基于肿瘤乏氧微环境的纳米药物载体研究进展

肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的内部环境,伴随着乏氧、微酸、间隙压升高、免疫耐受等一系列非正常组织的特征,与肿瘤的产生、发展以及转移等现象密切相关。近年来随着纳米材料的不断发展,越来越多的纳米材料被用于肿瘤的治疗。本文综述了肿瘤乏氧微环境的特征,从外源性与内源性两方面改善肿瘤乏氧的纳米材料,以期为相关研究提供参考。

肿瘤乏氧细胞与放射治疗

众所周知,肿瘤乏氧在实体瘤中是常见现象[1].恶性肿瘤内乏氧细胞对多种抗癌治疗,尤其放射治疗抗拒;从而导致治疗失败.根据目前测定肿瘤乏氧氧电极测定法,组织中PO2的中位数＜1.3Kpa为乏氧.

^(18)F-FMISO的自动化合成改进及其肿瘤乏氧Micro-PET/CT显像

1-H-1-(3-[18F]氟-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑(18F-FMISO)是特异性肿瘤乏氧分子影像探针,其PET/CT显像指导肿瘤放疗靶区的勾画具有重要的临床应用价值。本文旨在建立18F-FMISO的改进的自动化合成方法,开展其肿瘤乏氧Micro-PET/CT显像研究。基于标记前体NITTP和简便的"一锅法",利用升级、改进的Explora GN模块,依次完成放射氟化反应(NITTP(10 mg),MeCN(1.0 mL),120 oC,5.0 min)、水解反应(HCl(1.0 mol/L,1.0 mL),130 oC,8.0 min)和HPLC分离纯化,自动化合成18F-FMISO。同时,采取分析型Radio-HPLC和Radio-TLC等方法检测各项质量控制指标,利用Micro-PET/CT进行荷SW1990胰腺肿瘤乏氧显像实验。结果表明,18F-FMISO的自动化生产时间约为65 min,放射化学产率为(30 5.0)%(未衰变校正,n=20),放射化学纯度大于99%,比活度为(2.04 0.17)×1011Bq·mol–1,化学纯度得到改善。Micro-PET/CT显像表明,18F-FMISO在荷SW1990瘤鼠体内均呈全身分布,最佳的肿瘤乏氧显像时间为注射后3.0 h,肿瘤/肌肉吸收比为3.00 0.08。本研究建立了基于HPLC分离纯化而改进的18F-FMISO的自动化合成方法,而且其Micro-PET/CT肿瘤乏氧显像对比度高,为乏氧显像研究提供了可靠的制备方法和基本的实验参考依据。

硝基咪唑类PET肿瘤乏氧显像剂的研究总结和展望

乏氧显像剂能选择性的滞留在乏氧组织或细胞中。随着正电子发射计算机断层显像(PET)技术的发展,PET肿瘤乏氧显像可无创性评估实体瘤的乏氧状态,对肿瘤的治疗指导、疗效评价和预后判断具有重要的临床应用价值。^(18)F-硝基咪唑(^(18)F-FMISO)是目前广泛用于临床研究的硝基咪唑类乏氧显像剂,然而其存在某些缺点,新的硝基咪唑类乏氧显像剂正在广泛研究。本文就近年来正电子核素标记的硝基咪唑类肿瘤乏氧显像剂的研究进展进行简要概述。

肿瘤乏氧放射增敏剂的研究进展

改善肿瘤细胞的乏氧,可有效减少其对放疗的抵抗,从而提高治愈率。目前用于改善肿瘤细胞缺氧减少放射抵抗的化合物已经不仅仅局限于原有的亲电性放射增敏剂,许多具有靶向性的乏氧放射增敏剂也成为研究重点。本文在介绍肿瘤乏氧机制的基础上,对新型靶向制剂、亲电性乏氧细胞放射增敏剂、生物还原剂与植物天然提取物这四类乏氧细胞放射增敏剂的研究进展进行了综述。

^(99m)Tc-HL91肿瘤乏氧显像的动物实验

目的 用99mTc -HL91乏氧显像剂对肺腺癌小鼠模型进行体内分布和显像实验 ,以探索其对肿瘤显像的适用性 .方法 99mTc -HL91一步法标记 ,放化纯 >95 % .对 15只肺腺癌动物模型腹腔注射99mTc -HL9118 5MBq ,于 1～ 2 4小时处死取血液、肿瘤、脑、肺、心、肝、脾、肾、骨等标本称重 ,测定放射性计数 ,计算ID % /g及肿瘤组织与非肿瘤组织放射性比值 (T/NT) .同时在腹腔注射99mTc-HL91后于不同时间对模型进行静态显像 .结果 肿瘤组织对99mTc-HL91有较早较高的摄取和滞留 ,T/NT比值随时间延长而有增高趋势 .显像示肿瘤组织有较好的放射性浓聚 ,图像清晰 ,对比度良好 .结论 99mTc-HL91标记简单 ,标记率高 ,使用方便 ,在肿瘤组织中有较好的摄取与滞留 ,是一种良好的肿瘤乏氧显像剂 ,但需要进一步研究其机理和改进方法 ,提高T/NT比值 。

