不同基因突变致肾单位肾痨及相关综合征患儿临床表型特点及基因分析

目的提高对肾单位肾痨(nephronophthisis,NPHP)及相关综合征患儿临床表型和基因特点的认识。方法回顾性分析2018年1月—2022年11月河北医科大学第二医院儿科诊治的8例NPHP及相关综合征患儿的临床资料,对其临床特征和基因检测结果进行分析。结果8例NPHP患儿中,男5例,女3例,起病年龄15个月至12岁,就诊时均存在不同程度肾功能异常。8例患儿中,2例以发育落后首发,2例以贫血为首发,2例为体检发现肾功能异常;肾外表现包括心血管异常2例,骨骼发育异常2例,肝功能异常1例,视网膜色素变性1例,内脏镜面转位1例。8例患儿肾脏B超均有结构改变,4例尿常规显示存在轻至中度蛋白尿。5例为NPHP1基因突变,NPHP3、IFT140、TTC21B基因突变各1例,共发现4个新突变位点。结论NPHP及相关综合征患儿常以发育落后或贫血为首发表现,部分患儿合并肾外表现。对不明原因肾功能异常患儿,应考虑到NPHP及相关综合征,高通量测序技术有助于明确诊断。

家族性少年型肾单位肾痨的临床和基因诊断

目的探讨少年型肾单位肾痨(NPH)临床和基因诊断。方法通过NPHP1基因纯合缺乏检测方法确诊1例中国人家族性少年型NPH。患儿为9岁男孩,因发现肾功能下降、贫血半年入院。尿沉渣检查正常,蛋白阴性;Ccr8.76ml/(min·1.73m2)。肾脏病理检查可见肾单位肾痨-肾髓质囊性病(NPH-MCKD)三联征。其姐6岁死于尿毒症。提取患儿及父母外周血DNA,PCR分别扩增NPHP1基因内多个微卫星标记。结果根据起病隐匿,肌酐清除率下降,诊断慢性肾衰竭。有肾脏疾病家族史,结合病理拟诊NPH-MCKD。系谱分析示常染色体隐性遗传,出现肾衰竭年龄为9岁,拟诊少年型NPH。基因分析结果示患儿仅D2S1896、del-16和RanBP11/12三者PCR扩增产物为阳性,说明该患儿存在NPHP1基因大片段纯合缺失,确诊少年型NPH。结论通过临床和肾脏病理拟诊NPH及其分型,基因分析可确诊。本病例为国内首个完整诊断并获确诊病例。

NPHP3基因突变致婴幼儿期进展为终末期肾病的肾单位肾痨2例并文献复习

目的总结2例在婴幼儿期进展为终末期肾病(ESRD)的NPHP3基因突变致肾单位肾痨(NPHP)患儿的临床特征及基因突变的特点。方法收集患儿的一般情况、肾活检、影像学、实验室检查和基因测序结果,并行文献复习。结果(1)2例均为男性,发病年龄3和17个月,均以黄疸、肝功能异常为首发症状,2例进展至ESRD的年龄分别为11和35个月。例1肾活检病理肾小管间质炎,肾小球轻度病变,未见囊肿;肝脏活检肝细胞弥漫性变性,间质纤维组织增生。未发现家族中有类似疾病。(2)行高通量测序结果显示,例1存在NPHP3基因C.2369A>G(p.L790P)、c.1358A>G(p.L453P)杂合错义突变,例2存在c.1174C>T(p.R392X)无义突变和IVS26-3A>G剪切突变。2例均为复合杂合突变,均分别来自患儿父母。p.L453P和p.L790P错义突变及IVS26-3A>G剪切突变经软件预测为有害突变。除IVS26-3A>G外均为新发现的突变。(3)共检索到18篇文献1 504例NPHP患者行NPHP3测序,79例检测到NPHP3纯合突变或复合杂合突变。其中19例在新生儿期进展为ESRD,需要肾脏替代治疗,常伴有肺发育不良和胰腺囊肿,在胎儿期表现为羊水少,超声提示双肾增大,伴有囊性改变,常被诊断为常染色体隐性遗传多囊肾;余20例(含文2例)在5岁前进展为ESRD,以肝功能异常和贫血为主要表现,常伴肝脏纤维化和胆管发育异常;42例在5岁后进展为ESRD,以贫血、肾功能异常和高血压等肾脏表型为主。结论 NPHP3基因突变所致NPHP并非传统意义上的青年型NPHP,约半数在5岁前进展为ESRD,故婴幼儿期不明原因的黄疸和肝功能异常应警惕NPHP3基因突变可能。本研究发现的c.1358A>G、C.2369A>G和c.1174C>T突变为新发现的NPHP3基因突变类型。

