大电导钙激活钾通道在肥胖相关性肾病中的作用及研究进展

随着社会经济的发展和生活水平的提高,肥胖成为全球性的公共卫生问题甚至是社会问题,肥胖作为心血管疾病的危险因素已经被广泛认同,而作为肾脏疾病的危险因素正在逐渐受到重视。有报道,肥胖患者中约40%出现蛋白尿[1]。以后有个案及临床观察[2-4]均证实肥胖可引起肾脏损害。我们课题组一直对肥胖引起的肾脏损害很感兴趣,围绕肾小球上各种通道蛋白的定位和功能,及相关的信号转导通路和复杂的病理生理机制进行研究[4-6].

肥胖相关肾病的发病机制及营养治疗进展

我国成年居民肥胖患病率呈上升趋势,肥胖与肾脏病的发生、发展密切相关。其发病机制可能与肥胖引起肾小球高滤过、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活、机体慢性炎症、高胰岛素血症和胰岛素抵抗、异位脂质积累和脂毒性等相关。营养治疗,包括营养素摄入、食物的选择以及膳食方案的制定,是肥胖相关肾病治疗的基石及重要组成部分,除此之外还有药物及减重手术等治疗方式。

EGR3通过抑制PRMT1/p-STAT3通路减轻肥胖相关性肾病足细胞炎症损伤

目的:肥胖会导致肥胖相关性肾病(obesity related glomerulopathy,ORG),但其发病机制并不明确。本研究拟检测早期生长反应蛋白3(early growth response protein 3,EGR3)在ORG患者和高脂饮食诱导的肥胖小鼠肾皮质组织中的表达,并探讨EGR3抑制棕榈酸(palmitic acid,PA)诱导的人足细胞炎症损伤的分子机制。方法:收集排除其他疾病导致的肾损害并经组织病理学证实的ORG患者(n=6)和高脂饮食诱导的肥胖小鼠的肾皮质组织(n=10)。使用150μmol/L PA干预人和小鼠足细胞48 h;人足细胞中分别过表达或沉默EGR3。采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测白细胞介素(interleukin,IL)-6和IL-1β的含量;real-time RT-PCR检测EGR3、足细胞分子标志NPHS1(nephrosis1)、NPHS2(nephrosis2)、足糖萼蛋白(podocalyxin,PODXL)、平足蛋白(podoplanin,PDPN)mRNA的表达;RNA-seq检测人足细胞过表达EGR3并150μmol/L PA干预后与对照组的差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs);免疫共沉淀(co-immunoprecipitation,Co-IP)+液相色谱串联质谱(liquid chromatography tandem mass spectrometry,LC-MS)检测EGR3可能的相互作用蛋白质,并与RNA-seq的结果取交集;Co-IP验证EGR3与蛋白精氨酸甲基转移酶1(protein arginine methyltransferases 1,PRMT1)的相互作用;沉默EGR3和PRMT1抑制剂干预后检测PA诱导的足细胞培养液中IL-6和IL-1β的含量;蛋白质印迹法检测分别过表达或沉默EGR3后磷酸化信号转导及转录激活蛋白3(phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3,p-STAT3)的蛋白质表达。结果:EGR3在ORG患者和高脂饮食诱导的肥胖小鼠肾皮质组织中的表达均显著上调(均P<0.01),150μmol/L PA干预人和小鼠足细胞48 h后显著上调2种细胞EGR3的表达(均P<0.05)。人足细胞过表达或沉默EGR3分别抑制或促进PA干预后细胞培养液中IL-6和IL-1β的分泌,并分别上调或下调NPHS1、PODXL、NPHS2及PDPN的表达(均P<0.05)。RNA-seq结果显示共有988个DEGs,Co-IP+LC-MS共发现238个可能与EGR3相互作用的蛋白质,且Co-IP证实PRMT1为EGR3的相互作用蛋白质。PRMT1抑制剂能部分减少人足细胞沉默EGR3后PA诱导的IL-6及IL-1β的分泌(均P<0.05);此外,过表达或沉默EGR3负调控PRMT1及p-STAT3的表达。结论:EGR3可能通过抑制PRMT1/p-STAT3通路减轻ORG足细胞炎症损伤。

