缺氧诱导因子介导肝细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂耐药的机制及应对策略

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用是肝细胞癌系统治疗的重要进展,但由于其持续的抗血管生成治疗会导致肿瘤缺氧增加,加速缺氧微环境的发展,促进缺氧诱导因子(HIF)表达,进而导致肿瘤患者对TKI耐药。本文从代谢重编程、癌及癌相关基因的异常表达、铁死亡等方面总结了HIF介导肝细胞癌对TKI耐药的作用机制,并归纳耐药应对策略,以期为临床解决TKI耐药问题提供参考。结果发现,HIF/糖酵解轴抑制剂(如异黄酮染料木素、辛伐他汀等)可基于代谢重编程机制改善TKI耐药,癌基因靶向抑制剂和TKI的联合应用(如辣椒素和索拉非尼联合)可基于癌及癌相关基因的异常表达机制改善TKI耐药,脂肪酸合酶抑制剂(如奥利司他)可基于铁死亡机制改善TKI耐药。

基于缺氧诱导因子通路治疗肾癌的研究进展

肾癌是泌尿系常见恶性肿瘤之一,除外科手术外,其治疗手段包括免疫治疗、靶向治疗、以及细胞疗法等。目前缺氧诱导因子通路治疗肾细胞癌的研究取得了一定的进展,但仍面临许多挑战。本文结合国内外研究报道,针对利用缺氧诱导因子通路治疗肾癌的相关文献进行综述,旨在探讨缺氧诱导因子通路在治疗肾癌研究及应用,以期为探索肾癌治疗提供新的思路,并为肾癌治疗的相关研究提供一定价值。

甘草酸通过下调缺氧诱导因子-1α抑制小鼠肾小球系膜细胞炎症因子的表达

背景甘草酸(glycyrrhizic acid,GA)在糖尿病肾病保护领域取得了很大进展。缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)与糖尿病肾病的发生密切相关,甘草酸与HIF-1α在糖尿病肾病中的作用机制仍有待探索。目的探讨甘草酸是否可通过影响HIF-1α的表达而抑制高糖条件下肾小球系膜细胞(SV40 MES13)炎症因子水平,为糖尿病肾病的治疗提供实验依据。方法培养小鼠肾小球系膜细胞(SV40 MES13),分为正常组(NG 5.6 mmol/L)、高糖组(HG 30 mmol/L)、高糖+甘草酸组(HG 30 mmol/L+GA 200μmol/L)。Western blot方法检测各分组细胞HIF-1α、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)蛋白因子的表达水平,免疫荧光方法检测各分组HIF-1α、VEGF在细胞内的表达。将细胞按照正常组(NG 5.6 mmol/L)、高糖组(HG 30 mmol/L)、高糖+甘草酸组(HG 30 mmol/L+GA 200μmol/L)、高糖+KC7F2组(HG 30 mmol/L+KC7F27.5μmol/L)、高糖+甘草酸+KC7F2组(HG 30 mmol/L+GA 200μmol/L+KC7F27.5μmol/L)、高糖+DMOG组(HG 30 mmol/L+DMOG 25μmol/L)、高糖+甘草酸+DMOG组(HG 30 mmol/L+GA 200μmol/L+DMOG 25μmol/L)进行培养(48 h),CCK-8检测细胞增殖水平,Western blot和酶联免疫吸附实验(ELISA)检测不同分组细胞白细胞介素(interleukin,IL)-1β、TNF-α、IL-6、IL-8的表达。结果Western blot、免疫荧光方法实验结果表明,甘草酸能够抑制高糖条件下小鼠肾小球系膜细胞(SV40 MES13)HIF-1α、VEGF蛋白因子的表达。CCK-8实验表明,HIF-1α的上调促进了小鼠肾小球细胞的增殖,甘草酸能够进一步抑制激活剂DMOG所诱导的细胞增殖水平,并且也能够协同抑制剂KC7F2进一步抑制肾小球系膜细胞的增殖。Western blot实验结果表明,甘草酸能显著抑制DMOG诱导的HIF-1α、VEGF、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8蛋白因子的高表达(P<0.05),也能够联合KC7F2抑制HIF-1α、VEGF、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8的表达(P<0.05),酶联免疫吸附实验(ELISA)得到同样的结果。结论甘草酸通过下调HIF-1α的表达而抑制高糖条件下肾小球系膜细胞(SV40 MES13)炎症因子的表达。