1例肾单位肾痨12型的临床特点及TTC21B基因型研究

肾单位肾痨(NPHP)是一组常染色隐性遗传,主要累及肾小管间质的囊性肾病。该文报道1例TTC21B基因突变所致的NPHP12型。患儿女,起病隐匿,3岁6个月首次就诊时即存在中量蛋白尿、肾功能损害、高血压2期,并伴有内脏反位、短指/趾,4岁前进展到终末期肾病。尿蛋白电泳以肾小球性蛋白尿为主。尿β2-微球蛋白、尿α1-微球蛋白等肾小管指标均明显增高。基因检测显示TTC21B基因存在c.1552T>C(p.C518R)、c.752T>G(p.M251R)复合杂合突变,前者来自父亲,后者来自母亲。c.752T>G为新发突变。TTC21B基因突变患儿的肾脏病理除了NPHP典型的肾小管改变外,多同时存在显著的肾小球损害。

家族性少年型肾单位肾痨的诊断思路

目的探讨家族性少年型肾单位肾痨的诊断思路。方法分析1例9岁家族性少年型肾单位肾痨男性患儿的临床特点、家族史、实验室检查和病理检查特点。结果临床特点:学龄儿童,隐匿起病,表现为肾功能衰竭、贫血、夜尿多、生长迟缓,不伴高血压,尿液检查无异常,出现肾功能衰竭时的年龄为9岁。家族史:患儿姐姐1岁时发现贫血,6岁时死于尿毒症。实验室检查特点:无血尿、蛋白尿,B超检查示肾脏大小基本正常,皮髓边界不清。肾脏病理特点:肾小管病变严重,肾小球病变相对较轻。肾小管病变表现为“三联征”,即肾小管基底膜完整性破坏,表现为不规则增厚;肾小管萎缩和囊性变;肾脏间质单个核细胞浸润和纤维化。结论肾单位肾痨是引起儿童慢性肾衰竭最常见的遗传性疾病。该患儿表现为慢性肾衰竭,有家族史,家系中同代多人发病,考虑为常染色体隐性遗传。B超显示肾脏大小基本正常,皮髓边界不清,怀疑有肾单位肾痨。肾脏病理结果显示为“三联征”,符合肾单位肾痨表现。出现慢性肾衰竭的年龄为9岁,无高血压和蛋白尿,考虑为家族性少年型肾单位肾痨。

肾单位肾痨及其相关纤毛病研究进展

肾单位肾痨(Nephronophthisis,NPHP)是一种常染色体隐性遗传囊性肾疾病,是儿童和青少年遗传因素所致的终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)最常见的原因之一。NPHP是一种遗传异质性疾病,目前已经明确20个致病基因。NPHP主要累及肾,但约15%患者可以有肾外累及,包括眼睛、肝、骨胳和中枢神经系统。研究发现,所有NPHP系列基因的蛋白产物都表达于哺乳动物大多数细胞的初级纤毛,这可以解释其基因的多效性。因此,如果NPHP同时合并肾外表现,称之为NPHP相关的纤毛病(NPHP-related ciliopathies,NPHP-RC)。本文综述了NPHP及NPHP-RC领域的相关研究进展。