基于消膏降浊法探讨国医大师卢芳治疗肥胖相关性高血压经验

肥胖相关性高血压是临床常见的心血管系统疾病。近年来由于生活模式的改变,其患病率不断攀升。因其临床危害性广,评估与防治具有一定的特殊性,已受到国内外的高度关注。国医大师卢芳认为肥胖相关性高血压首先要辨病清晰,以高血压为主病,以膏浊内蕴,气机失调为基本病机;临证以化痰浊、清热浊、调瘀浊为治疗大法;针对疾病发展过程的不同阶段和核心病机,主张以动态变化的观点认识疾病,进行针对性治疗。同时,嘱患者调畅情志、适当运动、药食并重。

基于“久病入络”辨治肥胖相关性高血压思路探析

高血压是多种心脑血管疾病的重要危险因素,而肥胖不仅是高血压的主要危险因素,更增加了高血压患者血压的控制难度和靶器官损害的风险。“久病入络”是多种慢性病发展的基础,基于该理论,根据病情进展将肥胖相关性高血压分为三期辨治:初期脾运失调、卫气不和,气、膏、脂转化、分布失调,治疗当以运脾为核心,健脾助运、调和营卫;中期膏脂堆积、络道受损,治以降脂通络、运脾利湿;后期痰瘀阻络、络损及脏,治以祛瘀通络、补脾益气。附验案1则以佐证。

肥胖相关性肾病一例报道及相关文献回顾

随着现代生活水平的提高和饮食的不规律,肥胖人数逐年上升,现已成为全世界范围内的流行病,也是21世纪最严重的公共卫生危机之一^([1-2])。肥胖不仅会通过各种机制导致肾脏的直接损伤,还可以间接导致各种慢性病变的发生进而损伤肾功能^([3])。

肠道交感神经在颈动脉窦压力感受器电刺激改善肥胖相关性高血压中的作用

目的探讨肠道交感神经在颈动脉窦压力感受器电刺激(carotid baroreceptor stimulation,CBS)改善肥胖相关性高血压(obesity-related hypertension,OH)中的作用。方法20只雄性SD大鼠随机分为正常对照(C-sham)组、OH假手术(OH-sham)组、OH植入CBS刺激仪(OH-CBS)组、OH腹腔注射6-羟基多巴胺(OH-6-OHDA-sham)组,每组各5只。采用高脂饮食和10%果糖水喂养4周建立OH模型。所有大鼠均在第4周末植入CBS刺激仪,OH-CBS组仪器发放电刺激,OH-sham组、C-sham组和OH-6-OHDA-sham组仪器不发放刺激,OH-6-OHDA-sham组于第6周腹腔注射6-OHDA。每周测量所有大鼠的血压及体质量;12周后,称重内脏脂肪含量,检测血清糖脂代谢指标;取回肠组织,免疫荧光染色法检测酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)、黏糖蛋白2(mucin-2,MUC2)、胞质紧密粘连蛋白1(zonula occludens-1,ZO-1),实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)检测MUC2、ZO-1和白细胞介素-22(interleukin-22,IL-22)水平。结果与C-sham组比较,OH-sham组的肠道TH过量表达(P<0.05),血压、体质量、内脏脂肪含量、血清低密度脂蛋白、葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、总胆固醇明显升高(P<0.05),血清高密度脂蛋白、IL-22、MUC2、ZO-1的表达降低(P<0.05);OH-CBS组和OH-6-OHDA-sham组则明显减少高脂、高糖喂养下的TH过度表达,降低OH大鼠血压、体质量、内脏脂肪含量、血清低密度脂蛋白、葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯、总胆固醇,升高血清高密度脂蛋白、IL-22、MUC2、ZO-1的表达(P<0.05)。结论肠道交感神经在CBS改善OH中起着重要作用。

