X-连锁多内分泌腺病、肠病伴免疫失调综合征1例分子与临床特征研究

目的探讨1例X连锁多内分泌腺病、肠病伴免疫失调综合征(immune dysregulation,polyendocrinopathy,enteropathy,X-linked syndrome,IPEX)患儿FOXP3基因变异、蛋白表达水平、免疫表型及临床特征。方法对1例表现为早发性顽固性腹泻、自身免疫现象、内分泌功能异常、生长发育落后、IgE增高的疑似IPEX男性患儿外周血单个核细胞采用流式细胞仪检测CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞比例和FOXP3蛋白表达,PCR法进行外周血FOXP3基因扩增及测序、比对分析,排除多态性以确定致病突变。结果该患儿CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞比例较正常对照明显降低,FOXP3蛋白表达量与正常对照无显著差异。经基因分析确诊为IPEX,其FOXP3基因第8号外显子末位碱基错义突变(G>A),导致FOXP3蛋白323位氨基酸由谷氨酸替换为赖氨酸(Glu323Lys),突变基因的转录产物中除了一部分为错义突变外,还形成了多种异常拼接体,部分为缺失第8号外显子,部分同时缺失7、8号外显子,另有部分完全或部分缺失5号外显子及部分11号外显子。患儿母亲为该突变的携带者。结论通过临床、免疫学筛查、基因分析及流式细胞术,确诊1例发生FOXP3多种不同异常拼接及错义突变的IPEX患儿,为此前未报到的新发突变,对早发顽固性腹泻、湿疹、内分泌功能异常伴自身免疫现象及不明肾脏损害婴幼儿,应考虑IPEX可能并进行FOXP3基因分析以最终确诊。

X-连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征1例并文献分析

X-连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征(immune dysregulation,polyendocrinopathy,enteropathy,X-Linked syndrome,IPEX)是一种罕见的X连锁隐性遗传性疾病,新生儿期发病最早可发生在胎儿期,可引起免疫系统失调,具有很高的致命性[1-2]。一项关于澳大利亚新生儿糖尿病发病率的回顾性研究发现,1989—2007年国家登记数据库中10例新生儿糖尿病中有1例为IPEX,据此估计发病率为1/1609490[3]。IPEX死亡率高,若不及时通过免疫抑制剂或造血干细胞移植(HSCT)进行治疗,大多数受影响的男性患儿会在出生后1~2年内死亡[4]。早期诊断、早期治疗尤为重要。本文回顾性的分析了1例X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征患儿的临床特点、实验室检查、基因检测结果及治疗经过,为IPEX疾病的早期诊断及治疗提供资料。

FOXP3基因变异致X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征3例患儿的临床及遗传学研究

目的分析3例X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调(IPEX)综合征患儿的临床特点及基因变异情况。方法总结复旦大学附属儿科医院2013年1月24日至2019年7月29日收治的3例IPEX综合征患儿的临床特点、实验室检查与基因检测的结果、治疗及预后的情况。结果3例患儿均于婴幼儿期起病,其中1例以糖尿病伴酮症酸中毒为首发症状,2例以腹泻起病。3例患儿均有消化道受累的表现,其中1例经内镜及病理检查诊断为极早发炎症性肠病。3例患儿中有2例合并内分泌腺受累,其中1例表现为1型糖尿病伴甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化物酶抗体阳性,但随访未发现甲状腺功能异常;另1例表现为甲状腺功能低下,予左旋甲状腺素治疗。3例患儿均携带FOXP3基因错义变异,包括c.1222G>A(p.V408M)、c.767T>C(p.M256T)和c.1021A>G(p.T341A)。1例经异基因造血干细胞移植治疗后症状缓解,1例予生物制剂加胰岛素治疗后病情稳定,另1例出生后3个月因难治性脓毒性休克及多器官功能衰竭夭折。结论FOXP3基因变异相关的IPEX综合征可能具有起病早、临床表现多样的特点。对于婴幼儿期起病的慢性腹泻伴多内分泌腺或多系统受累的男性患儿,需警惕IPEX综合征的可能性,尽早通过基因检测进行诊断和治疗,并为遗传咨询提供依据。

