奥美拉唑肠道首过效应及机制研究

目的:定量预测奥美拉唑(OME)肠道首过效应及探讨可能机制。方法:18只新西兰兔随机分为3组,每组6只,采取自身交叉对照方法,分别经十二指肠(id)、门静脉(ipv)及外周静脉(iv)置管建立肠道-血管通路(IVAP)模型,先后经id、ipv、iv给予低、中、高剂量OME(id剂量为3.0,6.0,9.0mg.kg-1,ipv和iv剂量均为1.5,3.0,6.0mg.kg-1,清洗期为2周)。另取6只兔采取自身交叉对照方法通过id给予酮康唑60mg.kg-1,30min后分别经id或iv给予OME(id剂量为3.0mg.kg-1,iv剂量均为1.5mg.kg-1,清洗期为2周)。以HPLC测定血药浓度并进行药动学分析。结果:IVAP模型中,OME各给药途径药动学参数AUC、Cmax值进行剂量标准化以后,均不呈剂量依赖性改变,不同剂量间t1/2、CL值差异均无显著性。id给予3.0和6.0mg.kg-1后,其绝对生物利用度分别为(19.3±3.4)%和(18.6±2.7)%;肝脏摄取率分别为(57.2±2.7)%,(59.3±3.1)%,肠道摄取率分别为(54.9±1.8)%,(54.2±1.5)%。id预先给予60mg.kg-1酮康唑后,显著增加id途径下OME的AUC和Cmax值,但对OME静脉药动学参数无显著性影响。结论:OME在肠道吸收代谢过程中经历显著的肠道首过效应,肠道CYP3A4介导的代谢过程是其生物利用度低的重要原因之一。

基于药代动力学特征定量评估金丝桃素肝肠首过效应

目的:评价不同给药途径下金丝桃素(Hyp)大鼠体内药代动力学特征及定量评估其肝肠首过效应。方法:大鼠分别经十二指肠(id)和门静脉(ipv)置管建立给药模型,经id(100 mg·kg^(-1),200 mg·kg^(-1),400 mg·kg^(-1)),ipv(50 mg·kg^(-1),100 mg·kg^(-1),200 mg·kg^(-1)),外周静脉(iv,50 mg·kg^(-1),100 mg·kg^(-1),200 mg·kg^(-1))给予Hyp。高效液相色谱法测定血药浓度,采取浓度时间曲线下面积(AUC)计算Hyp生物利用度(BA)以及肝脏提取率(Eh)和肠道提取率(Ei)。结果:经id、ipv、iv给予不同剂量Hyp,其AUC值均随给药剂量升高而升高,剂量标准化后AUC值呈剂量非依赖性;AUC_(id)显著低于AUC_(ipv)和AUC_(iv)(P<0.05),而AUC_(ipv)和AUC_(iv)差异无统计学意义。各给药途径不同剂量间T_(1/2)和清除率差异无统计学意义。id给予100 mg·kg^(-1)和200 mg·kg^(-1)Hyp后,其BA分别为(4.53±0.6)%、(9.27±2)%,Eh分别为(17.89±4.82)%、(17.01±9.48)%,Ei为(94.49±1.73)%、(88.82±3.09)%。结论:经不同给药途径给予Hyp,其剂量标准化后的AUC值呈非剂量依赖性,增加药物剂量不能显著提高BA。Hyp经历显著首过效应,肠道是其首过效应主要发生部位。