肠道菌群在肥胖相关性乳腺癌发生发展中作用机制的研究进展

肠道菌群通过影响激素水平、参与机体免疫调控及调节代谢产物在乳腺癌(breast cancer,BC)的发生发展中发挥重要作用。近年来研究提示紊乱的肠道菌群通过能量获取、影响脂质代谢在肥胖相关性BC的进展中扮演重要角色,纠正菌群失衡也许未来可作为BC治疗的潜在策略。该文就肠道菌群参与肥胖相关性BC发生发展的作用机制及相关研究进行综述,为肥胖相关性BC的治疗提供新的思路。

某铁路企业职工肥胖相关性高血压情况分析

目的:分析2020年某铁路企业职工肥胖相关性高血压的流行特征,探讨血清胆固醇水平对肥胖相关性高血压的诊断价值。方法:2020年1—12月,选取某铁路企业参与体检的在职职工62707人,分析其血清胆固醇水平与肥胖相关性高血压发生情况和相关性,预测血清胆固醇各指标对肥胖相关性高血压的诊断价值。结果:铁路职工中,胆固醇异常率为4.68%,异常率与年龄和身体质量指数呈正相关;高血压患病率为22.56%,其中肥胖相关性高血压患病率为11.73%,患病率与年龄和身体质量指数增长呈正相关;低密度脂蛋白与收缩压和舒张压均呈弱正相关,高密度脂蛋白与收缩压和舒张压均呈弱负相关;结论:年龄与胆固醇异常和高血压患病密切相关,但血清胆固醇对肥胖相关性高血压的预测价值有限。

7~13岁儿童体脂率及BMI与肥胖相关指标的关系

探讨7~13岁儿童体脂率及BMI与肥胖相关指标的关系,并明晰各项研究指标对儿童肥胖的诊断价值。方法 抽取2023年整年度内于我院进行身体健康检查的1500名7~13岁儿童作为研究对象,分别对所有儿童进行体格参数、体质量指数(BMI)与体脂率进行检测。统计本组研究对象中儿童肥胖发生率;分析肥胖患儿年龄、性别构成情况;比较正常组与肥胖组儿童体格参数与BMI、体脂率检测结果及相关性;根据所有指标检测结果绘制ROC曲线,明晰各指标的最佳截断值,比较单独检测与联合检测诊断儿童肥胖的效能。结果 1500名7~13岁儿童共确诊肥胖患儿33例,占2.20%;男性患儿占比明显高于女性患儿(P<0.05);肥胖患儿年龄分布多集中在11~13岁。肥胖组体重、腰围、腰臀围比、BMI与体脂率均高于正常组,腰围身高比低于正常组(P<0.05)。BMI、体脂率均与体重、腰围、腰臀围比呈现正相关性,与腰围身高比呈现负相关(P<0.05)。BMI单独检测对肥胖儿童具有较好的检出作用;各个指标联合检测诊断儿童肥胖的效能较其他指标单独检测更好(P<0.05)。结论 7~13岁肥胖儿童患病后体脂率、BMI及肥胖相关指标均会出现异常改变,且体质量、BMI与患儿肥胖相关指标存在明显相关性;针对上述指标进行联合检测可明晰患儿肥胖风险,有助于后续治疗干预方案的制定。