FOXP3基因突变致X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征二例

目的分析两例X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征（immune dysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy，X-linked，IPEX综合征）患儿的临床特点及FOXP3基因的突变类型。方法收集患儿的临床资料，抽提患儿及其父母的外周血DNA，对FOXP3基因进行测序，对新发现的突变位点以100名无亲缘关系的健康儿童为对照进行验证，并用生物信息学软件对突变的进行功能预测。结果两例患儿均于新生儿期起病，表现为高血糖、腹泻、湿疹、营养不良，反复感染致症状加重，其家长放弃治疗。两例患儿分别于6月龄和2月龄死亡。患儿1基因检测结果示FOXP3基因存在第9内含子C．967＋3A〉T剪切突变（患儿为半合子，母亲为杂合子，父亲为野生型），该突变既往未见报道。患儿2基因检测结果提示FOXP3基因第11外显子C．1150G〉A错义突变（患儿为半合子，母亲携带杂合错义突变，父亲为野生型）。对100名对照进行FOXP3基因C．967＋3A〉T剪切位点测序，未发现相同的突变。HumanSplicingFinder软件预测c．967＋3A〉T可影响mRNA的剪接，从而影响蛋白质的功能。结论两例患儿均有较为典型IPEX综合征的临床表现，且经基因分析明确了诊断。IPEX综合征起病早，临床表现多样，死亡率高。对于新生儿糖尿病的患儿，建议尽早进行基因检测，以明确诊断。

一例晚发X-连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征患儿的临床及遗传学研究

目的探讨1例晚发X-连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征(immune dysregulation,polyendocrinopathy,enteropathy,X-linked syndrome,IPEX)患儿的临床特点、基因变异情况。方法分析1例IPEX综合征患儿的临床资料、实验室检查、基因变异位点及治疗情况。结果患儿为男性,3岁因顽固性腹泻、反复感染、肝功能不全、生长发育迟缓就诊,不伴糖尿病和皮肤疾病。实验室检查显示肝酶和总IgE升高、白蛋白降低及电解质紊乱;胃肠镜检查发现十二指肠黏膜糜烂和细颗粒样改变,回肠末端和结肠黏膜水肿,活检示十二指肠和回肠末端绒毛萎缩。基因检测发现,FOXP3基因第10外显子编码区存在1个c.1087A>G错义变异,导致氨基酸p.I363V改变。结论IPEX综合征通常在婴儿期起病,但临床表现多样,不应仅根据年龄排除诊断。对于患有难治性腹泻、自身免疫性疾病和生长迟缓的男性患儿,需警惕IPEX综合征,基因检测分析有利于早期诊断及治疗。

以极早发型炎症性肠病样改变为主要特征的X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征一例

1例患儿6月龄起病,以反复腹泻、便血,伴有营养不良、贫血、肛瘘为主要表现,初诊为极早发型炎症性肠病,经过抗感染、营养治疗、生物制剂、美沙拉嗪及激素治疗后效果不佳,完善二代基因测序证实为X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调(IPEX)综合征。停止治疗后随访至4岁,患儿症状自发缓解。以极早发型炎症性肠病样表现为主要特征且症状自发缓解的IPEX综合征尚未见中文报道。

X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征一例基因及蛋白表达研究

目的探讨表现为顽固性腹泻、皮疹以及有或无胰岛素依赖性糖尿病的疑似X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征（IPEX）患儿FOXP3基因变异及其蛋白表达水平。方法对近两年来我院收治的4例表现为早发性顽固性腹泻、皮疹以及有或无胰岛素依赖性糖尿病的疑似IPEX男性患儿进行FOXP3基因扩增及测序分析，将发现的可疑突变位点通过数据库查询及与100例健康儿童相同位点序列比较，采用流式细胞仪检测CD4＋CD25＋FOXP3＋调节性T细胞比例和F0肼）3蛋白表达。结果4例疑似患儿中发现1例FOXP3突变，为11号外显子66位碱基错义突变（G〉A），导致FOXP3蛋白370位氨基酸由甲硫氨酸替换为异亮氨酸（Met370Ile），患儿母亲为携带者。100例正常儿童FOXP3基因相同位点未见变异，故可排除该位点多态性可能。该突变为此前未见报道的新突变，患儿CD4＋CD25＋FOXP3＋调节性T细胞比例升高而FOXP3表达量无减低。结论通过临床、免疫学筛查和基因分析，发现我国首例IPEX患儿（g：13128G〉Ac：1298G〉AMet370Ile），对早发胰岛素依赖性糖尿病、顽固性腹泻及不明肾脏损害婴幼儿，应考虑IPEX可能并进行FOXP3基因分析。

X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征及其调节性T细胞异常的研究进展

X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征(IPEX)是一种罕见的原发性免疫缺陷病,以多器官自身免疫为特点,由FOXP3基因突变引起。该基因突变可致调节性T细胞发育、分化障碍和功能异常。调节性T细胞是具有免疫抑制功能的T细胞亚群,参与维持自身免疫稳态,其发育或功能异常可导致机体免疫稳态被打破而发生自身免疫。本文对IPEX临床特点、治疗和调节性T细胞的功能研究进展及与IPEX的关系进行阐述。

