卵巢癌中血管生成相关免疫基因预后模型的构建和肿瘤微环境分析

目的:采用生物信息学方法探索卵巢癌中与血管生成相关的免疫基因(ARIG),探讨其与卵巢癌患者预后的关系,并说明不同预后患者肿瘤微环境和免疫治疗的潜在差异,为卵巢癌患者提供新的治疗靶点。方法:分别从TCGA和GEO数据库下载卵巢癌的转录组数据和生存数据。利用R软件分析差异表达基因,利用Pearson相关系数鉴定血管生成相关基因与免疫相关基因之间的相关性,筛选出差异表达的ARIG。通过Lasso回归分析构建预后模型,通过Cox分析临床特征和风险评分,将样本分为高风险组和低风险组。通过单样本基因集富集分析(ssGSEA)、肿瘤免疫功能障碍和排斥(TIDE)分析预后风险模型与免疫浸润、免疫治疗反应的相关性。最后,收集河北医科大学第四医院2015年5月至2016年5月手术的卵巢癌患者的肿瘤组织和输卵管组织85对,通过qPCR和WB法验证五个差异表达的ARIG在卵巢癌组织中的表达情况,分析其与卵巢癌患者临床病理特征的关系,并初步探索其在卵巢癌细胞的生物学功能。结果:通过生信分析筛选出142个差异表达的ARIG,通过Lasso和Cox回归分析,得到5个基因作为预后基因(PTGER3、SCTR、IGHG1、HSPA8、IGF2),构建了预后风险模型,高风险组患者的预后更差;此外,不同风险评分的患者在免疫细胞浸润和免疫治疗反应方面存在显著差异(均P<0.05)。通过qPCR和WB法验证这5个基因在卵巢癌组织中均为高表达(均P<0.01),其中HSPA8表达量最高,且高表达HSPA8与卵巢癌患者FIGO分期晚、组织分级差、淋巴结转移及腹膜转移呈显著正相关(P<0.001)。细胞功能实验证实,HSPA8可促进卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭(P<0.01)。结论:差异表达的5种ARIG能有效预测卵巢癌患者的预后,并且与免疫细胞浸润和免疫治疗疗效有关,初步证实其在卵巢中发挥促癌作用。

抑郁介导肿瘤免疫微环境对乳腺癌预后的影响

本研究旨在探究抑郁对乳腺癌肿瘤免疫微环境(TME)的影响及其对乳腺癌预后的潜在影响,以期为乳腺癌的综合治疗提供更为精准的策略。方法 通过前瞻性队列研究,选取120例新诊断的乳腺癌患者为研究对象,根据心理评估结果将患者分为抑郁组(n=60)和非抑郁组(n=60)。分析两组患者的肿瘤免疫微环境特征,包括免疫细胞浸润、细胞因子表达水平以及免疫逃逸相关标志物的差异。进一步通过随访观察两组患者的预后情况,包括无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。结果 抑郁组患者的肿瘤免疫微环境显示出较低的CD8+ T细胞浸润和较高的免疫抑制细胞如调节性T细胞(Tregs)的比例。此外,抑郁组患者的肿瘤组织中,免疫逃逸相关标志物如PD-L1的表达水平显著高于非抑郁组。随访结果表明,抑郁组患者的DFS和OS均显著低于非抑郁组。结论 抑郁状态可能通过改变乳腺癌肿瘤免疫微环境,通过增强免疫逃逸机制,从而对乳腺癌患者的预后产生不利影响。这一发现表明了在乳腺癌治疗过程中,对抑郁症状的识别和干预的重要性,以及心理健康在肿瘤治疗中的作用,为乳腺癌的综合治疗策略提供了新的视角。

肿瘤微环境中代谢检查点调节T细胞免疫功能的研究进展

免疫疗法的出现改变了现有的晚期肿瘤治疗模式,为患者带来了希望。然而,许多肿瘤已经显示出对检查点抑制等免疫治疗的显著抵抗机制,导致部分患者的应答率始终不高,甚至超进展。通过对新兴免疫代谢领域的研究发现,靶向代谢途径重塑肿瘤微环境有望重振抗肿瘤免疫反应,并可能与现有免疫疗法产生协同效应。本文着重探讨了代谢检查点调节T细胞代谢在肿瘤免疫治疗中产生的一系列影响,旨在为肿瘤免疫治疗提供新的思路。