LncRNA TPTEP1/miR-137/KLF15轴在肥胖相关性肾病中的作用机制研究

目的:探讨长链非编码核糖核酸(LncRNA)人肌力蛋白磷酸酶同源假基因1(TPTEP1)/微小核糖核酸-137(miR-137)/Kruppel样因子15(KLF15)轴在肥胖相关性肾病(ORKD)中的作用机制。方法:选择赣南医科大学第一附属医院2022年2月至2024年1月20例ORKD住院者为ORKD组,同期住院的非ORKD患者20例为对照组,采集血液进行生化检验,通过免疫组化及电镜检查肾活检标本病理变化,利用生物信息学工具对比分析ORKD组织与正常肾组织中KLF15信使核糖核酸(mRNA)的表达水平,酶联免疫吸附试验分析血清脂联素、瘦素水平。结果:ORKD组患者的血肌酐(Scr)、尿酸(UA)、24 h尿蛋白定量(24h-UTP)水平高于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05);ORKD组肾组织KLF15表达水平、血清脂联素水平相比于对照组明显降低,瘦素水平明显增加,差异均具有统计学意义(P<0.05);高通量测序筛查LncRNA发现,ORKD组ENSG00000100181.15表达差异大,miR-137可能是LncRNA TPTEP1的靶基因,LncRNA TPTEP1在机体多种组织中均有表达,其中包括肾脏及脂肪组织。结论:ORKD的肾组织中KLF15和脂联素的异常可能与疾病的发展有关,LncRNA TPTEP1/miR-137/KLF15轴在ORKD发展过程中发挥着重要的作用。

余承惠教授治疗肥胖相关性肾病经验探析

随着我国肥胖人口的增多,肥胖相关性肾病越来越被重视[1]。肥胖相关性肾病发病机制比较复杂,涉及遗传背景、环境因素、胰岛素抵抗、血流动力学异常、炎症、氧化应激及脂质毒性等多方面[2]。其临床表现隐匿,多为轻到中度蛋白尿,个别患者可出现大量蛋白尿[3]。病理则主要表现为肾小球体积增大或局灶节段性肾小球硬化[4]。西医方面,以控制体重、改善胰岛素抵抗、调节血流动力学、控制蛋白尿等为主要治疗目标[5]。但很多患者仍然难以达到理想体重范围,蛋白尿控制也欠佳。

肥胖相关性甲状腺功能减退症

肥胖是由于身体内脂肪过度蓄积导致体重超常的一种慢性代谢性疾病。根据体重和身高计算出体质量指数[BMI=体重(千克)/身高2(平方米)],BMI≥28为肥胖。近40年来,全球肥胖率逐年增加,据世界卫生组织统计,在欧盟国家肥胖已经影响到10%~30%的成年人,而美国肥胖率更高,其中男性肥胖率为35%,女性肥胖率为40.4%。

肥胖相关性肾病诊疗研究进展

肥胖相关性肾病已呈流行发展趋势,已成为终末期肾病的主要原因之一。目前认为其发病机制主要与肥胖所致肾小球血流动力学改变和脂质异位沉积等相关,但其机制仍未完全阐明。减轻体重是治疗肥胖相关性肾病的重要方法,但常因环境、个人执行情况的影响而收效甚微,且有部分患者体重控制后肾病仍持续进展。综合应用有效的肥胖相关性肾病治疗方法,对控制其进展十分重要。该文综述肥胖相关性肾病的致病机制和诊疗进展,探讨中药在肥胖相关性肾病治疗中的价值,旨在为临床提供参考,提高肥胖相关性肾病一体化管理水平。

