.06，t=3.447、3.507，均P〈0.05）。结论二甲双胍可能通过AMPK通路减少高脂饮食诱导的C57BL/6J小鼠肝脏中脂质蓄积，有望成为NAFLD的治疗药物。

杜氏肌营养不良小鼠肌损伤对肝脏脂质代谢的影响及其作用机制

杜氏肌营养不良(Duchene muscular dystrophy,DMD)是一种严重的进行性肌肉萎缩性疾病,近年来关于其患者脂质异常的报道增多,但对其肝脏脂质的关注不多。本实验旨在探究抗肌萎缩蛋白的基因缺陷对肝脏脂质合成产生的影响。以7周龄的mdx雄性小鼠为DMD模型,通过肝脏组织形态学检查、血生化检测,以及基因和蛋白表达量检测,考察肝功能、肝脏脂质蓄积、肝脏脂质合成情况。实验结果显示,mdx小鼠肝脏脂滴明显增多,肝脏内总胆固醇、甘油三酯含量上升,血清中天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶以及总胆汁酸含量上升。脂质合成相关酶中的脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶、胆固醇调节元件结合蛋白1-c的基因与蛋白表达量均有上调。实验结果表明7周龄mdx雄性小鼠肝脏存在脂质蓄积。

肝特异性过表达Ⅰ型11β-羟基类固醇脱氢酶影响小鼠全身能量代谢

目的:本文通过对肝脏特异性I型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)转基因小鼠进行表型分析,并进一步分析前期RNA测序数据,探究转基因小鼠表型成因及潜在机制。方法:构建肝特异性过表达11β-HSD1转基因小鼠,收集野生型及转基因小鼠的肝脏、附睾白色脂肪组织、肩胛骨棕色脂肪组织进行称重,对肝脏进行油红O染色及测定TG含量以确定肝脏组织脂质蓄积情况;利用代谢笼监测及冷刺激实验观察野生型及转基因小鼠能量代谢表型;进一步分析前期RNA测序数据,通过KEGG PATHWAY和GO分析对脂代谢相关通路差异表达基因进行分析,筛选出与脂质代谢密切相关的差异表达基因。结果:与野生型小鼠相比,肝特异性过表达11β-HSD1转基因小鼠的肝脏脂质蓄积,附睾白色脂肪组织重量增加,肩胛骨棕色脂肪组织重量减少,代谢笼数据表明转基因小鼠产热能力受损,能量消耗减少。RNA测序数据显示肝特异性过表达11β-HSD1使机体脂质代谢等生物学过程发生明显变化,脂质β氧化负调控因子甲基转移酶样蛋白20(Mettl20)发生明显上调。结论:本研究发现了肝特异性转基因小鼠一种新的能量代谢受损的表型,为肝脏特异性11β-HSD1转基因小鼠肝脏发生脂质蓄积的机制提供了新的研究角度,为代谢障碍相关性脂肪肝病的治疗策略提供了新的研究思路。