细胞因子诱导杀伤细胞免疫治疗在肾细胞癌治疗中的效果及价值

目的 探讨细胞因子诱导杀伤细胞(CIK)免疫治疗在肾细胞癌(RCC)治疗中的效果及价值。方法 选择RCC患者108例,采用随机数字表法分为两组,各54例。对照组术后行白细胞介素-2(IL-2)治疗,观察组予以CIK治疗,持续4个疗程。比较两组外周血象及肝肾功能、免疫功能[CD_(3)^(+)、CD_(4)^(+)、CD_(8)^(+)、CD_(4)^(+)/CD_(8)^(+)、自然杀伤细胞(NK)、CD_(4)^(+)CD_(25)^(+)T细胞]。结果 2组治疗前、后外周血象及肝肾功能比较,差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗前免疫功能指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);观察组治疗后CD_(8)^(+)、CD_(4)^(+) CD_(25)^(+)水平均低于对照组,CCD_(3)^(+)、CD_(4)^(+)、CD_(4)^(+)/CD_(8)^(+)、NK水平均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 在RCC患者中采用CIK治疗效果确切,利于调节免疫功能,且不会对患者外周血象及肝肾功能造成影响,是一种安全有效的治疗方案。另外,治疗过程需加强对患者的健康教育,向患者普及疾病、治疗相关知识,提高患者治疗依从性。

转录通读环状RNA rt-circ-HS促进低氧诱导因子1α表达和肾癌细胞增殖与侵袭

目的:鉴定肾癌细胞中由染色体14q23上相邻基因低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF1α)和小核RNA激活复合多肽(small nuclear RNA activating complex polypeptide 1,SNAPC1)形成的转录通读RNA及转录通读环状RNA(read-through circular RNA HIF1α-SNAPC1,rt-circ-HS),研究rt-circ-HS在肾癌细胞及组织样本中的表达、对肾癌细胞生物学行为的影响以及对其亲本分子HIF1α的调控机制。方法:逆转录PCR(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)和Sanger测序检测不同肿瘤细胞中由HIF1α-SNAPC1形成的转录通读RNA和rt-circ-HS的表达。构建不同类型的肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)组织芯片共437例,用原位杂交检测rt-circ-HS表达。采用小干扰RNA(small interference RNA,si-RNA)和人工过表达质粒干预rt-circ-HS,用细胞计数实验(cell counting kit 8,CCK8)、EdU掺入实验、Transwell细胞迁移和细胞侵袭实验分别检测rt-circ-HS对肾癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响。用RT-PCR和Western blot验证干预rt-circ-HS对亲本分子HIF1α和SNAPC1表达的影响。构建包含rt-circ-HS、HIF1α3′端非翻译区(3′untranslated region,3′UTR)与微小RNA 539(microRNA 539,miR-539)结合序列的野生型和突变型质粒,用双荧光素酶报告基因系统检测rt-circ-HS、HIF1α3′UTR与miR-539的结合。结果:发现一个新的rt-circ-HS,由HIF1α外显子(exon)6-SNAPC1 exon 2转录通读本产生,在肾癌细胞786-O中高表达。Sanger测序证实rt-circ-HS全长1144 nt,包括HIF1αexon 2-exon 6和SNAPC1 exon 2-exon 4,是一个新的转录通读环状RNA。原位杂交结果显示,rt-circ-HS在RCC中阳性表达率为67.5%(295/437),在不同类型RCC中表达率不同。发现miR-539是HIF1α的转录后负调控分子;rt-circ-HS作为分子海绵与miR-539结合,竞争性抑制miR-539与HIF1α3′UTR的结合,解除其对HIF1α的转录后负调控作用,促进亲本分子HIF1α表达及肾癌细胞增殖、迁移和侵袭。结论:rt-circ-HS作为分子海绵结合miR-539,抑制其对HIF1α的负调控作用,促进亲本分子HIF1α表达及肾癌细胞增殖、迁移和侵袭。