厄贝沙坦联合减重治疗在肥胖相关性肾病中的疗效

目的观察厄贝沙坦联合减重在肥胖相关性肾病(ORG)中的疗效,并比较联合治疗在肥胖相关性肾小球肥大(OB-GM)和肥胖相关性局灶性节段性肾小球硬化(OB-FSGS)两种病理类型中的疗效差异。方法回顾性分析蚌埠医学院第一附属医院2013年1月1日至2020年2月1日经肾活检确诊为ORG的23例患者的临床资料,根据病理类型分为OB-GM组(12例)和OB-FSGS组(11例),两组患者均给予规律治疗,随访比较两组患者治疗前一般资料;治疗前以及随访结束后两组患者体质量、体质量指数(BMI)、血压、24小时尿蛋白定量(24 h UP)、血清清蛋白(Alb)、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)、估算肾小球滤过率(eGFR)、空腹血糖(FBS)、三酯甘油(TG)、胆固醇(TC)的变化及差异。结果与OB-GM组相比,治疗前OB-FSGS组患者的体质量、Scr、24 h UP、TC较高,eGFR、Alb较低,差异有统计学意义(P<0.05);且OB-FSGS组患者合并高血压、糖尿病及高尿酸血症的概率高于OB-GM,但差异无统计学意义(P>0.05);OB-FSGS组发生肾病综合征的概率为18.2%,而OB-GM组无肾病综合征发生。随访时间6~24个月,平均(12.0±5.4)个月。两组患者治疗后体质量、BMI、24 h UP、血脂、Scr、UA均较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05);eGFR虽较治疗前升高,但差异无统计学意义(P>0.05);OB-FSGS组Alb较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05)。OB-FSGS治疗前及随访结束后24 h UP、血浆Alb、UA、TC差值高于OB-GM组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论减重联合厄贝沙坦等药物治疗对于ORG疗效显著。该治疗方案对于降低OB-FSGS患者蛋白尿、UA和TC,提升血浆Alb疗效较OB-GM更佳。

青年男性肥胖相关基因单核苷酸多态性与精液质量参数的相关性分析

目的通过对青年男性肥胖相关基因(FTO基因)单核苷酸rs9930609多态性进行检测,探讨其对精液质量的影响,间接判断其是否是影响男性生育力的危险因素。方法选取2021年1月至12月在甘肃省妇幼保健院进行备孕前检查的122例肥胖青年男性与120例非肥胖青年男性作为研究对象。检测其精液质量及外周血FTO基因rs9930609(A/T)多态性,分析FTO基因单核苷酸多态性与精液质量参数变化的关系。结果AA型基因携带者的体重、体重指数(BMI)、精子密度、精子DNA碎片率(DFI)与AT及TT型基因携带者比较,差异具有统计学意义(P<0.05);精子密度<15×10~6/mL人群的AA型基因携带率为22.03%,高于精子密度≥15×10~6/mL人群13.66%的AA型基因携带率(P=0.022);DFI>15%人群的AA型基因携带率为30.28%,显著高于DFI≤15%人群11.94%的AA型基因携带率(P=0.002);AA型基因携带者发生肥胖的风险是TT型基因携带者的5.834倍(P=0.000);A等位基因携带者发生肥胖的风险是T等位基因携带者的3.832倍(P=0.003)。结论FTO基因rs9939609(A/T)多态性改变与精液参数具有相关性,AA型等位基因所介导的肥胖是导致精子密度异常、DFI异常的重要诱因,也是间接影响男性生育力的危险因素。对于存在精液质量异常的肥胖男性,检测其FTO基因rs9939609(A/T)多态性,将有助于制订更为有效的减肥措施,从而改善精子质量。

董其美运用酸苦平肝法辨治肥胖相关高血压之经验

肥胖相关高血压患病率高,危险性大,血压控制难,且患者常伴头晕头痛、肢体倦怠乏力等不适。董其美老师认为本病以肝郁脾虚、痰湿内蕴为致病之本,肝火湿热、冲逆上扰为起病之变,提出“以味统方、酸苦平肝”的治则治法,并创制芩草平阳方进行治疗,取得了较好的临床疗效。附验案1则以佐证。

