基于癌症基因组图谱的子宫内膜癌分子分型特点研究进展

子宫内膜癌(EC)是女性最常见的生殖道恶性肿瘤,目前临床对EC患者应用的“二元分类”法临床重复性差,无法准确预测EC患者预后实现精准治疗。随着基因组学和二代测序的发展,癌症基因组图谱(TCGA)项目对EC患者进行了分子水平的重分类,将其分为POLE超突变型、微卫星不稳定性超突变型、低拷贝数型和高拷贝数型。TCGA分子分型使EC分类从单纯的病理形态学分类转向结合免疫特点以及分子改变的分类方法,使临床治疗更加精准化、个体化,对临床医生具有重大意义。

基于癌症基因组图谱数据库评估结直肠癌患者微RNA-17-5p的表达特征和预后价值

目的探讨结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者微RNA-17-5p(miRNA-17)的表达特征和判断预后的意义。方法通过癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)数据平台获取CRC患者的miRNA-17测序结果、临床病理资料和随访资料。采用χ~2检验分析miRNA-17与性别(男或女)、年龄(≤60岁或>60岁)、肿瘤TNM分期(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期)、肿瘤浸润(T分期)、淋巴结转移(N分期)、远处转移(M分期)、术前癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)水平(≥5μg/L或<5μg/L)间的相关性,采用Kaplan-Meier生存分析和Log-rank检验分析miRNA-17表达水平与CRC患者无病生存期(disease-free survival,DFS)、总生存期(overall survival,OS)的相关性;采用单因素和多因素COX回归分析影响患者DFS和OS的危险因素。结果本研究共纳入612例CRC患者的612个肿瘤组织和11个正常组织样本,其中获取完整随访信息372例,男197例、女175例;miRNA-17高表达190例、低表达182例;平均年龄为(65.66±13.24)岁,平均随访时间为(27.65±21.21)个月。肿瘤组织中miRNA-17表达水平为1061.00±29.24,显著高于正常组织中的82.18±11.40(P<0.001)。术前血清CEA水平增高(≥5μg/L)者的miRNA-17表达水平显著高于正常者(<5μg/L,P=0.009),而两组间性别、年龄、肿瘤TNM分期、肿瘤浸润、淋巴结转移和远处转移的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验分析结果显示,miRNA-17表达水平与CRC患者的DFS和OS均不相关(P值均>0.05)。单因素COX回归分析结果显示,肿瘤浸润[风险比(harzard ratio,HR)=2.838,95%CI为1.134~7.104,P=0.025]、淋巴结转移(HR=2.780,95%CI为1.626~4.752)、远处转移(HR=3.361,95%CI为2.012~5.613)、术前CEA水平(HR=2.530,95%CI为1.510~4.239)和肿瘤TNM分期[Ⅲ期(HR=3.805,95%CI为1.114~13.000)、Ⅳ期(HR=12.090,95%CI为3.631~40.250)]是影响CRC患者DFS和OS的危险因素(P值分别<0.01、0.05)。多因素COX回归分析结果显示,年龄(HR=2.562,95%CI为1.355~4.844)和肿瘤TNM分期[Ⅲ期(HR=11.854,95%CI为1.266~111.032)、Ⅳ期(HR=27.482,95%CI为2.846~265.349)]是影响CRC患者OS的危险因素(P值分别<0.01、0.05)。结论miRNA-17与术前血清CEA表达水平相关,但miRNA-17不能作为影响CRC患者OS、DFS的危险因素。