基于肠道菌群探讨中医药通过调节肿瘤免疫微环境提高免疫治疗疗效的研究现状

虽然以免疫检查点抑制剂为代表的的免疫治疗为部分恶性肿瘤患者带来了生存获益,但仍存在不容忽视的问题,其中免疫治疗的低应答率限制了其临床应用。近年来,肠道菌群越来越被认为是免疫治疗疗效的重要预测性生物标志物之一,对肿瘤免疫微环境的调节是其重要的作用机制。中医药是我国补充医学的代表,口服中药对肠道菌群具有调节作用,其对于肿瘤免疫微环境的改善和免疫治疗疗效的提高也被肿瘤学界高度关注。本文将基于肠道菌群总结并探讨中医药调节肿瘤免疫微环境而提高免疫治疗疗效的研究现状,以期为中医药与免疫治疗协同增效提供理论依据,为进一步基础和临床研究提供思路。

肿瘤免疫微环境与治疗互作的机制研究进展

肿瘤免疫微环境在肿瘤的发生和发展过程中扮演着关键角色,并与治疗的长期有效性密切相关。值得注意的是,除了受微环境影响,治疗的同时也会反过来主动塑造微环境的构成。近年来,借助单细胞测序等新兴技术,各种治疗手段与免疫微环境之间的相互作用以及其对治疗效果的影响在多种肿瘤中得到揭示。本文综述了原发性肿瘤免疫微环境对肿瘤疗效的影响,介绍了不同治疗方式对微环境的重塑情况,并探讨了继发性免疫微环境与肿瘤相互作用的复杂调节机制对最终治疗结局的影响。厘清肿瘤免疫微环境与治疗互作的机制对治疗效果的监控和预测,以及更优化治疗方案的制定具有重要意义。

CCL4在肿瘤微环境中影响免疫逃逸的研究进展

免疫治疗已成为当下恶性肿瘤治疗的基石。然而,不同患者对免疫治疗的反应具有较大异质性,并非都能从中获益。当下亟需寻找能高效预测免疫治疗疗效的生物标志物。C-C趋化因子配体4(C-C chemokine ligand4,CCL4)是一种细胞因子,隶属于炎症性CCL亚家族,主要由免疫细胞、肿瘤细胞分泌,在正常组织中不表达或者弱表达,在多种恶性肿瘤组织中异常高表达。CCL4与其受体C-C趋化因子受体5(C-C chemokine receptor type 5,CCR5)结合后可招募并介导免疫细胞迁移,破坏肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)的稳定性,参与致癌并促进肿瘤发展。在肿瘤免疫微环境中,CCL4可介导并募集单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤(natural killer,NK)细胞、T细胞等关键免疫细胞定向迁移,成为影响免疫治疗疗效的潜在重要元素,而具有特定的价值。本文就CCL4在TME中影响免疫逃逸的研究进展进行综述,以期为基础研究及临床诊疗提供线索和参考。

骨形态发生蛋白拮抗剂GREM1作为胃癌肿瘤微环境免疫活性预测指标的临床价值

目的:筛选出可预测胃癌(GC)肿瘤微环境(TME)免疫活性的预后基因。方法:收集55例GC患者术后石蜡组织标本及其对应的癌旁组织;从TCGA数据库和GEO数据库中共下载了976例GC患者的转录组数据及临床数据;采用估计算法(ESTIMATE)和反卷积算法(CIBERSORT)分别评估各样本中免疫/基质得分及免疫细胞浸润程度;R语言中的“limma”包筛选差异表达基因(DEGs);采用单变量Cox回归分析筛选具有预后价值的DEGs;qRT-PCR检测枢纽基因mRNA的表达情况;GSEA探究GREM1的潜在生物学功能。采用TISIDB和CellMiner数据库分析GREM1与免疫特征分子及药物敏感性的相关性。结果:免疫评分与GC患者的预后呈正相关;在免疫得分和基质得分高、低分组中共筛选出40个共享的TME相关DEGs;通过对DEGs进行单变量Cox回归分析,得到GREM1、SFRP2、CYP1B1和MGP共4个具有预后意义的共享DEGs。通过比较基因在肿瘤与癌旁组织的表达差异及与免疫微环境的密切程度,发现GREM1最可能对TME中的免疫重塑发挥作用;GREM1的表达与GC患者的临床病理特征(TNM)呈正相关,而与生存率呈负相关;GSEA结果显示GREM1高表达组主要富集于免疫相关通路,GREM1的表达与M2型巨噬细胞呈正相关,而与CD8+T细胞呈负相关;GREM1与免疫抑制剂TGF-β1、免疫增强剂ENTPD1、趋化因子CCL14及受体CCR2呈正相关;GREM1高表达的肿瘤细胞对抗肿瘤药物维莫德吉的治疗敏感性最强。结论:GREM1可作为反映GC TME免疫抑制状态的临床指标。