缺氧诱导因子-1α与X染色体连锁凋亡抑制蛋白在人卵巢癌中的表达及意义

目的探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)与X染色体连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)在人卵巢癌中的表达及意义。方法用免疫组织化学技术法检测人正常卵巢组织标本10例、良性卵巢肿瘤标本10例、交界性卵巢肿瘤标本10例及恶性卵巢癌组织标本30例中HIF-1α和XIAP的表达情况;培养人卵巢癌细胞系SKOV3,向细胞培养瓶中加入HIF-1α激动剂和抑制剂,提取细胞总RNA,用RT-PCR技术观察XIAP和HIF-1α基因表达变化。结果XIAP、HIF-1α在恶性上皮性卵巢癌组及交界性肿瘤组表达率均明显高于良性卵巢肿瘤组(P<0.05)。恶性上皮性卵巢癌组织中HIF-1α与XIAP在临床分期晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)组的阳性表达率明显高于临床分期早期(Ⅰ期和Ⅱ期)组(P<0.05),与患者年龄、病理分型和淋巴结转移无关(P>0.05)。在恶性上皮性卵巢癌中HIF-1α与XIAP呈正相关(P<0.05)。随缺氧时间延长,SKOV3细胞系中HIF-1αmRNA表达量渐增;低氧24 h时HIF-1αmRNA表达量达高峰,36 h时HIF-1αmRNA表达量有所回落;添加HIF-1α抑制剂雷帕酶素后,HIF-1αmRNA表达量明显减少,XIAPmRNA亦减少。SKOV3细胞系中XIAP mRNA随HIF-1αmRNA而变化。结论HIF-1α和XIAP可能参与了恶性卵巢肿瘤的发生;HIF-1α和XIAP的高表达可能提示预后不良;HIF-1α对XIAP可能存在调控作用,两者可能协同促进卵巢癌的发生。

斯钙素蛋白1下调钙离子及缺氧诱导因子1α水平调控肾癌细胞抗缺氧增殖平衡

目的：研究缺氧条件下斯钙素蛋白1（STC-1）下调钙离子及缺氧诱导因子1α（HIF-1α）水平后对肾癌细胞增殖平衡的影响.方法：构建正常及缺氧两种条件肾癌细胞（GRC-1）模型,分别用0.1、0.5、1.0 nmol/L的STC-1溶液干预48h,并设空白对照（只加生理盐水）.MTT法检测肾癌细胞生长情况,逆转录PCR和ELISA方法检测细胞内STC-1、HIF-1α的基因和蛋白表达,荧光分光光度计检测细胞内钙离子水平,分光光度计检测三磷酸腺苷（ATP）含量.结果：缺氧可使肾癌细胞内HIF-1α、STC-1基因和蛋白的表达和钙离子水平均显著升高（均P＜0.05）,而外源性STC-1可逆转上述改变（均P＜0.05）,并存在量效关系;缺氧明显抑制肾癌细胞的生长和ATP的生成（均P＜0.05）,而外源性STC-1亦可逆转上述改变（均P ＜0.05）,随着外源性STC-1浓度的增高,ATP生成逐渐增加,但STC-1对两种条件下肾癌细胞模型的增殖促进作用却减少.结论：外源性STC-1可能通过下调细胞内钙离子含量,提高ATP产量来促进肾癌细胞的抗缺氧增殖,但对HIF-1α的进行性抑制又阻碍了肾癌细胞的增殖,该作用可能参与了肾癌抗缺氧增殖的机制.