基于癌症基因组图谱肺鳞状细胞癌免疫细胞浸润图景及预后分析

目的探讨肺鳞状细胞癌组织免疫细胞浸润全景,构建预后风险评估模型,分析并评估患者的预后。方法利用癌症基因组图谱(TCGA)数据库肺鳞状细胞癌全转录组数据,通过R 4.0.3软件利用CIBERSORT反卷积算法计算不同免疫细胞浸润相对含量,用单因素和多因素Cox回归分析建立预后风险评估模型,并用ROC曲线评估模型效能,结合临床变量绘制预测患者3、5、10年生存率列线图。结果共涉及22种免疫细胞类型。正常组织中的8种免疫细胞亚群(初始B细胞、浆细胞、激活记忆CD4 T细胞、滤泡辅助性T细胞、调节性T细胞、M0型巨噬细胞、M1型巨噬细胞、休眠树突状细胞)浸润相对含量均低于肺鳞状细胞癌组织(P<0.05或P<0.01),正常组织中的另外8种免疫细胞亚群[休眠记忆CD4 T细胞、休眠自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、M2型巨噬细胞、激活树突状细胞、休眠肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞]浸润相对含量均高于肺鳞状细胞癌组织(P<0.01或P<0.05),其余免疫细胞亚群(记忆性B细胞、CD8 T细胞、初始CD4 T细胞、γ/δT细胞,激活NK细胞、激活肥大细胞)在两组间差异均无统计学意义(P均>0.05)。初始CD4 T细胞、休眠记忆CD4 T细胞对肺鳞状细胞癌患者是危险因素(HR>1),而激活记忆CD4 T细胞、滤泡辅助性T细胞、休眠树突状细胞则是保护因素(HR<1)。激活记忆CD4 T细胞、休眠树突状细胞浸润相对含量高的肺鳞状细胞癌患者预后较相对含量低的患者好(P<0.05)。用激活记忆CD4 T细胞、滤泡辅助性T细胞、休眠树突状细胞构建的肺鳞状细胞癌患者预后风险评估模型的效能良好,ROC曲线的AUC为0.678。结论休眠树突状细胞、激活记忆CD4 T细胞与肺鳞状细胞癌的发生、预后有关,并且可以作为独立的预后因子。预后相关免疫细胞亚群构建的预后风险评估模型效能良好。

基因组和转录组学分析WHOⅡ/Ⅲ级大脑弥漫性胶质瘤的分子分型有助于患者的预后分层

将大脑胶质瘤在组织学分类和临床病理上分出Ⅱ级和Ⅲ级,这对WHO而言是一个重大的挑战。本文作者设想利用大规模基因组和转录组学分析是否能分出更为明确的不同预后类型。作者基于微阵列的基因组和转录组方法分析了137例原发大脑胶质瘤,病例来自一个前瞻性的德国胶质瘤网（ German Glioma Network）,其中包括61例WHO II级和76例WHO III级的肿瘤患者。用综合生物信息学分析确定分子亚型,然后将其与组织学、分子生物标记和患者预后相联系,分子生物标志物包括异柠檬酸脱氢酶1或2（ IDH1/2）,1p/19q联合缺失和端粒酶逆转录酶（TERT）基因启动子突变。通过基因组分析将其分为5个的胶质瘤组,包括3个IDH1/2突变型和2个IDH1/2野生型。通过表达谱分析发现8个不同的转录组（5个IDH1/2突变型,3个IDH1/2野生型）,它们与基因组只有部分关联。结合DNA为基础的分子分层和临床预后划分为3个主要预后组,他们有着特异的基因组突变。 IDH1/2突变和1p/19q染色体联合缺失的患者预后最好。 IDH1/2野生型胶质瘤和类似胶质母细胞瘤基因组变异[包括7q染色体获得（＋7q）,10q染色体缺失（-10q）,TERT启动子突变和癌基因扩增]的患者预后最差。IDH1/2突变但1p/19q染色体正常的患者（主要是星形细胞瘤）和IDH1/2野生型,但没有＋7q/-10q 基因型及 TERT启动子突变的胶质瘤患者处于中间位的生存期。这种分子分层将患者分为不同的预后组比组织学分类更好。加入基因组分类的基因表达谱分析并不能更进一步促进预后分层。

肺腺癌竞争内源性RNA网络的综合分析:基于肿瘤基因组图谱数据库

目的:基于肿瘤基因组图谱数据库(TCGA)架构肺腺癌(LUAD)竞争内源性RNA(ceRNA)网络,鉴定潜在的生存关联性生物标志物,并确定特异性治疗的小分子药物。方法:依据纳入研究标准,利用Edger软件筛选LUAD组织与正常组织(mRNA、lncRNA和miRNA)差异表达的基因。通过miRcode、miRDB、TargetScan和miRanda数据库对差异表达的RNA之间的关系进行分析,构建ceRNA网络。采用Kaplan-Meier方法分析ceRNA网络中的RNA表达量与生存预后的关系,通过富集分析对网络中的mRNA基因功能和调控通路进行分析。通过Cmap数据库筛选治疗LUAD的特异性小分子药物。利用D-lnc软件确定与关键的lncRNA相关的特异性小分子药物。结果:mRNAs(ELAVL2和PBK)、miRNAs(miR-13和miR-210)和lncRNAs(AP002478.1、DSCAM-AS1、LINC00269、LINC00470和LINC00483)与总生存期(OS)关系密切。喜树碱和甲萘醌有可能逆转LUAD的状态。卡铂、多西紫杉醇、帕比司他被确定为与关键lncRNA密切相关的药物。结论:ceRNA网络在LUAD中发挥重要作用,多种差异表达RNA与LUAD预后相关,可能成为潜在的肿瘤诊断标志物和治疗靶点。