肿瘤乏氧问题的研究现状

乏氧在动物和人的实体瘤中广泛存在，使肿瘤非手术治疗的疗效明显降低。克服肿瘤乏氧的方法如给氧、乏氧细胞增敏剂、生物还原剂等，已在动物实验和临床试验中取得了明显进展。本文就肿瘤乏氧问题的研究现状作一阐述。

肿瘤乏氧靶向基因治疗研究进展

乏氧是实体肿瘤的普遍现象 ,是肿瘤组织的特异性改变 ,可作为肿瘤基因治疗的靶点。现就乏氧靶向自杀基因治疗、乏氧靶向反义基因治疗。

基于Web of Science数据库的肿瘤乏氧文献科学计量学分析

目的利用科学计量学的分析方法探究肿瘤乏氧研究的发展现状、热点与前沿。方法以Web of Science(WOS)数据库核心合集为数据源,系统检索与分析从建库至2018年12月31日收录的肿瘤乏氧文献,利用CiteSpace5.4.R1软件分别构建国家、机构、作者的合作网络及参考文献的共被引网络;利用VOSviewer1.6.10软件统计分析并构建关键词共现网络,并利用Excel2016统计分析肿瘤乏氧研究的年发表量、国家(包括H指数)、机构、期刊、作者及关键词的频次和引文情况。结果共获得肿瘤乏氧文献4933篇,1991年后发文量迅速增多。包含84个国家的3604个研究机构的20157位作者,其中发文量前3的作者分别是Vaupel P、Harris AL和Dewhirst MW,国家分别是美国、中国和英国,机构分别是多伦多大学、斯坦福大学和牛津大学。文献刊载于1240种期刊上,刊文量前3的期刊分别是International Journal of Radiation Oncology Biology Physics(n=175,IF2017=5.554)、Cancer Research(n=144,IF2017=9.13)和Radiotherapy Oncology(n=114,IF2017=4.942)。共现100次以上的关键词聚为4类:肿瘤乏氧细胞与因子、肿瘤乏氧治疗、肿瘤乏氧诊断、肿瘤乏氧预后。关键词聚类结果结合引文分析结果提示,肿瘤乏氧的诊断与治疗是目前的研究热点。结论欧美发达国家在肿瘤乏氧研究领域处于领先,肿瘤乏氧的诊断与治疗仍是难题,尤其是如何克服乏氧引起的耐药问题。

肿瘤乏氧细胞增敏剂甘氨双唑钠在鼻咽癌局部复发治疗的应用

目的探讨肿瘤乏氧细胞增敏剂甘氨双唑钠在鼻咽癌局部复发治疗的应用价值。方法60例鼻咽癌首程根治性放疗后局部复发患者随机分为对照组(单纯放疗)、试验组(放疗+甘氨双唑钠),比较两组疗效和放射性损伤程度。结果试验组完全缓解率、部分缓解率、1年生存率和1年无瘤生存率均高于对照组,差异显著。两组患者在放射性损伤程度方面均无显著性差异。结论甘氨双唑钠可增强鼻咽癌局部复发灶放射治疗敏感性,同时不增加放疗的毒副反应。

基于纳米生物材料的肿瘤乏氧调控与放疗增效研究进展

放射治疗是临床肿瘤治疗常用的一种治疗策略,包括将放射性核素注射或植入体内的核素内放疗以及利用外界的射线(如X射线)对肿瘤部位进行照射的外照射放疗两大类。由于氧分子在电离辐射杀伤肿瘤细胞的过程中发挥着重要的作用,而实体肿瘤内部却普遍存在乏氧的微环境,肿瘤乏氧是导致其对放疗耐受的重要原因之一。近年来,随着生物材料和纳米技术的发展,一系列有效调控和逆转肿瘤乏氧微环境的技术被报道。本文将介绍近年来发展的基于纳米生物材料的肿瘤乏氧调控策略及其在放疗增敏中的应用,并对该类技术未来的临床应用进行展望和讨论。