缺氧诱导因子-1α和血管内皮生长因子在肾细胞癌组织中的表达及意义

目的检测缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)在肾细胞癌中的表达及其相互关系。方法用免疫组织化学SABC法检测42例肾细胞癌组织中HIF-1α及VEGF蛋白的表达。结果肾细胞癌组织中HIF-1α阳性表达率为57.1%,癌旁及正常组织不表达;肾细胞癌VEGF阳性表达率为61.9%,与癌旁及正常组织(阳性表达率为20%)相比有显著性差异(P<0.05);癌转移患者与无癌转移者HIF-1α、VEGF比较均有显著性差异(P<0.01);HIF-1α与VEGF表达呈正相关(Kappa=0.41,P<0.01)。结论HIF-1α在肾细胞癌组织中呈高表达,其与VEGF有相关性,有望成为判断肾细胞癌转移和预后等生物学行为的重要参考指标,HIF-1α是VEGF表达的调控因子之一。

斯钙素蛋白-1和缺氧诱导因子-1α的相互作用对肾癌细胞线粒体膜电势稳定的影响

目的研究斯钙素蛋白-1(STC-1)和缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)相互作用后的调钙功能对肾癌细胞线粒体膜电势稳定的影响。方法构建高表达HIF-1α的肾癌细胞模型,采用不同浓度STC-1蛋白分别干预荷基因肾癌细胞和单纯肾癌细胞,MTT法检测细胞增殖,RT-PCR和ELISA法检测细胞内HIF-1α和STC-1的基因及蛋白表达情况,荧光探针检测细胞内Ca2+变化,荧光分光光度计检测线粒体膜电位(Δψm),紫外分光光度计检测线粒体通透性转换孔(mPTP)。结果 HIF-1α基因转染、STC-1干预及基因转染后再STC-1干预3种方式均可提高Δψm,降低细胞内Ca2+和mPTP水平,促进细胞增殖(P均<0.05),以上结果可随着STC-1浓度的增加而逐渐增强,但细胞增殖率的升高趋势却逐渐减缓。结论 HIF-1α可能通过促进STC-1表达,下调Ca2+水平,从而稳定线粒体膜电势来参与肾癌细胞的恶性增殖,但此作用亦因外源性STC-1对HIF-1α的抑制而逐渐减弱。

缺氧条件下缺氧诱导因子-1α抑制剂YC-1对人卵巢癌Skov3干细胞耐药的逆转作用

目的:探讨缺氧诱导因子-1α抑制剂YC-1在缺氧条件下逆转人卵巢癌干细胞Skov3耐药的机制。方法:选用人卵巢癌Skov3细胞通过无血清悬浮培养法富集肿瘤干细胞。分别于常氧及缺氧条件下检测不同浓度顺铂干预Skov3贴壁细胞及干细胞后测定顺铂对于两种细胞的抑制作用,及缺氧后干性指标、耐药指标ABCG2及HIF-1α的表达。当给予HIF-1α抑制剂YC-1后,测定顺铂对Skov3干细胞的抑制作用。并且检测干细胞干性指标、ABCG2及HIF-1α的mRNA表达。结果:悬浮培养的Skov3干细胞的干性指标CD44、NANOG、OCT-4及耐药指标ABCG2较贴壁细胞升高,且缺氧培养后,随着HIF-1α表达的升高,CD44、NANOG、OCT-4及ABCG2的表达也明显升高,P<0.05。干细胞的耐药性高于贴壁细胞,且缺氧培养耐药性增加。当给予YC-1后,干细胞耐药性下调,HIF-1α出现抑制,同时其干性指标CD44、NANOG、OCT-4、耐药ABCG2明显下调,P<0.05。结论:YC-1在缺氧条件下通过抑制HIF-1α下调ABCG2的表达逆转Skov3干细胞耐药。