基于肠道菌群与免疫失调相关性探讨从脾论治白塞综合征

白塞综合征是一种以血管炎为基础的多系统累及的自身免疫性疾病,临床主要表现为口-眼-生殖器三联征。本病病因尚未明确,但研究表明肠道菌群紊乱与其发生发展有一定关联,且临床可见多例白塞综合征以消化道症状为主要表现,说明脾胃与本病关系密切。同时,重视顾护脾胃可缓解激素、免疫抑制剂等药物带来的不良反应,提高其疗效。

肠易激综合征患者细胞和体液免疫网络失调及其临床意义

目的:探讨肠易激综合征(IBS)患者细胞和体液免疫改变及其在本病发病机制中的作用。方法:将61例IBS发作期患者按临床主症分为腹泻型、便秘型、腹泻便秘交替型3组,同时设立正常对照组20例。

免疫球蛋白缺乏综合征肠病的X线表现

免疫球蛋白缺乏综合征(或称低丙种球蛋白血症)涉及肠道者称为免疫球蛋白缺乏综合征肠病。近年来随着免疫学的发展和临床经验的累积,对这种病的认识有所提高。现就其小肠X线表现有关问题综述如下。一、免疫球蛋白缺乏综合征的免疫学基础机体的免疫防御机制可分为两类,一为细胞介导免疫,另一为体液介导免疫即免疫球蛋白免疫,两者均与淋巴细胞有关。淋巴细胞的干细胞分化成胸腺前细胞,在胸腺激素的影响下变为T-淋巴细胞,负责细胞免疫机制.淋巴干细胞分化而成的B-淋巴细胞,在特殊抗原的作用下变成浆细胞。

炎症性肠病合并骨髓增生异常综合征9例临床分析并文献复习

目的通过对炎症性肠病伴发骨髓增生异常综合征患者的临床资料进行分析,探寻两种疾病间内在联系。方法对我院1985-2006年炎症性肠病伴发骨髓增生异常综合征患者9例的临床资料进行分析并复习相关文献报道。方法我院炎症性肠病合并MDS患者中以克罗恩病为主,占77%(7/9)。我院患者MDS多先发与IBD,IBD发病年龄为(38.7±10.4)岁,MDS发病年龄为(38.3±9.7)岁。经过治疗后部分IBD可获得缓解,但对于MDS的病情无明显影响。国外报道多以IBD首发多见,以克罗恩病多见,IBD平均发病年龄(57.62±17.58)岁,MDS平均发病年龄为(63.46±15.51)岁。国外病例发现存在染色体异常患者18例,无染色体异常者23例,存在染色体异常的患者无论是MDS或是IBD的发病年龄均较无染色体异常的患者为大,有染色体异常的患者两病发病间隔时间明显短于无染色体异常的患者。结论两病伴发患者的发病年龄与疾病单发时的高发年龄有明显不同,提示两种疾病间存在关联及相互作用。两病伴发的机制考虑与免疫异常、染色体异常相关。治疗上针对IBD的治疗一般可以控制IBD的病情,但对于MDS的病情未见明确影响。骨髓移植可能作为同时治疗两种疾病的选择。

湿疹-血小板减少伴免疫缺陷综合征行造血干细胞移植的治疗及护理

目的：总结29例湿疹-血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome,WAS）行造血干细胞移植的治疗和护理。方法：对我院2007年6月至2014年12月29例WAS患儿行造血干细胞移植的治疗和护理进行总结。包括保护性隔离、加强基础护理;移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD）的治疗及护理;预防和控制感染;出血的治疗、观察与护理;饮食指导;心理护理;健康教育等。结果：29例WAS患儿行造血干细胞移植,经过规范的治疗和精心的护理,获得了免疫重建,随访2月~7年,现健康存活22例。结论：对GVHD的治疗和护理,积极预防及控制感染是造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）治疗WAS成功的关键。

特纳综合征并发自身免疫病的临床特点

目的分析特纳综合征(Turner's syndrome,TS)并发自身免疫病(autoimmune disease,AD)患者的临床特点。方法收集北京协和医院2013年1月至2019年1月住院的TS并发AD患者的临床资料,回顾性分析及总结临床表现、实验室检查、诊治及转归并复习相关文献。结果2013年1月至2019年1月在北京协和医院住院的TS患者共36例,并发AD共8例,占22.2%。其中并发强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)2例(5.6%),并发炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)2例(5.6%),并发自身免疫性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis,CLT)6例(16.7%)。中位就诊年龄21.5(14.25,26.5)岁,确诊TS年龄12.5(10.25,19.25)岁;平均病程8.5(3.25,16)年。并发AS患者主要表现为下腰痛及脊柱畸形,并发IBD患者主要表现为腹痛伴发热,并发CLT患者无特异性症状。经积极治疗后AD均好转。结论TS患者并发AD风险增高,最常见的是CLT、IBD、AS等。由于多数AD起病隐匿,其在TS人群中的患病率可能被低估。建议TS患者定期筛查甲状腺自身抗体,出现腹痛等症状时需完善肠镜检查,出现下腰痛等表现时及时完善关节影像学检查,减少TS并发AD漏诊率。

