靶向异常通路的动脉性肺动脉高压新型药物研发

动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是以肺血管阻力和肺动脉压力升高为主要表现的肺血管疾病,肺小血管重塑是其重要病理改变,如不及时治疗可导致右心室衰竭,威胁生命。目前针对PAH的治疗选择有限,已上市药物的主要作用是扩张肺血管,虽能缓解症状,但对预后的改善效果不佳。近年来,对PAH发病机制的研究取得了多项突破,多种信号通路的异常对PAH的作用已被逐渐阐明,以这些通路中的关键成员为靶点,已有多种新型药物正在研发和开展临床试验。本综述将这些疾病相关的信号通路归纳为5类,讨论针对这些异常通路的药物研发最新进展,重点关注已进入Ⅱ期临床试验阶段的新药物,探讨其作用机制及疗效,以期为今后PAH的新药研发提供参考。

肺动脉高压治疗药物新靶点的研究进展

肺动脉高压是一种复杂的心肺血管疾病,由于极高的致死率、致残率,一度被称为心血管领域的“恶性肿瘤”。目前,已上市肺动脉高压靶向药物在我国的广泛应用极大地提高了患者的生存率,然而,现有药物仍存一定的局限性,如疗效欠佳、不良反应严重等。近年来,随着对肺动脉高压发病机制研究的不断深入,越来越多的新靶点和新通路的发现为治疗肺动脉高压提供了更多的可能。TLR3激动剂Poly(I∶C)、STAT3信号通路的Corosolic acid等都已经进入临床试验阶段,有望填补现有靶向药物治疗的不足。与此同时,许多药物(如布洛芬、左西孟旦等)也有望成为肺动脉高压的靶点药物。本文主要总结了肺动脉高压新靶点治疗药物的研究现况,以期为今后肺动脉高压的研究和靶向治疗提供理论依据。

靶向药物联合手术治疗对先心病并重度肺动脉高压患者预后的影响

目的探究先心病并重度肺动脉高压患者按照靶向药物联合手术治疗的预后。方法在2023年1-12月本院收治的先心病并重度肺动脉高压患者中选择70例,均按照靶向药物联合手术治疗治疗,针对本组患者治疗前后心功能分级、心功能水平、肺动脉收缩压、主动脉收缩压以及全肺阻力进行对比。结果心功能分级统计,本组患者治疗后NYHA分级均Ⅰ级患者数量高于治疗前,Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ数量低于低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。针对患者心功能水平对比,治疗后左心室射血分数高于治疗前,左心室舒张末期压、心率低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。针对患者全肺阻力、肺动脉收缩压、主动脉收缩压检测,治疗后均降低,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后本组患者6 min步行距离高于治疗前,Borg评分低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。结论先心病并重度肺动脉高压患者按照靶向药物联合手术进行治疗,能够促使患者心功能水平、运动耐力提升,并降低肺动脉高压,有助于患者进行恢复。

细胞焦亡与肺动脉高压的关系及治疗肺动脉高压药物研究进展

细胞焦亡(pyroptosis)是指伴有炎性反应的一种细胞程序性死亡方式,其广泛参与了多种疾病的发生发展,例如感染性疾病、心血管疾病和神经性退行等。研究表明,细胞焦亡参与了心血管疾病中动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)的发病机制。PAH患者的肺部存在血管周围炎症浸润,肺血管病变存在于极度发炎的微环境里,细胞焦亡中的促炎因子驱动了PAH患者的肺部血管重塑。本文针对细胞焦亡在PAH发病机制中的作用及治疗PAH药物的相关研究进行综述,旨在为临床上治疗PAH提供新思路。

