九十年代肺神经内分泌细胞的研究

肺神经内分泌细胞 (PNEC)主要是由单个肺神经内分泌细胞 (NEC)及神经上皮小体 (NEB)组成。从四十年代前发现这类存在气道上皮的独特细胞以来 ,学者们对 PNEC的研究兴趣颇大 ,特别是进入九十年代后 ,随着现代电生理学 ,分子生物化学和神经示踪等新技术的发展 ,对 PNEC有了更深的认识。十年间取得三个重要的发现为 :证实 NEB受感觉性神经纤维支配 ;PNEC可促进肺的发育和气道上皮细胞分化 ;NEB为一敏感的气道化学感受器。本文拟从以下几个方面对其进行综述 :形态和结构、胚胎发生、神经支配、分泌产物、鉴定、功能。

弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生12例临床病理分析

弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（ diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia ， DIPNECH ）是一种散在的肺神经内分泌细胞（ pul-monary neuroendocrine cell ， PNEC）沿支气管及细支气管黏膜增生所形成的小结节状或线状病灶。DIPNECH是肺类癌的癌前病变，临床起病隐匿，好发于中老年女性，患者常无吸烟史，国内外均罕有报道［1］。2006年1月至2013年12月郑州大学第一、三附属医院病理科共诊断12例DIPNECH，现对这12例进行资料回顾，并结合文献对该病的临床病理特征、诊断与治疗进行分析，以提高对此病的认识。

谈弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生症的诊断

弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生症是肺神经内分泌细胞增生所形成的少见疾病,本文就其起源、发展、临床表现、组织病理学形态、免疫表型、病理诊断及鉴别诊断等方面做一介绍。

肺神经内分泌细胞与肺损伤修复

肺神经内分泌细胞位于气道上皮层内 ,可分泌活性胺和肽类激素 ,兼有神经细胞及内分泌细胞的特征。已证实肺神经内分泌细胞能作为气道感受器 ,具有促进肺的发育以及调节气道反应性等生理功能。肺神经内分泌细胞也参与了肺癌、肺囊性纤维化等多种肺疾病的发生、发展过程 。

感觉神经系统-肺神经内分泌细胞与支气管哮喘的关系

支气管哮喘（哮喘）是一种严重危害人们生命健康的常见病，不断上升的哮喘患病率和病死率促使我们对其发病机制和治疗进行深入研究。多种因素共同参与的气道慢性炎症被认为是哮喘的本质，其机制复杂，迄今尚不十分清楚。目前神经肽介导的神经源性炎症与哮喘关系受到高度重视。

弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生合并肺原发性滑膜肉瘤1例临床分析并文献复习

目的提高对弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生(diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia,DIPNECH)及肺原发性滑膜肉瘤(primary pulmonary synovial sarcoma,PPSS)的认识,并探讨两种疾病发生的关联性。方法对本院确诊的1例DIPNECH合并PPSS的临床资料、病理学及影像学表现进行回顾性分析,并复习相关文献。结果患者为20岁男性,临床表现为胸闷、咳嗽、咯血。CT增强扫描发现:1)双肺多发斑片影;2)左肺上叶空腔伴壁结节;3)左肺下叶血肿伴肿块。术后病理诊断为弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生合并肺原发性单相纤维型滑膜肉瘤。随访10个月,患者无任何不适,未见复发和转移。结论 DIPNECH和PPSS均是极其罕见的疾病,临床及影像学表现复杂多样且无特异性,确诊有赖于病理学检查。