两种癌症基因组图谱已绘出

美国MD安德森癌症中心肿瘤基因组学核心实验室主任张微近日透露,由美国发起的癌症基因组图谱研究计划,已成功绘制出卵巢癌和神经胶母细胞瘤的基因组图谱。未来5年,结肠癌、乳腺癌、白血病、子宫癌等全球25种最主要癌症的基因组图谱将陆续被描绘出来,

肺鳞癌免疫基因组学分型及预测模型构建

目的通过基因组学分析建立肺鳞癌免疫分型,并进一步探索其临床应用价值。方法通过检索下载分析癌症基因组图谱(TCGA)数据库中所有肺鳞癌数据包括患者基因表达谱及临床数据(检索时间:建库到2021年1月4日),通过单样本基因集富集分析(ssGSEA)对患者进行分组,利用基因表达数据估算恶性肿瘤组织中的基质细胞和免疫细胞占比(ESTIMATE)及通过估计RNA转录本的识别细胞类型(CIBERSORT)分别评估各样本中肿瘤微环境的组成及免疫细胞数量;套索算法(LASSO)筛选并构建预测模型。结果纳入501例肺鳞癌患者进行分析。其中男性371例,女性130例;平均年龄67.2岁(标准差8.6岁)。病理分期:Ⅰ期244例,Ⅱ期162例,Ⅲ期84例,Ⅳ期75例,分期不明5例。77例没有吸烟史,424例有吸烟史。白种人349例,黑种人30例,亚洲人种9例,不明113例。依据ssGSEA将患者分为高、中、低免疫组,中/高免疫组所包含的免疫细胞、基质细胞数量、大部分人类白细胞抗原(HLA)基因表达及程序性死亡受体-1(PD-L1)基因表达较低免疫组高;基因本体论(GO)及京都基因和基因组百科全书(KEGG)分析主要集中于细胞免疫功能。同时基于LASSO分析筛选获得了HLA-A和HLA-E,并构建了生存分析预测模型。结论高/中免疫组肺鳞癌患者具有较高的免疫原性及抗肿瘤免疫活性。同时基于LASSO筛选的HLA-A和HLA-E及据此构建的生存风险模型具有较强预测肺鳞癌患者的预后能力,可为肺鳞癌免疫治疗的研究提供参考依据。

子宫内膜癌分子分型的研究进展

子宫内膜癌(EC)为女性常见的盆腔恶性子宫肿瘤,其传统分类方法主要是按照组织病理学形态来分型,但这种分类方法具有较高的个人主观性、较低的重复性,且评估预后的价值有限。随着癌症分子机制的研究和基因测序技术的发展,现能够通过研究癌症基因组图谱(TCGA)来重新分类。这种新的分类方法可以帮助医生对EC患者进行更精准的风险评估,为其提供更有效的个性化治疗方案,还能利用TCGA数据预测EC患者的预后情况,有望改善EC患者的治疗结果和生存率。本文总结了国内外关于分子分型在EC中的相关研究进展,以期为临床上EC的诊治提供新的指导和思路。

基因图谱研究将癌症重新“归类”

美国国家卫生研究院资助的科学家团队完成大规模癌症基因组图谱绘制,他们根据基因变异和表达的相似性,提出可以按照分子类型给癌症“归类”.研究人员认为,这将为癌症诊断和治疗提供新思路.

基因芯片技术在肿瘤研究中的进展

目的:肿瘤的发生发展是多基因、多阶段的复杂过程,目前对肿瘤的研究仅局限于某一个或几个基因和它们之间简单的调控关系,由于试验技术的限制,无法全面认识肿瘤发生发展过程中各基因复杂的相互调控关系。基因芯片技术可同时检测少则几十,多则几万个基因的差异表达状态,并分析它们之间的相互作用关系,为全面了解肿瘤发生、发展提供了一件实验利器。

影响癌症对小分子激酶抑制剂敏感性的因素

10多年来,选择性小分子激酶抑制剂作为一种重要的抗癌药,在临床用于治疗常见的恶性肿瘤,如乳腺癌、肺癌等,取得了较好的疗效。但是,接受治疗的患者对药物的反应差异很大,这是由于肿瘤的个体基因组、药物基因组学、肿瘤生长的微环境和快速获得性耐药等因素所致。本文综述了小分子激酶抑制剂治疗肿瘤的影响因素,讨论了个性化治疗以及研发新激酶抑制剂的发展方向。