两种病理类型肥胖相关性肾病的临床与预后比较

目的评价肥胖相关性肾病(obesity related glomerulopathy,ORG)的两种病理类型[肥胖相关性肾小球肥大症(OB-GM)以及肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化症(OB-FSGS)]患者在临床表现及预后方面的差异。方法收集中日友好医院2013年4月1日至2018年3月31日经肾活检病理确诊的18例OB-GM患者及16例OB-FSGS患者在肾活检时以及随访期间的临床和实验室资料,并进行比较。结果与OB-GM组患者相比,OB-FSGS组患者的体质量指数、高血压发生率及血压数值、阻塞性睡眠暂停发生率更高(P<0.05),且24 h尿蛋白定量,血肌酐及eGFR水平也更为严重(P<0.05)。另一方面,在进行减重及RAS系统抑制剂治疗后,两种病理类型的ORG患者尿蛋白量均明显减少(P<0.05),肾脏功能也有所恢复。结论与OB-GM组患者相比,OB-FSGS组患者的病情更加复杂及严重,但总体而言ORG患者的预后相对较好。

脂肪量和肥胖相关基因修饰N6-甲基腺嘌呤调控肿瘤发生发展的作用机制研究进展

脂肪量和肥胖相关基因(FTO)最初被认为是一种与成人和儿童的早发及严重肥胖密切相关的肥胖敏感基因,后来研究发现,FTO能够作为RNA的去甲基化酶,在N6-甲基腺嘌呤(m6A)修饰中作为调控因子发挥作用,其功能障碍与多种恶性肿瘤的发生发展有关。FTO可以通过修饰m6A影响细胞周期与细胞增殖、逃避细胞凋亡信号、逃避自体免疫微环境、诱导血管生成、激活肿瘤细胞侵袭和转移,调节肿瘤干细胞干性,从而在肿瘤中发挥促癌因子或抑癌因子的作用,有望成为肿瘤分子诊断的潜在生物标志物及肿瘤治疗的新靶点。

加味四妙散联合阿托伐他汀钙片对肥胖相关性肾病大鼠炎症因子及尿蛋白的影响分析

目的观察加味四妙散联合阿托伐他汀钙片对肥胖相关性肾病(ORG)大鼠炎症因子及尿蛋白的影响。方法雄性Wistar大鼠40只随机分成4组,每组10只,分别为模型组、西药组、中药组、中西药组,分别给予高脂饲料喂养,同时给予生理盐水灌胃进行ORG造模。饲养12周后,模型组喂食正常饲料,中药组给予加味四妙散治疗;西药组给予阿托伐他汀钙片治疗;中西药组采用加味四妙散及阿托伐他汀钙片联合治疗,共干预12周。比较各组大鼠体质量,血清脂联素、瘦素、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肌酐、尿素氮、三酰甘油、纤维蛋白原(FIB)水平,24 h尿蛋白定量及尿白蛋白含量以及肾脏组织病理学检查结果。结果干预12周时,西药组、中药组、中西药组大鼠体质量均低于模型组[(569±47)、(543±46)、(523±42)g比(598±39)g],且中西药组大鼠体质量低于西药组和中药组(均P<0.05)。干预12周时,中西药组大鼠脂联素、瘦素、IL-6、TNF-α、三酰甘油、FIB水平均低于西药组(P<0.01或P<0.05)。各组大鼠血尿素氮水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。中西药组大鼠血肌酐水平低于模型组(P<0.01)。西药组、中药组、中西药组大鼠24 h尿蛋白及24 h尿白蛋白水平均低于模型组[(15.5±3.1)、(9.5±2.4)、(6.3±1.2)mg比(45.1±3.5)mg;(8.4±2.3)、(5.6±1.7)、(2.5±0.6)μg比(12.6±1.4)μg],中西药组大鼠24 h尿蛋白及24 h尿白蛋白水平均低于西药组和中药组(P<0.01或P<0.05)。模型组大鼠肾小球体积明显增大,与模型组大鼠比较,中药组、西药组、中西药组大鼠肾小球体积明显缩小。模型组大鼠肾小球基底膜增生不明显,但系膜区增生,细胞核增大,系膜基质明显增厚;与模型组大鼠比较,中药组、西药组、中西药组系膜区及系膜基质的增生明显减低。结论加味四妙散联合阿托伐他汀钙片对ORG大鼠的炎症因子、肾功能及肾小球系膜增生具有明显改善作用。