PNEC和GABA在肺神经内分泌肿瘤中的作用

目的探讨肺神经内分泌细胞(PNEC)和γ-氨基丁酸(GABA)在肺神经内分泌肿瘤(PNET)患者中的作用。方法收集2018年10月-2022年1月解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学部胸外科收治的29例PNET患者的病理标本,采用HE染色观察形态学特征,免疫组织化学染色观察突触素(Syn)、嗜铬粒蛋白A(CgA)、CD56、Ki-67、CD86和CD163的表达水平,双抗体免疫荧光共染检测不同类型PNET中降钙素基因相关肽(CGRP)和谷氨酸脱羧酶(GAD)65/67的表达情况,并分析GAD65/67阳性PNEC与巨噬细胞极化的相关性。结果HE染色结果显示,4种类型的PNET组织均具有神经内分泌特征——玫瑰花样结构和器官嵌套或栅栏状图案,但各有差异;有丝分裂细胞占比由低到高为典型类癌(TC)、不典型类癌(AC)、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)、小细胞肺癌(SCLC)。免疫组织化学染色结果显示,类癌(TC和AC)的Syn、CgA阳性表达率及Syn、CgA、CD56阳性程度均明显高于LCNEC和SCLC(P<0.05)。4类PNET的Ki-67指数分别为:TC<5%,AC5%~20%,LCNEC和SCLC均>75%。类癌的PNEC数量明显高于LCNEC、SCLC和瘤旁组织(P<0.05);LCNEC和SCLC的PNEC数量与瘤旁组织比较差异无统计学意义(P>0.05)。免疫荧光染色结果显示,95%的PNEC共表达GAD65/67;类癌GAD65/67阳性细胞数明显增多于LCNEC、SCLC和瘤旁组织(P<0.05);LCNEC和SCLC的GAD65/67阳性细胞数与瘤旁组织比较差异无统计学意义(P>0.05)。免疫组织化学染色结果还显示,瘤旁组织中CD86阳性M1巨噬细胞明显多于CD163阳性M2巨噬细胞(P<0.05);而在AC、LCNEC和SCLC中,M2巨噬细胞均明显多于M1巨噬细胞(P<0.01)。相关性分析显示,PNET中GAD65/67阳性PNEC细胞数与肿瘤间质中CD163阳性M2巨噬细胞数呈负相关(r=-0.6336,P=0.0174)。结论PNEC是肺组织中GABA的主要来源,在肺中发挥免疫调节作用,可能参与PNET的进展。

肺大细胞神经内分泌癌的精准治疗

精准医学的发展正在改变癌症的诊疗方式,分子靶点的不断探索及新的药物和疗效数据涌现,为癌症患者带来生机。肺大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma of the lung,LCNEC)是相对罕见的肿瘤,也在精准医学的蓬勃发展中迎来曙光。近年来,基因组和转录组分析揭示了LCNEC的不同亚型,为个性化的治疗带来希望。在靶向治疗方面,已有关于LCNEC携带EGFR、ALK、BRAF V600E突变位点的患者从靶向治疗中获益的报道,PI3K-AKT-MTOR通路、BDNF/TrkB信号通路的探索及抗体偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)药物研究为LCNEC靶向治疗提供了新方向。免疫治疗方面,程序性死亡受体-1(programmed cell death protein-1,PD-1)及其配体(programmed cell death protein-ligand 1,PD-L1)抑制剂、PD-1/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)双抗在LCNEC中的应用已有研究,在后线缺乏治疗方案时,可考虑选择免疫治疗。尽管有关LCNEC患者应用免疫治疗及靶向治疗获得长期生存获益的病例被持续报道,但仍有待前瞻性及大样本研究确定其在LCNEC中的治疗价值。

开发和验证一种预后的列线图来指导肺大细胞神经内分泌癌的决策

背景与目的肺大细胞神经内分泌癌(lung large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)是一种罕见且预后极差的肺恶性肿瘤。目前对LCNEC的研究大多基于回顾性研究,缺乏现实世界的验证。本研究旨在识别独立的危险因素,建立并验证LCNEC预后的预测模型。方法从2010至2015年监测、流行病学和结果数据库(Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)和我科2016至2020年住院患者中提取患者资料。采用Kaplan-Meier法评估总生存期(overall survival,OS)。OS被定义为患者从确诊到死亡或最后一次随访时间。单因素Cov回归分析和多因素Cox回归分析确定显著的预后因素。从而构建预测LCNEC预后的Nomogram。结果共纳入1892例LCNEC患者,分为训练队列(n=1288)和两个验证队列(n=552,n=52)。单因素Cox回归分析显示年龄、性别、肿瘤原发部位、偏侧、肿瘤原发灶-淋巴结-转移(tumor-node-metastasis,TNM)各分期、手术、放疗可影响LCNEC的预后(P<0.05),多因素Cox分析显示年龄、性别、肿瘤原发部位、T分期、N分期、M分期、手术、放疗是LCNEC患者预后的独立危险因素(P<0.05)。校准曲线和一致性指数(内部:0.744±0.015;外部:0.763±0.020、0.832±0.055)显示模型预测性能良好。结论年龄≥65岁、男性、TNM分期晚、未经过手术或放疗的患者预后不佳。列线图可以对患者的个性化临床决策提供一定的参考。