Cuproptosis基因和特征基因预测急性髓系白血病预后、免疫和肿瘤微环境的价值

目的筛选急性髓系白血病(AML)中的差异预后Cuproptosis基因和特征基因并探索其在AML中的预后情况以及在免疫和肿瘤微环境中的生物学作用和相关性。方法利用从TCGA、GEO和UCSC 3个主要数据库下载的AML临床、转录组、基因组和拷贝数数据,并从已发表的研究中收集Cuproptosis基因,从多组学的角度,通过各种生物信息学方法、Meta分析和二次分型,研究Cuproptosis基因和特征基因在生存、免疫、肿瘤微环境、干细胞相关性和药物敏感性等方面作用。结果1个Cuproptosis基因被鉴定为AML的差异预后基因和5个通过影响Cuproptosis进而影响AML患者预后的特征基因,并建立了预后模型。差异基因主要富集于线粒体活性、氧化还原酶和能量代谢。在免疫方面,巨噬细胞M0、中性粒细胞、活化记忆CD4 T细胞和Tregs与风险评分呈正相关,巨噬细胞M2、静息肥大细胞、辅助滤泡T细胞和记忆B细胞与风险评分呈负相关;在肿瘤微环境方面,低危组的免疫细胞评分低于高危组,并且在总评分中,低危组的肿瘤微环境得分同样低于高危组,说明高危组的肿瘤纯度低于低危组;然而,干细胞在高风险和低风险组之间没有显著相关性,共有14种药物对治疗AML敏感。结论通过构建AML预后模型,显示AML中的差异预后Cuproptosis基因和特征基因与免疫和肿瘤微环境密切相关。

代谢“废物”乳酸在肿瘤微环境中的免疫抑制作用

近年来,肿瘤微环境(TME)备受科学家们的关注,它是由肿瘤细胞、肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、免疫细胞、血管、细胞外基质、周围支持组织及其所在的代谢环境等共同组成的复杂体系。免疫逃逸和代谢改变(葡萄糖有氧代谢转至无氧代谢产生乳酸)是此体系的两个基本特征。虽然过去一直认为乳酸是TME中的代谢废物,但现在人们普遍认为乳酸的增加和TME的酸化在肿瘤发生发展中发挥关键作用,包括免疫逃逸、组织侵袭/肿瘤转移、血管生成和肿瘤耐药等。因此,研究TME中乳酸代谢、免疫抑制、血管生成、肿瘤耐药等关键过程的调控机制,可为靶向TME的新治疗策略提供理论基础和实践依据。

肿瘤微环境中细胞外囊泡释放对肿瘤免疫的影响

肿瘤微环境(TME)是一张编织极为复杂的网络,肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞通过细胞间的直接接触或细胞因子的旁分泌信号互相影响,形成了复杂的细胞间通讯系统。而近年来,基于细胞外囊泡(EV)的细胞间通讯已成为日益重要的通讯方式。EV可通过传递生物活性物质或通过其表面的配体影响所接触的各种细胞,进而使肿瘤免疫微环境发生巨大变化。因此,整合EV与免疫系统的相互作用和联系对于EV在基础研究和临床实践中的应用具有重要意义。该文综述了TME中不同来源的EV在肿瘤免疫调控中的作用,具体分析了EV在肿瘤免疫调控过程中的作用,旨在为临床肿瘤疾病的诊断和治疗提供新思路。

肿瘤免疫微环境在免疫治疗中的作用

恶性肿瘤严重威胁人类生命健康,是导致死亡的主要原因之一。目前,恶性肿瘤的治疗仍存在化学治疗耐药和免疫逃逸等问题。在肿瘤的发生和发展过程中,肿瘤微环境成为了研究的热点。其中,肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment,TIME)尤为重要。TIME中的各种细胞类型和信号通路可以显著影响肿瘤细胞的生长、扩散和转移,并决定肿瘤对治疗的敏感性。免疫治疗作为一种新兴的治疗方式,已经成为肿瘤治疗的重要研究方向。基于对TIME的深入研究,免疫治疗开辟了新的治疗途径,具有改变传统治疗方式的潜力。目前主流的免疫治疗方法主要是靶标T细胞,而靶标其他免疫细胞的治疗方法仍在探索中。鉴于TIME的复杂性,研究者将TIME分为不同类型,而不同类型的TIME对不同免疫治疗的反应或存在差异,因此分析TIME与免疫治疗的相关性具有重要意义。