三白脂素-8抑制缺氧诱导因子-1α对肾癌细胞能量代谢的影响

目的观察三白脂素-8(Man A)抑制缺氧诱导因子1α(HIF-1α)后对肾癌细胞的生长及能量代谢是否有显著影响,该影响是否与Man A调控了细胞的能量代谢相关。方法构建高表达HIF-1α的肾癌细胞模型,使用不同浓度Man A干预转染后的肾癌细胞(转染组)和单纯肾癌细胞(非转染组)。MTT法检测各组细胞增殖情况;RT-PCR检测细胞内HIF-1α的基因表达;分光光度计检测细胞内ATP水平、丙酮酸含量及SDH活性。结果给予Man A进行干预两种细胞株后HIF-1α的基因表达出现显著下调(P<0.05)。随着干预剂量的增加,细胞内ATP、丙酮酸含量及SDH活性逐渐降低,均在高剂量组出现显著下降(P<0.05)。干预后肾癌细胞的生长增殖受到抑制,中、高剂量组下降显著(P<0.05)。结论 Man A可显著抑制肾癌细胞增殖,降低代表糖酵解及氧化磷酸化的丙酮酸含量及SDH活性水平,并造成ATP生成减少。Man A对能量代谢的影响可能参与了Man A对肾癌细胞的抑制作用。

缺氧诱导因子1α在乳头状肾细胞癌中的表达及其与预后的关系

目的:检测缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1ɑ,HIF-1α)在乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma,PRCC)组织中的表达情况,分析其与微血管密度(microvessel density,MVD)间的关系,并探讨HIF-1α与患者预后间的关系。方法:应用免疫组织化学(免疫组化)技术检测PRCC组织和癌旁肾组织(对照)中HIF-1α及MVD表达,分析二者之间的相关性。采用Kaplan-Meier法和Logrank法对患者的生存数据进行分析,对有意义的因素行Cox模型多因素回归分析。结果:PRCC组织中HIF-1α的阳性表达率为42.17%(35/83),其中Ⅰ型、Ⅱ型PRCC组织中HIF-1α阳性表达率分别为32.65%、55.88%,二者间差异有统计学意义(P=0.035)。Ⅱ型PRCC组织中的MVD高于Ⅰ型PRCC(40.74个/高倍镜比25.63个/高倍镜),在Ⅰ型和Ⅱ型PRCC中,HIF-1α的表达均与MVD呈正相关(γ=0.65)。83例PRCC患者的5年生存率为89.16%(74/83),13例死亡的病例中,10例为Ⅱ型PRCC,采用KaplanMeier生存曲线分析显示,Ⅰ型PRCC患者的预后好于Ⅱ型PRCC(5年总体生存率87.8%比76.5%,P<0.05)。单因素分析显示,肾细胞癌Fuhrman核分级Ⅲ~Ⅳ级、肿瘤发生远处转移和HIF-1α阳性表达是PRCC患者预后不良的危险因素;多因素分析显示,Ⅱ型PRCC、Fuhrman核分级Ⅲ~Ⅳ级、肿瘤远处转移及HIF-1α阳性表达是PRCC预后不良的因素。结论:相对于Ⅰ型PRCC,HIF-1α在Ⅱ型PRCC组织中的阳性率更高,其阳性表达是PRCC患者预后不良的因素。

缺氧诱导因子-1α的表达与肾癌细胞增殖和凋亡研究

目的探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在肾癌组织中表达及其与Bcl-2和PCNA的关系,了解肿瘤增殖与凋亡的特点。方法采用免疫组织化学方法检测61例肾癌石蜡标本切片HIF-1α、Bcl-2和PC-NA的表达。结果HIF-1α在肾癌组织中阳性率为57.4%(35/61),其表达与不同临床分期、病理分级有关(P<0.05),与组织学分类无关(P>0.05)。Bcl-2在肾癌组织中阳性率为42.6%(26/61),其表达与组织学分类、临床分期、病理分级均无关(P>0.05)。HIF-1α表达与肾癌细胞增殖程度呈正相关性(r=0.489,P=0.000);与Bcl-2蛋白表达无相关性(r=-0.196,P=0.127)。结论HIF-1α表达与肾癌的增殖密切相关,与肿瘤细胞凋亡无关,可能成为判断肾细胞癌转移和预后等生物学行为的重要参考指标。