肠道菌群失调与IgA肾病黏膜免疫机制相关性研究进展

人体胃肠道由1014细菌组成,这些肠道菌群与肠黏膜上皮密切接触,通过影响肠屏障功能和宿主免疫系统,在很大程度上对肠相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue,GALT)即肠黏膜免疫系统[1]起调节作用。有研究发现[2],IgAN人群与健康人群的肠道菌群及代谢组成分存在明显差异:IgAN患者粪便菌群多样性、菌群总数和厌氧菌数较正常组明显下降,特别是进展性IgAN患者的梭菌、肠球菌、乳酸菌、白细胞和双歧杆菌水平差异有统计学意义。根据以往研究证实,慢性肾脏病(chronic kidney diseases,CKD)人群广泛存在不同程度的菌群失调情况[3],有观点提出CKD导致的肾脏损害和全身症状与肠道菌群改变及其代谢产物有关[4],而菌群失调与免疫失调和炎症反应之间密切相关[5]。随着IgAN发病机制及肠道微生态研究的不断深入,有关肠道菌群失调致病学说逐渐被广泛认可,越来越多证据表明IgAN与GALT和肠道菌群失调有着密切联系。进一步发掘总结肠黏膜免疫系统与IgAN发病机制之间存在的关联性,能够进一步明确IgA肾病发病机制,为将肠道黏膜作为防治和延缓IgAN进展的治疗靶点的假说提供有力依据。

炎症性肠病患者肠道菌群特点及其与CD8^(+)CD28^(+)/CD8^(+)CD28^(-)T细胞免疫的相关性分析

目的探讨炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)患者肠道菌群特点及其与CD8^(+)CD28^(+)/CD8^(+)CD28^(-)T细胞免疫的相关性。方法选取2021年6月至2023年6月山西白求恩医院医院IBD患者83例,根据疾病类型分为溃疡性结肠炎组(UC组、51例)和克罗恩病组(CD组、32例),另选取同期体检健康成人为对照组(45名)。收集3组基本资料和临床资料,比较3组粪便菌群特点、外周血CD8^(+)CD28^(+)、CD8^(+)CD28^(-)T细胞水平和炎症因子水平,采用Pearson相关分析粪便菌群数量与CD8^(+)CD28^(+)和CD8^(+)CD28^(-)T细胞水平的相关性。结果83例IBD患者中男55例、女28例,年龄20~58岁,平均(39.9±9.2)岁;45名对照组中男26例、女19例,平均(39.7±9.3)岁。3组一般资料的比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,UC组和CD组肠道菌群中大肠埃希菌、肠杆菌、酵母菌、拟杆菌、肠球菌群数量较高,消化球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、真杆菌菌群数量较低,差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比,UC组和CD组CD8^(+)CD28^(+)T细胞水平和CD8^(+)CD28^(+)/CD8^(+)CD28^(-)较低,CD8^(+)CD28^(-)T细胞水平较高,差异均有统计学意义(P<0.05)。CD8^(+)CD28^(+)/CD8^(+)CD28^(-)T与肠杆菌、酵母菌、拟杆菌呈负相关(r=-0.416、-0.344、-0.471,均P<0.05),与乳酸杆菌、双歧杆菌呈正相关(r=0.354、0.481,均P<0.05)。结论IBD患者肠道菌群数量异常改变,且存在CD8^(+)CD28^(+)/CD8^(+)CD28^(-)T细胞免疫失调,体内炎症反应增强。IBD患者的肠道菌群如肠杆菌、酵母菌、拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌数量与CD8^(+)CD28^(+)和CD8^(+)CD28^(-)T细胞水平存在相关性。

肠白塞综合征的发病机制

白塞综合征(Behcet’s syndrome,BS)是一种慢性复发性血管炎,以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼部病变和皮肤损伤为特征,可累及多个器官系统。累及胃肠道的BS称为肠白塞综合征,可导致严重并发症甚至死亡。肠白塞综合征的发病机制尚未完全阐明,近年来多项研究聚焦于BS患者的肠道受累群体,发现多种基因与BS肠道受累相关,多种免疫细胞和免疫分子异常,受累肠道黏膜上皮屏障及免疫屏障功能受损。本文从遗传易感、免疫异常和肠道稳态失调三个方面对肠白塞综合征发病机制的最新进展进行综述,以期为该病治疗提供参考。