肾单位肾痨1例报道

肾单位肾痨-髓质囊肿病（nephronophthisis-medullary cystic kidney disease,NPH-MCKD）以肾髓质囊肿形成及隐匿性慢性肾功能不全为特征,分为成人型和儿童型。成人型为常染色体显性遗传,以肾脏表现为主,肾外表现较少。儿童型又称少年性肾单位肾痨,为常染色体隐性遗传,与NPHP基因突变相关。临床表现为发育迟缓、肾功能衰竭、双肾囊肿、严重贫血、多饮、多尿、夜尿增多。肾脏表现：因肾髓质肾小管损伤，浓缩及重吸收功能降低可出现低钠、低钾低氧血症：因促红索分泌减少，可出现贫血；1，25-（0H）2-VD3减少，可致继发性甲状旁腺功能亢进。B超下肾实质回声增强，皮髓边界不清，可见多个囊肿，有助于诊断。肾脏病理：肾小球病变轻微，肾小管基底膜破坏，小管萎缩伴囊性扩张，肾间质单核细胞浸润。肾外表现：眼，色索性视网膜炎，可致失明；脑：小脑共济失调，肝纤维化。确诊需基因检测，NPHP基因片段缺失。现报告1例儿童型NPH-MCKD如下。

NPHP不同基因变异进展为终末期肾病的肾单位肾痨3例

目的分析不同NPHP变异导致肾单位肾痨的临床特征。方法回顾分析3例NPHP变异致肾单位肾痨患儿的临床资料。结果3例患儿均为女性,且均有贫血表现。例1存在内脏反位、肝功能异常等肾外表现;例2、例3的肾脏病理均示肾小球纤维化,肾小管基底膜完整性破坏,小管萎缩,肾脏间质炎症细胞浸润。例1、例2家族中有肾脏病史患者,例3弟弟有相同基因变异,暂无表现。基因检测显示3例患儿均存在NPHP基因变异。例1在NEK8/NPHP9基因存在c.388A>C p.K 130Q杂合变异以及c.1465G>A,p.V 489M杂合变异,均为新发现的变异;例2为NPHP1全基因缺失;例3的NPHP3基因存在c.3218T>G,p.L1073*纯合变异,其弟弟存在相同的纯合变异位点。3例患儿均已行肾脏移植治疗,门诊随访中。结论肾单位肾痨是一类临床和遗传异质性疾病,临床表现无特异性,基因检测有助于诊断。肾移植是NPHP进展为终末期肾病的有效治疗手段。c.388A>C p.K130Q杂合错义变异和c.1465G>A,p.V 489M杂合变异是新发现的NPHP基因变异。

少年型肾单位肾痨Ⅰ型临床特点和基因诊断

目的:探讨少年型肾单位肾痨Ⅰ型(NPHP1)的临床特点和基因诊断方法。方法:2016年7月我院肾内科收治1例约一年内快速进展为终末期肾脏病、接受规律透析的男性患儿(12岁),详尽分析和收集其临床资料,并利用二代测序技术对该患儿进行基因检测。结果:患儿并无特殊的临床表现,无高血压、无浮肿,尿沉渣检查显示:无明显血尿和尿蛋白定性检查常为阴性。但尿β_2-MG、尿α_1-MG和尿视黄醇结合蛋白等小分子尿蛋白显著增加,尿蛋白电泳有较高比例的小分子肾小管尿蛋白(13.8%),尿比重低(0.015),显示明确的肾小管间质损伤。双肾彩超和CT检查,双肾大小、形态如常,边缘轮廓欠清,双肾均有多个囊肿。显著的肾小管间质损伤和肾脏多发囊肿,符合既往多数NPHP1报道的临床和医学形象学的特征。基因检测结果患儿的样本NPHP1整体纯合缺失,该变异为致病性变异。其父母均检测到NPHP1的杂合变异,但无任何临床表现。基因检测结果和临床表现均符合少年型肾单位肾痨1(NPHP1),为常染色体隐性遗传。结论:NPHP1是常染色体隐性遗传病,除显著肾小管间质损伤和双肾囊肿外,临床表现常无特异性,故提高对NPHP认识和警惕,加强基因检测是防止误漏诊,对提高我国终末期肾脏病病因的精准诊断和合理防治尤为重要。