缺氧诱导因子2α和胸苷磷酸化酶在肾透明细胞癌中的表达及意义

目的探讨肾透明细胞癌中胸苷酸磷酸化酶(TP)和缺氧诱导因子2α(HIF-2α)的表达水平与临床病理指标及预后的关系。方法采用免疫组化技术检测43例肾透明细胞癌组织中TP和HIF-2α的表达。结果 TP和HIF-2α主要表达在肾透明细胞癌肿瘤细胞胞核中。TP在43例肿瘤组织均有表达,TP的表达和肾透明细胞癌的a分期、远处转移和微血管密度有关(P<0.05),而与淋巴结转移无关(P>0.05)。HIF-2α阳性表达21例,阳性表达率为48.84%。HIF-2α的阳性表达与肾透明细胞癌的远处转移有关(P<0.05),而与分期、淋巴结转移和微血管密度无关(P>0.05)。TP和HIF-2α表达呈正相关(r=0.837,P<0.001)。结论检测TP的表达对肾透明细胞癌患者的预后有指导意义。HIF-2α和TP共同参与了肾透明细胞癌的侵袭和转移。

肾细胞癌组织中缺氧诱导因子1α和环氧化酶-2的表达

目的探讨肾细胞癌组织中缺氧诱导因子1α(HIF-1α)和环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达及其临床价值。方法采用免疫组化S-P法检测50例肾细胞癌和25例癌旁正常肾脏组织中HIF-1α和COX-2的表达,并分析两者与肾细胞癌临床病理特征的关系。结果肾细胞癌组织中HIF-1α和COX-2的阳性表达率分别为72.00%、74.00%,均高于癌旁正常膀胱组织的8.00%、12.00%(P均<0.05)。肾细胞癌组织中HIF-1α和COX-2的表达与其淋巴结转移、病理分化程度和临床分期有关(P均<0.05)。肾细胞癌组织中HIF-1α和COX-2的表达呈正相关关系(r=0.544,P<0.05)。结论肾细胞癌组织高表达HIF-1α和COX-2,可能促进肾细胞癌的发生发展,两者可以作为靶向治疗的新靶点和预后评估指标。

缺氧诱导因子通过Notch信号通路对上皮间质转化调控作用的研究进展

缺氧诱导因子(HIFs)是肿瘤急慢性缺氧反应中的关键性蛋白成员,具有特殊的生物学功能。HIFs在包括肝细胞癌(HCC)在内的多种肿瘤中高表达,并能促进肿瘤细胞上皮间质转化(EMT)过程。HCC具有典型侵袭性生长特性,该特性与EMT密切相关。Notch信号通路是一种生物进化中高度保守的信号转导通路,参与细胞的EMT过程,在HIFs促进肿瘤的生长和迁移过程中扮演重要角色。HIFs可能直接或间接通过Notch信号通路在包括HCC在内的肿瘤细胞EMT过程中发挥效应。现对HIFs促进肿瘤细胞EMT,特别是对HCC EMT的调控作用及Notch信号通路在该过程的可能作用进行简要综述。