基于生物信息学和分子对接分析肺动脉高压的关键基因及靶向中药筛选

目的通过生物信息学分析筛选肺动脉高压(Pulmonaryhypertension,PH)的关键基因,进而预测治疗PH的潜在中药。方法从GEO数据库筛选下载原始数据集芯片GSE113439,运用GEO2R在线分析工具进行差异分析得到差异表达基因(Differentially expressed genes,DEGs),应用DAVID数据库对DEGs进行GO功能富集分析和KEGG pathway通路富集分析,运用STRING11.5数据库构建DEGs蛋白互作网络(PPI),利用Cytoscape软件及其附带插件从PPI网络中得到可视化子网络图和核心基因,通过Coremine Medical数据库得到作用于核心基因的且收录于《中华人民共和国药典(2020版)》的潜在中药,借助中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)和Uniprot在线数据库得到中药成分和靶标蛋白等信息,并运用Cytoscape软件构建中药-活性成分-靶点网络图,最后将中药有效成分与关键基因的受体蛋白进行分子对接,通过PyMOL软件进行可视化展示。结果对GSE113439数据集共筛选得到608个DEGs(P<0.05,|Log2FC|>1),其中包括505个上调基因和103个下调基因,这些基因主要涉及炎症反应、蛋白磷酸化、RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控和细胞分裂等生物学过程,与真核生物核糖体的生物发生、肌动蛋白细胞骨架的调节、核质转运等通路有关,共筛选得到十个关键基因,分别为NUSAP1、DLGAP5、NVAPG、CENPF、TOP2A、KIF11、ASPM、CEP55、CENPE和KIF20A,进一步预测治疗PH的潜在中药有:枳壳、枳实、香橼、青蒿、川贝母、高良姜、黄芩,最后将中药有效成分luteolin(木犀草素)和quercetin(槲皮素)与受体蛋白1ZXM进行分子对接。结论基于生物信息学分析得到关键DEGs进而筛选预测出具有治疗PH的靶向中药,为今后的临床和科研提供依据。

药物诱导肺动脉高压动物模型的影像学评估研究进展

肺动脉高压(PAH)是一种具有极高致死率的慢性疾病,其主要特征为肺血管进行性重构。在深入理解PAH发病机制和探索新治疗策略的过程中,药物诱导的PAH动物模型发挥了至关重要的作用。现就野百合碱(MCT)和血管内皮生长因子受体抑制剂(SU5416)诱导的PAH模型及影像学评估展开综述,详细介绍建模方法、实验动物的选择,以及超声、显微CT(Mircro CT)、心脏磁共振(CMR)在PAH模型建立后评估中的应用。

肺动脉高压的非药物治疗

肺动脉高压(PH)是以肺动脉血流动力学异常为特征的一组临床综合征。其发病机制涉及多学科、系统和通路,治疗亦是多方面、多角度的。目前PH的治疗以药物治疗和非药物治疗为主。PH药物治疗的重点是动脉型PH和慢性血栓栓塞性PH,随着靶向药物(如内皮素受体抑制剂、前列环素类、磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂)的进展,患者预后有所改善,但5年生存率仍不超过70%。因此,可将非药物治疗方式作为PH治疗的另一选择。现就PH的非药物治疗做一综述。

10例先天性心脏病合并重度肺动脉高压联合靶向药物创造手术时机疗效观察

目的:评价三类靶向药物对于扩大合并重度肺动脉高压患儿手术适应证的临床研究。方法:回顾性分析2018年1月至2021年6月,我院收治的左向右分流型先天性心脏病合并重度肺动脉高压患儿18例,根据三类降肺动脉高压药物诊断性治疗,氧饱和度改善和肺动脉压力下降情况,分为手术治疗组和非手术治疗组,经过药物治疗后评估手术指征,对符合手术患儿行外科根治手术,术后继续靶向药物治疗,并定期随访评估肺动脉压力;非手术治疗组需继续靶向药物治疗。结果:本研究10例先天性心脏病合并重度肺动脉高压,平均年龄(9±2)岁,联合靶向药物诊断性治疗后经皮氧饱和度(SpO_(2))由88%~94%,平均(91.2±1.5)%上升至96%~99%,平均(97.9±0.5)%,均行根治性外科手术。另外8例患儿SpO_(2)用药后维持在76%~89%,平均(87.1±2.2)%,未达到手术指征继续靶向药物治疗。全组10例手术患儿随访6个月至1年,7例患儿经靶向药物治疗后肺动脉压力恢复正常;3例患儿降至轻中度肺动脉高压。结论:对于合并重度肺动脉高压的先天性心脏病,经过联合靶向药物诊断性治疗后,SpO_(2)上升至96%以上,为其提供手术根治机会,得到良好的手术效果。

钾离子通道在低氧性肺动脉高压中的作用及药物干预研究进展

钾离子(K^(+))通道是位于细胞膜上的一种跨膜蛋白,血管平滑肌细胞K^(+)通道通过膜电位在血管张力、细胞兴奋性和细胞增殖等方面发挥重要调控作用。肺动脉平滑肌细胞K^(+)通道功能障碍与低氧性肺动脉高压(HPH)的病理进程密切相关,K^(+)通道有望成为HPH的治疗靶点。对肺动脉平滑肌细胞K^(+)通道的种类以及在HPH中的研究进展、相关干预药物进行综述,旨在为HPH的发病机制研究和药物研发提供新思路。