青少年型肾单位肾痨1例及文献复习

目的:青少年型肾单位肾痨(NPHP l)是一种罕见病,本文报道分析一例NPHP l的临床特点和诊断方法。方法:2017年7月我院小儿肾病科收治1例HPHP1男性患儿(13岁),详尽收集和分析其临床资料,并利用二代测序技术对该患儿进行基因检测。结果:患儿生长发育迟缓,无高血压、浮肿等,尿常规潜血1+,双肾彩超和MRI提示双侧肾脏多发囊肿。基因检测提示患儿NPHP1基因纯和缺失,其父母均为NPHP l杂合缺失,均符合青少年型NPHP l,为常染色体隐性遗传。结论:NPHP l临床表现常无特异性,通常因为其它疾病住院检查肾功能异常及双肾囊肿后被发现,故需提高对NPHP认识和警惕,加强基因检测,防止误诊漏诊。

Joubert综合征合并肾单位肾痨临床病理观察

目的探讨Joubert综合征合并肾单位肾痨的临床、影像学特点、病理特征及分子遗传学,进一步加深对该病的认识。方法回顾性分析1例Joubert综合征合并肾单位肾痨患儿的临床资料、实验室检查,影像学资料,肾穿刺活检病理以及分子遗传学,并进行文献复习。结果患儿男性,7岁。因面色苍黄2年,发现肾功能异常12天入院。查体:生长发育迟缓及智力障碍,肌张力低下,异常眼部运动,特殊面容。双肾MRI显示皮髓质交界处见多发类圆形囊肿。头颅MRI显示小脑蚓部发育缺如,并呈现"中线裂征"、"磨牙征"和"蝙蝠翼状"。肾穿刺组织活检镜下见中~重度肾小管萎缩及间质纤维化,肾小管基底膜不规则增厚或变薄,分层和撕裂,肾间质中可见淋巴细胞及浆细胞浸润。基因检测见RPGRIP1L基因出现纯合变异,其父母为杂合变异。结论本例患儿小脑蚓部发育缺如等特征性影像学以及临床特点,Joubert综合征诊断明确。肾病理见肾小管及肾间质特殊改变,以及基因RPGRIP1L出现错义突变,结合临床分析可明确Joubert综合征(7型)合并肾单位肾痨。

Nephrocystin-3基因突变致婴儿型肾单位肾痨一例

病例资料患者,女,1岁9个月。因“皮肤瘙痒3个月,发现血肌酐升高1个月”于2019年4月9日入住我科。患儿于入院前3个月无明显诱因出现全身皮肤瘙痒,无发热、咳涕,无吐泻,无皮疹、关节疼痛,无浮肿等不适;至当地医院皮肤科间断治疗2个月,症状无改善。20余天前无明显诱因下出现呕吐、腹泻,呕吐非喷射性,呕吐物无血丝、血块,解稀水便5~6次/d。

10例肾单位肾痨患儿的临床特征和基因变异分析

目的探讨临床确诊肾单位肾痨(NPHP)的10例患儿进行基因分析并总结临床特征,为临床诊断提供参考。方法回顾性分析2018年6月至2020年6月安徽省儿童医院收治的通过基因检测确诊为NPHP的患儿病历资料,对其临床特征和基因检测结果进行分析。结果10例患儿,男性6例,女性4例,其中7例有肾病家族史,诊断中位年龄10.5(6,12.25)岁,确诊时9例为慢性肾脏病5期,1例为2期。3例尿蛋白为阳性,均为肾小球源性蛋白尿,余尿常规显示无血尿及蛋白尿。其中1例伴有弱视及膝外翻、手指短粗畸形,余9例患者均不伴肾外症状。肾脏超声示肾脏弥漫性病变及体积缩小8例,合并多发及单发小囊肿者3例。基因检测6例为NPHP1基因纯合性缺失,其余分别为WDR19、TTC21B和INVS基因变异。结论NPHP遗传异质性高,NPHP1基因缺失最为常见,并且还发现了极罕见的TTC21B和WDR19缺陷以及INVS杂合性变异致病的案例。