肺大细胞神经内分泌癌伴脑转移长生存病例一例

患者,男性,63岁。2017年9月因体检时发现“左肺上叶占位”就诊于本院。患者病程中偶感左侧背部钝痛,无咳嗽、咳痰,无呼吸困难,无咯血,无肌肉酸痛等临床表现。该患者糖尿病病史10余年,长期大量吸烟病史(吸烟史达30年,约20支/d,吸烟指数为600年·支),否认肿瘤家族史。入院后肿瘤标志物检查示:神经元烯醇化酶34.50 ng/mL(0~15.2 ng/mL),癌胚抗原27.83 ng/mL(0~5 ng/mL)。2017年9月22日行CT引导下肺穿刺活检术,病理检查示:(左肺)分化差的癌。

肺大细胞神经内分泌癌1例报道并文献复习

肺大细胞神经内分泌癌是一种罕见的低分化、侵袭性强的高级别恶性肿瘤。临床病历资料:患者为中年女性,1月前无明显诱因出现间断咳嗽,咳痰,偶伴喘息,胸部CT (临时阅片):左肺占位伴肺不张、肺炎。入院后查肿瘤系列(女性){电化学发光}发现多项指标异常;查颈部、锁骨上、锁骨下淋巴结彩超均回报无异常淋巴结。查腋下淋巴结彩超:左侧腋下低回声团块(考虑M)。患者左腋窝淋巴结考虑转移可能,行浅表淋巴结穿刺活检明确病理,“穿刺标本”病理回报:(左侧腋窝)转移性分化差的癌,坏死明显,免疫组化支持为大细胞神经内分泌癌。CK (AE1/AE3) (点状+),CK7 (点状+),NapsinA (−),TTF-1 (+),P40 (−),PD-1 (UMAB199) (−),PDL1 (22C3) (CPS:2),SYN (+),INSM1 (+),ChrA/CgA (+),Ki-67 (70%),CK5/6 (−)。根据腋窝淋巴结病理修正诊断:肺大细胞神经内分泌癌IV期(T4N × M1),补充诊断:淋巴结转移癌,家属拒绝进一步完善骨扫描、头核磁等评估全身转移情况。

哮喘大鼠肺内感觉神经-内分泌细胞分布和密度的变化

目的:探讨哮喘大鼠肺内感觉神经-内分泌细胞分布和密度的变化。方法:20只Wister大鼠随机分成正常组和哮喘组,每组10只。采用免疫组化和计算机图像分析观察大鼠肺内降钙素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)和血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)免疫反应阳性纤维以及蛋白基因产物9.5(proteingeneproduct9.5,PGP9.5)和突触素(Synaptophysin,SYN)阳性细胞的变化。结果:①哮喘大鼠肺内CGRP和VIP阳性纤维的分布和密度均发生了显著的变化,CGRP阳性纤维显著增多,染色加深,相对阳性染色面积和灰度值与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.01);VIP阳性纤维明显缺乏,相对阳性染色面积和灰度值与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。②哮喘大鼠肺内PGP9.5、SYN阳性细胞数量显著增多,染色加深,PGP9.5、SYN阳性细胞率和光密度值与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.01)。结论:哮喘大鼠肺内感觉神经纤维-内分泌细胞的分布和密度存在异常,这可能是导致相应的神经肽含量变化的直接原因,神经内分泌调节失衡,从而促进了哮喘的持续和发展。