肺动脉高压的抗凝治疗:必要性与困境

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一类罕见的致死性疾病。在过去二十余年里,得益于治疗技术的飞速发展,两大类PH群体,即动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)患者的预后得到了显著的改善。考虑到小动脉原位血栓形成的基础病理特征,既往把抗凝作为PAH的支持治疗,以期改善预后,但是由于缺乏强有力的证据支持,目前指南中不再将其作为一般性推荐;基于血栓栓塞的病因,终生抗凝被推荐用于CTEPH患者,以防止血栓复发和原位血栓形成。此外,随着直接口服抗凝剂的推广,PH的抗凝治疗有了更多的选择。然而,由于PH病因的复杂性和治疗方式的异质性,患者的抗凝管理仍存在一些挑战。本文旨在对抗凝治疗在PH患者中的应用现状和安全性进行综述,以期为临床实践和研究提供指导和启示。

肺动脉收缩压对妊娠合并分流性先天性心脏病相关肺动脉高压患者预后的影响

目的阐明肺动脉收缩压(SPAP)与妊娠合并分流性先天性心脏病相关肺动脉高压(PH)患者预后的关系。方法纳入2010年1月至2020年7月首都医科大学附属北京安贞医院254例妊娠合并分流性先天性心脏病相关PH患者的临床资料进行回顾性分析。按是否需要术后药物治疗分为未使用药物治疗组(131例)和药物治疗组(123例)。比较2组基本特征及围手术期管理资料。SPAP依据超声心动图估测,SPAP与术后药物治疗的相关性由回归模型评估并进行曲线拟合以及阈值饱和效应分析。结果药物治疗组体重指数和孕周均小于、术中输液量少于未使用药物治疗组,纽约心脏病协会心功能分级Ⅲ~Ⅳ级比例、SPAP水平、三尖瓣大量反流比例均高于未使用药物治疗组,差异均有统计学意义(均P<0.001)。在调整了可能的混杂因素后,SPAP与术后药物治疗存在非线性相关性,SPAP的转折点在90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。当SPAP≤90 mmHg时,术后药物治疗的风险随着SPAP的升高而增加(比值比=1.06,95%置信区间:1.02~1.09,P=0.001),SPAP>90 mmHg时,SPAP与术后药物治疗无显著相关性(比值比=0.99,95%置信区间:0.96~1.02,P=0.478)。相对于SPAP≤90 mmHg产妇,SPAP>90 mmHg者术后药物治疗的风险更高(比值比=3.06,95%置信区间:1.14~8.06,P=0.023)。结论合并重度PH产妇术后需要药物治疗风险高。对于轻中度患者,需要提高警惕,做好药物治疗准备及尽早改善肺动脉压力以降低妊娠风险。对于这些患者,多因素个体化评估更为重要。

肺心汤通过调控AMPK/mTOR信号通路抑制自噬对低氧性肺动脉高压大鼠的保护作用

目的探究肺心汤通过调控腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路对低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)大鼠的治疗作用及机制。方法36只SD雄性大鼠随机分为正常组、模型组、西地那非组以及肺心汤低、中、高剂量组。除正常组外,将其余5组置于氧气浓度为10.0%±0.5%的低氧舱内造模28 d,每天8 h,造模同时灌胃给药。4周后检测大鼠心肺血流动力学指标[右心室收缩压(right ventricular systolic pressure,RVSP),右心室肥厚指数(right ventricular hypertrophy index,RVHI),肺动脉加速时间/肺动脉射血时间(pulmonary acceleration time/pulmonary ejection time,PAT/PET)、三尖瓣环收缩期位移(tricuspid annulus plane systolic excursion,TAPSE)、右心室前壁厚度(right ventricular anterior wall thickness,RVAWT)];HE染色法检测肺动脉重塑;免疫荧光法检测α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)蛋白共定位表达;透射电镜观察自噬溶酶体的数量;免疫组织化学法检测肺组织中p-AMPK、p-mTOR、微管相关蛋白1轻链3B(microtubule-associated protein light chain 3B,LC3B)、Beclin1和p62蛋白阳性表达。结果与正常组相比,模型组大鼠RVSP、RVHI及RVAWT显著升高(P<0.01),PAT/PET和TAPSE显著降低(P<0.01);肺小动脉壁明显增厚,管腔狭窄,肺小动脉管壁厚度占血管直径的百分比(the percentage of wall thickness of pulmonary arterioles to vascular diameter,WT%)显著升高(P<0.01);α-SMA和PCNA共定位表达显著增加;自噬溶酶体数量增加;肺组织中p-AMPK、LC3B和Beclin1蛋白阳性表达上调(P<0.01),p-mTOR及p62蛋白阳性表达下调(P<0.01)。与模型组相比,各给药组大鼠RVSP、RVHI及RVAWT显著下降(P<0.01),PAT/PET、TAPSE显著升高(P<0.05,P<0.01);肺小动脉壁增厚程度减轻,WT%显著降低(P<0.01);α-SMA和PCNA共定位表达减少;自噬溶酶体数量减少;肺组织中p-AMPK、LC3B和Beclin1蛋白阳性表达显著下降(P<0.05,P<0.01),p-mTOR及p62蛋白阳性表达显著上调(P<0.01)。与西地那非组相比,肺心汤低、中剂量组TAPSE降低(P<0.01);肺心汤低、中剂量组肺动脉中膜增厚程度增加,WT%增加(P<0.01);肺心汤低、中剂量组p-AMPK蛋白阳性表达升高(P<0.01),肺心汤高剂量组p-AMPK蛋白阳性表达降低(P<0.05);肺心汤低剂量组p-mTOR蛋白阳性表达降低(P<0.01)。结论肺心汤可能通过下调AMPK/mTOR信号通路抑制自噬,发挥改善HPH的作用。