子宫内膜癌分子分型检测的研究进展

子宫内膜癌(EC)严重威胁女性的身体健康,近些年来,随着经济、环境等众多因素的影响,EC逐渐朝着发病率升高、年轻化的趋势发展,已经超过宫颈癌、卵巢癌成为一些欧洲发达国家发病率最高的妇科恶性肿瘤。目前临床对肿瘤的各项研究已迈入了分子分型时代,这与分子生物学技术研究的快速发展密不可分。本文将综述当前子宫内膜癌分类系统中的挑战,定义预测不同分子亚型的新分子技术的发展及分子分型的潜在应用。

癌症——一种分子网络疾病

随着新一代DNA测序技术的迅猛发展,癌症基因组研究硕果累累,人们认识到肿瘤组织基因突变谱存在巨大异质性。突变基因不仅数目繁多、功能复杂,而且处在动态的网络系统之中。肿瘤的发生发展是涉及一系列调控细胞生长、分化等通路的基因群的网络系统功能异常驱动所引发的细胞恶变、代谢过程。这种分子网络的异常程度及复杂性决定了肿瘤的恶性表型和个体差异。面临这一类复杂的分子网络疾病的严峻挑战,人们必须改变现有的治疗策略和治疗理念,分子网络整体观念将在未来肿瘤个体化诊治中发挥重要的作用。

Nature:膀胱肿瘤的全面分子鉴定

膀胱尿路上皮肿瘤是常见的恶性肿瘤,每年在全世界导致大约15万例死亡;但目前尚没有治疗这种肿瘤的靶向药物被批准.近日,癌症基因组图谱（TCGA）研究团队在Nature杂志公布了他们对131例高级别肌层浸润性膀胱肿瘤的各种分子变化进行的整合研究,希望能为膀胱肿瘤的治疗提供潜在的靶向位点（The Cancer Genome Atlas Research Network,Nature,2014,507：315-322）.

乳腺癌分子分型与临床病理特征的相关性研究

乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，传统的病理形态学分型在目前的临床实践中已逐渐显示出其不完善性。随着人类基因组计划的完成及分子生物学技术的应用，分子分型对制定个体化疗方案越来越受到重视，以肿瘤形态学结合基因表达特征的分子分型概念已被大多数学者们所认同。本文回顾性分析乳腺浸润性导管癌临床病理特征与分子分型的相关性，为每一例患者制定个体化、系统性的治疗方案提供参考依据。

生物钟基因在腹部恶性肿瘤组织中的表达差异

目的探讨生物钟基因在腹部恶性肿瘤组织中的表达差异。方法利用癌症基因组图谱数据库对14个生物钟基因(Per1、Per2、Per3、Cry1、Cry2、Timeless、CLOCK、BMAL1、NPAS2、NR1D1、NR1D2、DEC1、DEC2和RORA)的RNA-Seq在6种腹部恶性肿瘤(肝癌、胃癌、胰腺癌、肾癌、直肠癌、结肠癌)组织及邻近正常组织中的表达进行分析,用Bioconductor的edgeR去标准化RNA-Seq数据。结果 14个生物钟基因在6种腹部恶性肿瘤组织中均低表达。与邻近正常组织比较,肝癌组织Cry2、CLOCK、Timeless、NPAS2、NR1D1、DEC1、DEC2、RORA基因低表达(P均<0. 05),肾癌组织Per1、Per2、Cry1、Cry2、CLOCK、Timeless、NPAS2、NR1D1、NR1D2、DEC2、RORA基因低表达(P均<0. 05),结肠癌组织Per1、Per2、Per3、Cry1、Cry2、Timeless、BMAL1、NR1D2、DEC1、DEC2、RORA基因低表达(P均<0. 05),直肠癌组织Per1、Per3、Cry1、Cry2、CLOCK、BMAL1、NPAS2、NR1D1、DEC2、RORA基因低表达(P均<0. 05),胃癌组织Per1、Per3、Cry2、CLOCK、Timeless、BMAL1、NPAS2基因低表达(P均<0. 05)。结论生物钟基因在腹部恶性肿瘤组织中低表达,并且在不同类型腹部恶性肿瘤组织中表达亦存在一定差异。