家族性少年性肾单位肾痨的临床分析

家族性少年性肾单位肾痨的临床分析第二附属医院儿科李书芬，李长钢，赵维玲，何庆南关键词遗传性疾病；肾，多囊，常染色体隐性；肾疾病；病例报告家族性少年性肾单位肾痨（ＦＪＮ）又称肾脏髓质囊性病，为常染色体隐性遗传性疾病，临床较为罕见，国内外报道不多，现将我...

幼年型肾单位肾痨1例并文献复习

作为一种罕见病,肾单位肾痨(NPH)在国内仅10余例。本文对1例NPH患者的病例特点进行总结,对本病相关文献进行复习。

肾单位肾痨的临床病理分析及文献复习

目的探讨肾单位肾痨(NPHP)的临床病理特点,诊断与鉴别诊断。方法总结1例NPHP患者临床及肾活检病理资料并进行文献复习。结果患者女性,21岁,因发现血肌酐升高1周入院,无明显临床症状。化验示低比重尿、尿蛋白及尿红细胞阴性、贫血;B超可见肾实质回声增强,核磁发现右肾上极小囊肿。肾活检病理示肾小管间质肾病伴肾小管囊性扩张,提示遗传性肾小管疾病可能。全基因外显子测序发现NPHP4基因的两个位点突变,该突变可导致肾单位肾痨4型(NPHP4)。结论NPHP为常染色体隐性遗传,临床诊断较为困难,确诊依靠典型的病理改变或基因检测。NPHP病理以肾小管间质病变为主,常表现为三联征:肾小管基底膜破坏、肾小管萎缩及囊性扩张、肾间质纤维化。目前已知的NPHP致病基因有20余种,分子基因筛查可发现致病基因。

少年型肾单位肾痨13例临床特点和基因突变分析

目的 探讨少年型肾单位肾痨（NPHP）临床和基因突变特点.方法 收集2010年1月至2016年7月广东省6家医院临床拟诊或病理确诊来自25个家系的27例少年型NPHP患儿的临床资料和外周血标本.所有患儿均行NPHP1基因纯合片段缺失检测,无片段缺失且无眼部受累患儿进一步行NPHP1基因外显子测序;合并眼部受累者先行NPHP5基因外显子测序,无突变者再依次行NPHP10基因和NPHP1基因外显子测序.结果 27例患儿中通过病理和（或）基因检测确诊13例,男4例,女9例.起病年龄8.5（0.1 ～12.8）岁.7例尿常规无异常,6例有少至中量蛋白尿,无持续血尿患儿.就诊时估算肾小球滤过率为（12.7＆#177;10.7）ml/（min＆#183;1.73 m2）.影像学检查：5例患儿见单发或多发肾囊肿,8例未见囊肿;双肾体积缩小9例,正常4例.5例肾活检患儿肾皮髓质交界处见肾小管囊肿形成及小管基底膜增厚分层.2例患儿合并眼部损害,1例有肝功能损害.7例（25.9％）患儿检测到NPHP1基因突变,其中3例为大片段纯合缺失（del2、804/6、del-10,del2、804/6、del-10、del-5、del-9及804/6、del-10、del-5）;点突变4例,均为新突变,预测均可导致NPHP1蛋白结构和功能改变：1例双重杂合突变[c.13 C ＞T （p.Arg5Term）及c.1520 ＋5 G＞A];3例为纯合突变,其中2例来自同一家系[c.1756 C ＞T（p.Arg586Term）],另1例检测到c.1298delA（p.Lys433fs）.1个家系检测到NPHP5基因突变,该家系有2例合并先天性视网膜病患儿.结论 少年NPHP起病隐匿,尿液改变轻微或无改变,肾脏大小正常或缩小,肾囊肿仅见于部分患儿.7例患儿检测到NPHP1基因突变.