动脉型肺动脉高压治疗研究进展

动脉型肺动脉高压(PAH)是一种慢性进展性心肺疾病,其主要病理改变是血管收缩和肺动脉增生性重构以及右心室肥厚引起肺动脉压力持续升高。深入探究PAH发病机制可以发现,其相关途径有血管增生、血管壁重构、氧化应激、炎症反应与基因调控等。虽然近年来PAH在治疗方面取得很大进展,但其死亡率仍然很高,当前临床治疗方法并未有效改善预后,该病对患者身体、社会、工作和情感等方面产生了很大影响。本文将对PAH治疗方面最新研究进行综述,以期为PAH临床治疗提供新的线索。

美国FDA批准Winrevair(sotatercept-csrk)用于治疗肺动脉高压

美国FDA于2024年3月26日批准Winrevair(sotatercept-csrk,CAS登记号:1001080-50-7)用于成人治疗肺动脉高压。Winrevair是一种激活素信号传导抑制剂(activin signaling inhibitor),剂型为冻干饼剂或者冻干粉剂,有45 mg/60 mg 2种规格,用于皮下注射,初始推荐剂量为0.3 mg/kg。Winrevair最常见(发生率≥10%且与安慰剂相比>5%)的副作用有头痛、鼻出血、皮疹、毛细血管扩张、腹泻、眩晕、红斑。Winrevair是FDA在2024年批准的第8种创新药物(Novel drugs),研发商为默沙东公司(Merck Sharp&Dohme LLC)。

肺动脉高压新型靶向治疗药物的临床研究进展

目的:了解肺动脉高压(PAH)靶向治疗药物的临床研究进展。方法:以"肺动脉高压""靶向治疗药物""可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活剂""前列环素受体激动剂""Pulmonary hypertension"等作为关键词,查阅2007-2017年中国知网、PubMed等数据库就PAH新型靶向治疗药物的临床研究进行归纳和总结。结果与结论:随着PAH新治疗靶点的出现,有关PAH靶向治疗药物研究取得了较大进展,主要包括sGC激活剂、前列环素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂(ERAs)、酪氨酸激酶抑制剂和Ras homologous(Rho)激酶抑制剂。sGC激活剂Riociguat具有双重作用模式,具有良好的安全性和耐受性,且服用方便;前列环素受体激动剂Selexipag具有高度的受体结合特异性,对其他前列腺素受体无激动作用,可规避由于激动非前列环素受体而导致的副作用;口服活性ERAs Macitentan较传统的ERAs的亲和性更高,组织分布好,药物相互作用少,耐受性提高,与靶向组织结合能力强,副作用少;酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼能够明显改善PAH患者的肺功能,但心功能、达到临床恶化时间和病死率等指标改善不明显,且伊马替尼的不良反应出现了未预期的硬脑膜下血肿;第一代Rho激酶选择性抑制剂法舒地尔具有较强的降低肺血管阻力作用,但尚缺少临床试验研究证实。PAH的新型靶向治疗药物为缓解症状、降低复发率及更好地改善PAH患者的预后提供了希望,但仍需更多的临床证据支持。

肺动脉高压靶向药物治疗进展

肺动脉高压 （PH） 是指静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压（mPAP）≥ 25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）.临床分为五类：第 1 类动脉性肺动脉高压 （PAH）;第 2 类左心疾病引起的 PH;第 3 类肺部疾病和 （ 或 ） 低氧引起的 PH;第 4 类血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）和其他肺动脉闭塞病所致 PH;第 5 类不明原因的和 （ 或 ） 多重因素机制引起的 PH.近 20 年来,PAH 的药物治疗取得了突破性进展,针对不同作用靶点的药物不断涌现,使 PAH 患者预后显著改善.PH 的靶向治疗药物主要包括作用于前列环素、一氧化氮（NO）、内皮素三条经典途径中的不同靶点的靶向药物.