合并EGFR和BRAF突变的晚期肺大细胞神经内分泌癌1例

患者女性,81岁,因胸闷1周于2020年4月7日就诊复旦中山厦门医院。肺穿刺活检病理示:大细胞神经内分泌癌。免疫组织化学示:CK7(-),Ki-67(50%,+),TTF-1(+),p63(-),p40(-),Syn(++),CgA(-),CD56(+)(图1)。基因(组织)示:EGFR第19外显子缺失(19Del)。胸腹盆CT、颅脑MRI及骨扫描:右胸膜转移(5.2×2.1 cm)、肝多发转移(较大者位于肝尾状叶2.8×2.4 cm)、右小脑转移(3.5×3.0 cm)及多处骨转移(图2)。

弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生伴微小瘤形成一例

患者女,38岁。因反复咯血3年,再发1周入院。患者于3年前无明显诱因开始咯血,量不多,多为痰中带血,偶有轻咳,无咳黄色脓痰、发热、心悸、气促、消瘦和乏力。曾于外院多次住院,诊断为＂支气管扩张＂,给予抗感染、化痰和止血等处理,效果不佳。3年来咯血反复发作,近1周来咯血加重,每天约2次,每天总量约200 ml,色鲜红。入院查体：

肺支气管扩张症伴发肺神经内分泌细胞增生及微小瘤形成临床病理学观察

目的探讨支气管扩张症伴发肺神经内分泌细胞增生及微小瘤形成的临床病理学意义,旨在提高对肺支气管扩张症伴发肺神经内分泌细胞增生及微小瘤形成的诊断能力。方法随机选取2009年10月—2012年10月收治的15例肺支气管扩张症伴发肺神经内分泌细胞增生及微小瘤形成患者,采用组织学、免疫组织化学及组织化学技术对其开展光镜检测及免疫标记,对其临床症状、影像学特征、组织形态和免疫组织化学特征等进行回顾性分析。结果 15例患者中,男6例,女9例,男女比例2∶3;年龄范围31～69岁,平均（49.3±5.1）岁。术后对10例患者进行跟踪回访,回访时间15个月～5年,平均时间（26.2±11.2）个月,无类癌并发,1例合并肺癌患者手术死亡。1例采取部分肺叶切除治疗标本,呈现出灰白色小结节,直径不足5mm,界限清晰,切面呈灰白色,囊实性,质地偏软。镜下检测结果显示,15例标本有明显支气管扩张症病理特点,包括肺内多灶性支气管扩张,大量中性粒细胞、淋巴细胞包绕,15例标本周围均有神经内分泌样细胞结节（一处7例,多处8例）,结节直径范围1.0～4.5mm,平均直径（1.3±0.5）mm。CD56、突触素（Syn）、嗜铬素（CgA）、甲状腺核转录因子1（TTF-1）均为阳性,7例Ki-67阳性指数均〈1%。结论联合术前、术中病理学检测可有效提升对肺支气管扩张症伴发肺神经内分泌细胞增生及微小瘤形成的诊断能力,免疫组织化学K-i67、CD56、突触素（Syn）、嗜铬素（CgA）、甲状腺核转录因子1（TTF-1）作用于该病具有临床重要意义。