肿瘤乏氧显像剂^(18)F-FMISO的全自动放射化学合成

采用TRACERlab FXF-N自动化合成装置制备了肿瘤乏氧显像剂18F-FMISO(1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-3-[18F]氟-2-丙醇)。以1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酸丙二醇为前体,在同一反应瓶中经过亲核氟化、盐酸水解两步反应,然后用HPLC分离纯化系统制备了18F-FMISO。同时还研究了合成中所使用的设备、时间和温度、前体剂量等对合成效率的影响。结果表明,18F-FMISO总合成时间约40 min,未校正18F衰变情况下,放射化学产率约70%,放射化学纯度大于95%。

124I标记碘氮酶素半乳糖吡喃糖苷PET对原位大鼠肝肿瘤乏氧成像的研究

目的通过对比分析碘124（^124I）标记碘氮酶素半乳糖吡喃糖苷（iodoazomycin galactopyranoside，IAZGP）高摄取区域乏氧状态的测定结果，评价^124I标记的IAZGP正电子发射体层（PET）检测原位大鼠肝肿瘤模型乏氧状态的能力。并确定注射示踪剂后检测肿瘤乏氧特征的最佳时间。方法本研究得到了动物保护及使用委员会批准。在15只大鼠的肝脏上建立莫里斯（Morris）肝细胞癌模型。2只大鼠经荧光纤维光学氧探针检测肝肿瘤的氧合程度；

肿瘤乏氧与放化疗抵抗及厌氧菌载体靶向研究进展

乏氧是实体瘤微环境基本特征之一,可引起肿瘤细胞适应性变化,导致辐射抗拒及化疗耐受,阻碍着肿瘤的安全有效治疗。厌氧菌以其趋低氧代谢的生物学特点,作为现代肿瘤基因治疗中的新型载体,为实体瘤提供了靶向治疗新策略。本文重点介绍肿瘤组织乏氧和以乏氧区为靶点的基因载体厌氧菌的研究进展。

肿瘤乏氧研究的现状

肿瘤乏氧，亦即肿瘤供氧不足，在实体瘤中是一个非常常见的现象。肿瘤乏氧细胞在新陈代谢、分子遗传学及病理生理方面发生改变，从而在肿瘤的演化进展过程中起着非常重要的作用，并对放化疗抗拒导致肿瘤局部复发、远处转移和预后不良。因此，对肿瘤细胞乏氧的研究仍是一个非常热门的课题。在2006年ASTRO／放射研究学会（RRS）联合会议中，有大量的报告涉及肿瘤乏氧的生物学研究、分子影像诊断以及在肿瘤治疗中的应用。现分别介绍如下。

基于纳米技术的光动力治疗克服肿瘤乏氧的研究进展

光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)具有选择性高、重复性好、非侵入性和毒副作用小等优点,目前已经成为治疗皮肤癌的重要的临床治疗手段,也被认为是一种极具前景的肿瘤治疗方法。然而,实体肿瘤乏氧微环境严重削弱了氧依赖性的PDT的治疗效果。此外,PDT过程不仅会消耗大量的氧气,而且其产生的ROS会破坏肿瘤血管,两者进一步阻断瘤内氧的持续供应,导致低剂量ROS的产生不足以有效杀伤肿瘤细胞,从而影响肿瘤治疗效果。因此,开发更先进的乏氧肿瘤光动力治疗材料和策略具有重要的临床意义。本文总结了提高PDT对乏氧肿瘤疗效的策略,主要分为四个方面:(1)原位产生氧气以增加氧气浓度;(2)输送氧气以增加氧气供应;(3)减少氧气消耗以维持氧气水平;(4)巧妙利用乏氧肿瘤微环境以达到有效抑瘤。并针对乏氧肿瘤PDT临床应用的现有挑战和未来前景进行探讨。

靶向肿瘤乏氧的硝基咪唑类放射性药物的研究现状及展望

乏氧常见于大多数实体肿瘤,并与肿瘤进展、转移和放化疗耐药性相关。正电子发射体层成像(positron emission tomography,PET)和单光子发射计算机体层成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)技术使用靶向乏氧放射性药物可以实现肿瘤乏氧的无创可视化监测。硝基咪唑能够选择性地保留在乏氧细胞内部,因而成为靶向乏氧放射性药物的重要药效团。近年来含硝基咪唑的靶向乏氧放射性药物已被用于检测肿瘤乏氧。本文总结了近10年来硝基咪唑类肿瘤乏氧放射性药物的研究现状并对其未来发展趋势予以展望。