基于TCGA在宫颈癌肿瘤微环境中挖掘免疫疗效相关的预后基因

目的结合生物信息学方法,使用肿瘤基因组图谱(TCGA)数据库中宫颈癌表达谱数据,通过ESTIMATE算法分析肿瘤微环境挖掘有价值的预测免疫治疗疗效相关的预后基因。方法从TCGA数据库下载宫颈癌数据,运用R软件ESTIMATE包将宫颈癌基因表达谱数据分为高低免疫/高低基质评分组,通过limma包计算各组差异基因,最终两组的交集基因将用于生存分析、功能富集分析及蛋白互作网络构建。使用R Survival软件包分析高低免疫/高低基质评分组与预后的关系,同时使用Wilcox检验分析高低免疫/高低基质评分组与临床特征之间的关系。结果高免疫评分组与预后呈正相关(P=0.035);高基质评分组中位总生存期延长,但无统计学意义(P=0.391)。高免疫评分组、高基质评分组与M分期呈正相关(P<0.05)。设定阈值为|log2(FC)|>2且FDR<0.05,共鉴定出485个交集差异基因(上调475个,下调10个)。差异基因生存分析显示157个基因与预后有关。基因本体分析(GO)和京都基因与基因组百科全书途径(KEGG)共富集788个基因本体术语和36条通路(FDR<0.05)。差异基因构建PPI网络并利用Cytoscape提取3个关键核心网络,共包括66个基因,其中12个也与预后相关。结论基于TCGA数据库分析肿瘤微环境获得的免疫预后相关基因可能是潜在的免疫治疗疗效预测的生物标志物,值得深入研究。

子宫内膜癌组织分型可依靠TC-GA的分子检测

子宫内膜癌可依据其组织形态学进行分类，但如果形态学多样化或模棱两可时可能影响组织分型诊断。近期有报道子宫内膜癌有两种分子分型方法：（1）应用癌症基因组图谱（TCGA）依据基因组整合分析、转录、蛋白组学、基因拷贝数及甲基化值等将子宫内膜癌分为4型：

基于TCGA和ICGC构建和验证肝细胞癌肿瘤微环境相关基因的预后风险模型

目目的探讨肿瘤微环境(TME)相关基因与肝细胞癌(HCC)预后的相关性,构建和验证HCC患者预后风险评估模型,寻找HCC预后相关的潜在生物标志物。方法收集来自癌症基因图谱(TCGA)和国际肿瘤基因组协作组(ICGC,LIRI-JP)中HCC患者的转录组表达矩阵。对4,061个TME相关基因行Cox回归、Lasso回归等筛选TME相关关键基因并构建风险预测模型(TMEScore),在多个数据集中检验其预测性能。结果非负矩阵分解结果揭示HCC可以分成两个分子亚群。通过Lasso回归,两个关键的TME预后基因(CDCA8和CBX2)被过滤和筛选。基于这两个基因构建的风险模型能良好区分训练集、测试集、整个TCGA集和ICGC数据集中的患者预后。该TMEScore在亚组分析中也展现较好的预后价值。整合临床参数和TMEScore的列线图对预测患者的预后展现出良好的拟合性。TMEScore与免疫检查点、DNA复制、错配修复和上皮-间质转化相关基因呈正相关,且TMEScore与免疫细胞水平也明显相关。结论基于CDCA8和CBX2建立的TMEScore可以作为HCC的独立预后指标,且这两个基因可能是HCC治疗的潜在靶点。

《中国肿瘤临床》文章推荐:胃神经内分泌癌的研究进展

胃神经内分泌癌(G-NEC)发病率极低,患者确诊时多数已处于晚期,且通常比胃腺癌更具侵袭性,更易发生脉管癌栓、神经侵犯及术后肝转移。目前治疗方法有限且尚未形成统一的规范化方案,导致患者预后较差。随着人类G-NEC的基因组图谱的构建,识别出MYC作为疾病的关键驱动因子,开发小鼠模型来研究其分子和细胞特征,通过大规模的遗传和药理筛选,为理解G-NEC的生物学特性及治疗提供了新的思路。目前对于G-NEC的发病机制、分子生物学特征、临床病理特点及诊治仍缺乏足够的认识,为进一步提升对该疾病的系统认知,2024年第51卷第2期《中国肿瘤临床》国家基金研究进展综述栏目刊发了北京大学肿瘤医院步召德教授撰写的《胃神经内分泌癌的研究进展》一文,该文对国内外文献进行系统总结,为G-NEC的大样本临床基础转化研究提供系统的理论支持。