电针对慢性阻塞性肺疾病大鼠肺神经内分泌细胞及神经活性物质分泌的影响

目的:观察电针“足三里”和“肺俞”穴对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠肺神经内分泌细胞(PNECs)的激活及其分泌的神经活性物质降钙素基因相关肽(CGRP)、五羟色胺(5-HT)的影响,探讨电针治疗COPD的作用机制。方法:将雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组和电针组,每组7只。采用香烟烟熏12周的方法复制COPD大鼠模型。电针组大鼠予电针双侧“足三里”和“肺俞”穴,每次30 min,每日1次,连续14 d。肺功能分析仪检测大鼠肺功能;HE染色法观察肺组织病理形态;Grimelius银染色法观察肺组织PNECs的免疫阳性反应;免疫组织化学法观察肺组织中CGRP、5-HT阳性表达;ELISA法检测支气管肺泡灌洗液(BALF)和肺组织中CGRP、5-HT及肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β、转录生长因子(TGF)-β1的含量,并分析CGRP、5-HT含量分别与TNF-α、IL-1β含量的相关性;实时荧光定量PCR和Western blot法分别检测肺组织中CGRP、三磷酸腺苷受体P2X配体门控离子通道3(P2X3)的mRNA和蛋白表达。结果:与正常组比较,模型组用力肺活量(FVC)、第0.1秒用力呼气量(FEV0.1),第0.3秒用力呼气量(FEV0.3)、FEV0.1和FVC比值(FEV0.1/FVC)、FEV0.3和FVC比值(FEV0.3/FVC)均呈不同程度下降(P<0.05,P<0.01);小支气管管壁及肺泡间隔增厚,炎性细胞浸润;肺组织中小气道上皮银染的PNECs阳性表达显著升高(P<0.01);肺组织中CGRP、5-HT阳性表达显著升高(P<0.01);BALF和肺组织中CGRP、5-HT、TNF-α、IL-1β、TGF-β1含量显著升高(P<0.01,P<0.05);肺组织中CGRP、P2X3 mRNA和蛋白表达显著升高(P<0.01)。与模型组比较,电针组FVC、FEV0.1、FEV0.1/FVC、FEV0.3/FVC均显著升高(P<0.05,P<0.01);肺组织病理变化改善;肺组织中PNECs阳性表达显著降低(P<0.01);肺组织中CGRP、5-HT阳性表达显著降低(P<0.01);BALF和肺组织中CGRP、5-HT、TNF-α、IL-1β、TGF-β1含量显著降低(P<0.05,P<0.01),其中CGRP、5-HT和TNF-α、IL-1β均分别呈两两正相关(P<0.01);肺组织中CGRP、P2X3 mRNA和蛋白表达显著降低(P<0.01)。结论:电针COPD大鼠“足三里”“肺俞”穴具有改善肺功能和抗炎的治疗作用,其作用机制可能与其抑制PNECs的激活及其神经活性物质的释放有关。

肺大细胞神经内分泌癌29例临床诊治及预后分析

目的探讨肺大细胞神经内分泌癌的临床病理特征、CT表现、治疗方法及预后。方法回顾性分析29例肺大细胞神经内分泌癌患者的诊治过程,并对预后行单因素和多因素分析。结果 (1)临床表现有胸闷气促、咳嗽咳痰、咯血等。(2)CT表现为边界不规则的结节影,可见分叶,呈中度均匀或不均匀强化,多伴有坏死。(3)病理及免疫组化:细胞异型增生,呈巢状、片块状分布,瘤细胞体积大,胞浆丰富,核仁明显,核分裂象多见,可见大片坏死;Syn、CgA、CD56阳性表达率分别为89.7%、55.2%、79.3%。(4)治疗及预后:25例行手术治疗,术后15例接受辅助治疗,另4例行姑息化疗。单因素分析示淋巴结转移(P=0.025)、TNM分期(P=0.000)是预后的影响因素,多因素分析示淋巴结转移(P=0.034)、TNM分期(P=0.001)、治疗方法(P=0.029)是预后的影响因素。1、3年生存率分别为55%和24%。结论肺大细胞神经内分泌癌缺乏特异性的临床及影像学表现,其确诊主要依靠组织病理,各种治疗效果均不佳。淋巴结转移、TNM分期和治疗方法是影响预后的重要因素。

卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇二线治疗Ⅳ期肺大细胞神经内分泌癌1例及文献复习

肺大细胞神经内分泌癌(lung large-cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)是一种少见的高度侵袭性肺癌亚型,约占肺癌的3%[1]。2015年,LCNEC被分类到肺神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor, NET)亚群。肺NET还包括小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)、肺典型类癌(typical carcinoid, TC)和肺非典型类癌(atypical carcinoid,AC)。LCNEC是一种生物异质性肿瘤,既有小细胞肿瘤样亚群特征,也有非小细胞样亚群特征,故其临床治疗也存在争议。

肺大细胞神经内分泌癌1例

患者男,44岁,农民,因颈部淋巴结肿大2个月,咳嗽1个月入院。患者于入院2个月前无意中发现左侧颈部无痛性肿物,大小约2.0cm×2.0cm,皮肤无红肿及压痛,未检查及治疗,肿物逐渐增大,双锁骨上逐渐出现无痛性肿物。