非小细胞肺癌患者奥西替尼治疗前后肿瘤免疫微环境变化及与预后的关系

目的 探讨非小细胞肺癌(NSCLC)患者奥西替尼治疗前后肿瘤免疫微环境变化及与预后的关系。方法 选取2017年6月至2022年12月于本院收治的125例NSCLC患者为研究对象,纳入训练集。按照相同标准另选取100例NSCLC患者纳入验证集。免疫组化法分析CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD10^(+)、CD56^(+)表达情况。根据患者预后情况分为预后良好组(n=65)和预后不良组(n=60),比较两组患者的一般资料及奥西替尼治疗前后肿瘤免疫微环境变化。采用多因素Cox风险比例模型分析临床因素在训练集和验证集上的一致性指数(C指数)。多因素Logistic回归分析影响预后不良发生的危险因素。并建立列线图模型,利用Logistic回归和临床决策曲线(DCA)曲线分析预后影响因素的临床预测价值。并通过X-tile软件进行危险分层。结果 奥西替尼治疗6个月后,CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)以及CD56^(+)的表达水平较治疗前明显增加,CD10^(+)表达水平较治疗前明显降低(P<0.05)。重复测量方差分析显示,不同组别和治疗时间对CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD10^(+)以及CD56^(+)的交互效应具有统计学意义(均P<0.05)。多因素Cox风险比例模型分析结果显示,吸烟史、鳞癌、淋巴结转移、CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD10^(+)及CD56^(+)均具有最大的C指数,组成的多因素模型对评估NSCLC患者预后不良的风险具有较准确的表现。有吸烟史、组织学类型为鳞癌、淋巴结转移、奥西替尼治疗后6个月CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)以及CD56^(+)降低,治疗后6个月CD10^(+)水平升高均为NSCLC患者奥西替尼治疗后预后不良的危险因素(P<0.05)。依据独立影响因素构建的列线图预测模型具有较高的区分度、准确性和临床适用性。使用X-tile软件确定最佳临界值(280.4分和345.1分),可将患者分为三个组,依次为<280分(低危),≥280分且小于345分(中危),≥345分(高危)。结论 奥西替尼治疗后,CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD56^(+)的平均阳性率较治疗前明显增加,CD10^(+)的平均阳性率较治疗前明显降低,结合患者临床特征构建的预测模型可有效预测NSCLC患者的预后情况。

肿瘤干细胞与免疫微环境调控

肿瘤干细胞是肿瘤中一小群具有自我更新和分化能力的细胞,是肿瘤发生、转移、治疗抵抗和复发的关键。肿瘤干细胞处于特定微环境中,其数量维持、自我更新和分化均受到微环境的精细调控,其中免疫微环境是肿瘤干细胞最关键的微环境之一。近年来肿瘤免疫疗法取得了较大成功,但是免疫治疗后耐药和复发频现,肿瘤干细胞与普通肿瘤细胞相比,具有更强的免疫逃逸能力,其在肿瘤免疫逃逸中的作用受到越来越多的关注。本文论述了肿瘤干细胞的发现历史和谱系来源,重点描述了肿瘤干细胞微环境中的免疫细胞类型,例如肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关树突状细胞等,剖析了肿瘤干细胞-免疫细胞相互作用机制,并阐述了靶向肿瘤干细胞及其免疫微环境的干预策略。随着肿瘤干细胞-免疫细胞共培养、单细胞测序和谱系示踪等先进技术的发展和应用,通过靶向肿瘤干细胞与免疫细胞的相互作用或逆转免疫抑制性微环境,抑制肿瘤干细胞的免疫逃逸,有望为肿瘤免疫治疗的耐药和复发难题提供潜在解决方案。

基于肿瘤免疫微环境探讨中药治疗胃癌的研究进展

胃癌的发生、发展与转移不仅和癌细胞自身特性相关,也依赖于其所处的微环境,其中免疫细胞为肿瘤微环境的重要组分之一。中药复方、单药和活性成分有多途径、多靶点的特点,不仅能调节各种生物过程,而且具有调节免疫微环境的显著优势,被作为胃癌常规治疗方式的一种有效补充治疗。本文综述了肿瘤免疫微环境中淋巴细胞、巨噬细胞、髓源性抑制细胞、树突状细胞和肿瘤相关成纤维细胞等细胞类型在胃癌发生、发展等过程中的研究进展;讨论了不同种类的中药成分对免疫微环境的调控作用以及抗肿瘤的分子机理制,为中药抗胃癌治疗提供依据和参考。