肾单位肾痨的诊断思路

肾单位肾痨（nephronophthisis,NPHP）是一组罕见的常染色体隐性遗传的囊性肾脏疾病,主要累及肾小管和间质,是遗传性因素所致儿童和青少年终末期肾病常见原因之一[1].NPHP是一组遗传异质性疾病,目前已经明确20个致病基因[2-3].我们于2008年在国内确诊首例因NPHP1基因突变所致的家族性少年型NPHP患儿,其后陆续发现多个其他NPHP基因突变所致的NPHP病例[4],国内其他单位也有相关病例报道[5-6].现通过北京大学第一医院儿科收治的1例NPHP3基因突变所致NPHP病例,分析、探讨遗传性肾囊性病变特别是NPHP的诊断思路.

一例肾单位肾痨2型胎儿的产前超声表型及遗传学分析

目的对1例既往有胎儿双肾体积增大及羊水过少孕育史,本次妊娠16周余超声提示为双侧多囊性肾发育不良及羊水过少的引产胎儿行肾脏病理及分子遗传学检查,明确其病因,并为该家系的产前诊断和遗传咨询提供依据。方法对胎儿行超声检查明确其肾脏形态学改变,经遗传咨询后胎儿父母决定终止妊娠,取引产胎儿肾脏组织行病理学检查,通过目标区域捕获二代测序(next generation sequencing,NGS)对胎儿行遗传性肾脏疾病基因变异筛查,对胎儿及其父母行可疑致病基因变异位点Sanger测序验证。结果胎儿肾脏组织学检查提示为多囊性改变,未见正常的肾脏结构、肾皮质或髓质。NGS和PCR等检查明确胎儿携带INVS基因c.100+1G>A杂合变异和第3外显子杂合缺失,均为致病性变异,分别来自其母亲和父亲。结论对一个双侧多囊性肾发育不良引产胎儿明确诊断为肾单位肾痨2型(typeⅡnephronophthisis,NPHP2),对该家庭再次生育提供了精准的指导。NPHP2疾病的基因诊断在国内鲜有报道,本研究结果加强了对该类疾病临床表现和遗传学病因的认识。

C/EBPβ介导NPHP1敲低的肾小管上皮细胞TNF-α通路下游炎症因子的表达

目的探讨NPHP1基因缺陷肾小管上皮细胞TNF-α信号通路激活及其调控的炎症因子表达。方法使用重组慢病毒LV-NPHP1-RNAi构建敲低NPHP1表达的人近端肾小管细胞株(HK2)细胞(NPHP1^(KD)HK2)。通过实时荧光定量PCR、Western blot、酶联免疫吸附实验法检测各细胞株TNF-α表达、p38和C/EBPβ激活状态及其调控炎症因子CXCL5、CCL20、IL-1β、IL-6、MCP-1等表达情况。通过构建siRNA敲低野生型和NPHP1^(KD)HK2细胞C/EBPβ表达,观察上述指标变化。结果敲低NPHP1表达后,NPHP1^(KD)HK2细胞TNF-α、C/EBPβ、CXCL5、IL-1β和IL-6的mRNA表达量增加(P<0.05);Western blotting结果显示,phospho-p38、C/EBPβ表达上调(P<0.05);培养液上清IL-6水平增加(P<0.05)。使用siRNA敲低C/EBPβ表达后,NPHP1KDHK2细胞CSF2、CCL20、IL-1β和IL-6的mRNA表达水平下调(P<0.05);Western blot显示phospho-p38表达下调(P<0.05);培养液上清IL-6水平下降(P<0.001)。结论NPHP1基因缺陷的NPHP1KDHK2细胞中TNF-α信号通路被激活,其调控的下游印证因子表达上调。C/EBPβ可能是介导NPHP1KDHK2细胞TNF-α信号通路相关炎症因子表达的关键转录因子。