肺动脉高压靶向药物治疗原则与进展

肺动脉高压可源于肺血管自身病变,也可继发于其他疾病。肺动脉高压第一大类动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)晚期预后极差。因此,在初次接诊和每次随访PAH患者时,均应根据基线及随访指标准确进行危险分层,并采取积极措施使患者保持在低危状态。其中,WHO功能Ⅱ~Ⅲ级患者,建议起始单药治疗或联合口服药物治疗;对高危患者,或病情恶化的功能Ⅲ级患者,或对治疗反应不佳的患者建议肠外给予前列环素类药物,若治疗效果不佳,可考虑序贯双联或三联治疗。

肺动脉高压靶向药物治疗进展

肺动脉高压是指由各种原因引起的肺血管床结构和/或功能的改变,导致以肺血管阻力进行性升高为特点的临床综合症。最终致使右室扩张,引起心力衰竭,甚至死亡。近年来,靶向药物的出现使肺动脉高压患者预后得到明显改善。本文概括介绍肺动脉高压靶向药物的治疗进展。

靶向药物治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压疗效评价

目的观察肺动脉高压靶向药物治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压是否可以改善患者运动耐量、心功能及血流动力学指标。方法收集首都医科大学附属北京世纪坛医院2009年3月-2012年3月就诊的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者25例,单独或联合给予口服内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂(西地那非或伐地那非)或吸入前列环素类药物(伊洛前列素)治疗。16周后复查患者6 min步行距离、心功能和超声心动图评价疗效。结果治疗16周后患者6 min步行距离由基线的(321±118)m增加至(351±102)m,平均增加30 m(P<0.000 1);超声心动图提示平均肺动脉压力(mean pulmonary artery pressure,mPAP)由(53.96±9.23)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降至(46.36±10.95)mmHg(P<0.000 1),三尖瓣环收缩期位移(tricuspid annular plane systolic excursion,TAPSE)由(1.3±0.4)cm增加至(1.4±0.3)cm(P<0.05),心肌做功指数(Tei指数)由(0.71±0.19)降至(0.64±0.19),氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平由(1 942.24±880.24)pg/ml降至(861.22±378.31)pg/m(P<0.000 1)。结论肺动脉高压靶向药物治疗慢性血栓栓塞性肺高血压有效,可改善患者16周的运动耐量和血流动力学指标。

单一与联合靶向药物治疗肺动脉高压疗效分析

目的:观察靶向药物单一与联合治疗动脉型肺动脉高压(PAH)的疗效。方法:研究选自2007年8月至2015年12月,入住北京安贞医院小儿心脏科,服用单一靶向药物或者联合治疗,且用药前后均行左、右心导管检查的PAH患者,回顾性分析用药前后的血流动力学及临床症状各项指标的变化,评估靶向药物单一与联合治疗PAH的疗效。结果:入选88例患者,男性23例,女性65例。波生坦治疗组52例,5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)治疗组19例,联合药物治疗组17例。随访结果示,单一靶向药物治疗组,波生坦与PDE-5i治疗均能改善临床症状,提高患者活动耐量,降低肺血管阻力。联合治疗组,与单一波生坦治疗组相比,活动耐量改善更加显著,6min步行试验距离(6MWTD)(n=13)改善程度更优,且差异有统计学意义(P<0.05),肺动脉收缩压(SPAP)、肺动脉平均压(MPAP)、肺血管阻力(PVR)、肺血管阻力/体循环阻力(RP/RS)下降及肺循环血流量/体循环血流量(QP/QS)增加程度更优,但差异无统计学意义(P>0.05);与单一PDE-5i治疗组相比,联合药物治疗组的总胆红素、SPAP下降程度更佳,且差异有统计学意义(P<0.05),6MWTD、QP/QS增加及血浆脑利钠肽(BNP)、血红蛋白(HB)、MPAP、PVR、RP/RS下降程度更优,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论:靶向药物波生坦及PDE-5i均能显著改善患者的活动耐量,降低肺动脉阻力以及改善肺循环血流动力学指标。无论改善临床症状还是血流动力学指标,联合药物治疗均优于单一靶向药物治疗。