缺氧诱导因子抑制剂YC-1对缺氧肝癌细胞生物钟基因和蛋白表达及增殖的影响

目的观察缺氧诱导因子(HIF)抑制剂YC-1对缺氧肝癌细胞生物钟基因、生物钟蛋白表达及细胞增殖的影响。方法将肝癌细胞Huh7置于乏氧培养箱中培养,分为实验组和对照组,实验组加入50μmol/L的YC-1,对照组加入DMSO,培养48 h后分别提取mRNA和蛋白。采用real-time PCR法检测两组细胞中的Per1、Per2、Per3、Cry1、Cry2、Clock、Bmal1 mRNA,采用Western blotting法检测Per1、Per2、Per3、Cry1、Cry2、Clock、Bmal1蛋白。取对数生长期的Huh7细胞,分为实验组和对照组,实验组加入50μmol/L的YC-1,对照组加入等量生理盐水,在乏氧条件下培养细胞,采用克隆形成实验观察两组克隆形成情况,计算克隆形成率。结果实验组细胞中Clock、Per1、Per3、Cry1 mRNA及蛋白相对表达量低于对照组,Bmal1、Per2、Cry2 mRNA及蛋白相对表达量高于对照组(P均<0.05)。实验组克隆形成个数为83个、克隆形成率为27.67%,对照组分别为191个、63.67%,实验组克隆形成个数及克隆形成率均低于对照组(P均<0.05)。结论 YC-1作用后,缺氧环境下的肝癌细胞中Clock、Per1、Per3、Cry1基因及蛋白表达下调,Bmal1、Per2、Cry2基因及蛋白表达上调,细胞增殖和克隆形成能力减弱。

缺氧诱导因子在卵巢癌发生发展中的作用机制研究进展

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤,其复发率及病死率较高。缺氧诱导因子(HIF)是一种存在于人体及其他哺乳动物体内的结合蛋白,主要功能是在低氧或缺氧条件下调节细胞稳态以适应缺氧环境,其表达水平与卵巢癌恶性程度有关。HIF能够通过参与糖代谢重编程、调控细胞自噬、调控肿瘤血管生成、诱导肿瘤干细胞表型、调控肿瘤恶性生物学行为、诱导化疗耐药等多种机制调控卵巢癌的发生发展。靶向HIF的抑制剂为卵巢癌的精准治疗提供了新的方案,目前部分研究已进入实践阶段,但仍需多中心、大规模临床试验以验证其有效性和实用性。深入探讨HIF在卵巢癌发生发展中的作用机制,或可为卵巢癌的新型靶向治疗提供新的见解。

自体肿瘤抗原致敏的树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞治疗晚期肾癌的疗效观察

目的探讨负载自体肿瘤抗原的树突状细胞(DC)联合细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)在晚期肾癌治疗中的临床疗效,并监测患者的免疫状态及不良反应。方法回顾分析2011-01/2013-12期间在我科治疗的82例晚期肾癌患者,单采其外周血单个核细胞(PBMC),其中贴壁细胞经体外诱导产生DC,并负载自体肿瘤细胞裂解物(Ag)制备Ag-DC;T淋巴细胞经体外诱导产生CIK细胞,将Ag-DC与CIK细胞共培养制备Ag-DC-CIK瘤苗,检测DC表面分子的表达及IL-12的分泌,监测CIK细胞增殖情况,并将Ag-DC-CIK分次回输给其中41名患者,以41例单纯的CIK细胞治疗作为对照,治疗2疗程后,检测患者外周血细胞因子水平及T细胞亚群变化,结合影像学等检查综合评价疗效,同时观察不良反应。结果负载肿瘤细胞冻融抗原的DC,高表达CD11c、CD83、CD86、HLA-DR表面分子,IL-12的分泌显著增加。Ag-DC与CIK细胞共培养后,可明显刺激CIK细胞的增殖,同时CD3+CD8+细胞及CD3+CD56+细胞的含量明显增加,此外,Ag-DC-CIK瘤苗的临床疗效明显高于单纯CIK细胞治疗组,2组均未发生严重的不良反应。结论晚期肾癌PBMC来源的DC负载自身肿瘤细胞冻融抗原能提高晚期肾癌患者的免疫状态。