肿瘤源性外泌体在肺癌微环境中的免疫编辑作用研究进展

外泌体是一种由免疫细胞、干细胞和肿瘤细胞等多种细胞分泌的纳米级颗粒,富含多种生物活性物质并携带肿瘤信息,介导细胞间物质和信息传递,参与调控多种病生理过程并参与肿瘤微环境重塑。不同肿瘤细胞分泌的外泌体具有亲本细胞特异性,其内含有各种参与调节免疫的正向及负向因子,几乎能够与所有类型免疫细胞相互作用。癌症免疫编辑是免疫系统调控肿瘤发展的过程,包括消除、平衡和逃逸3个阶段。肿瘤源性外泌体(tumor-derivedexosomes,TEXs)既可以促进抗肿瘤免疫,也可以抑制免疫细胞的抗肿瘤活性:免疫消除阶段,TEXs通过携带的大量肿瘤抗原等信息,促进免疫细胞成熟发育并触发抗肿瘤免疫应答;免疫平衡阶段,TEXs参与肿瘤抵抗,使得其与适应性免疫处于动态平衡;免疫抑制阶段,TEXs通过扮演肿瘤的有效载体将生物活性物质从肿瘤部位播散至远处,参与免疫细胞介导的免疫逃逸。本文就TEXs在调节肺癌免疫微环境中的免疫编辑作用做一综述,为抗肿瘤治疗提供新思路。

基于肿瘤微环境力学应答-免疫调控论“虚郁致癌”病机观

虚、郁是恶性肿瘤发生发展的核心病因病机,间质高压、基质刚度增加等力学微环境特点与中医气郁病机状态相似,而力学应答引起的酸性代谢产物积累、低氧、慢性炎症的特点与中医“气郁”所致痰凝、血瘀、化火的病机相似,免疫抑制的生化微环境特点与中医“正虚”的病机相似。应用扶正、调气治法可逆转肿瘤微环境。中医药遵从整体观念、辨证论治的宏观诊疗思维,对局部微观环境的阴阳平衡、稳态调节也同样具有积极影响。

肿瘤微环境中免疫细胞自身调控及中药成分对其调控的研究进展

目的了解肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中免疫细胞的调节机制、免疫治疗的新靶点以及中药成分对免疫细胞的调节作用。方法查阅相关文献,总结TME中免疫细胞调控机制和发挥抗肿瘤免疫治疗的新靶点以及中药成分对免疫细胞的调节作用。结果总结了肿瘤微环境中T细胞、巨噬细胞、树突状细胞在分化、发育、功能上的调控机制,归纳了抗肿瘤免疫治疗的新靶点,基于这些调控机制分析不同种类的中药成分对免疫细胞的调控作用。结论梳理总结TME中免疫细胞的自身调控机制和中药成分对免疫细胞的调节作用,为中药抗肿瘤免疫机制的深入探索奠定基础。

血液肿瘤微环境对CAR-T免疫疗法疗效及其不良反应的影响的研究进展

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法的应用开创了肿瘤治疗的新时代,特别是在多种难治性恶性肿瘤的治疗中取得空前成功,对于难治/复发血液系统恶性肿瘤如急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)等更是效果显著。肿瘤微环境(TME)与CAR-T疗法的疗效及不良反应关系密切,不仅影响CAR-T细胞的活性,降低其抗肿瘤能力,甚至直接参与CAR-T疗法相关不良反应如细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生发展。因此,深入了解血液TME在CAR-T疗法治疗过程及不良反应中的作用,有助于拓展CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中的应用。本文主要围绕血液TME对CAR-T疗法疗效和不良反应的影响进行综述,期望为临床优化难治/复发性血液系统恶性肿瘤的治疗方案提供循证依据。

三级淋巴结构对黑色素瘤预后和肿瘤免疫微环境的影响

目的探究黑色素瘤患者肿瘤组织内三级淋巴结构(tertiary lymphoid structure,TLS)对其预后和肿瘤免疫微环境的影响。方法回顾性分析南京大学医学院附属鼓楼医院2013年2月至2021年12月间78例经原发灶手术切除且病理确诊为黑色素瘤的患者的临床特征和病理切片。采用HE染色和免疫组织化学法观察其TLS与肿瘤免疫细胞浸润特征,分析TLS与患者预后和肿瘤免疫微环境的关系。结果78例患者中,38例存在肿瘤内TLS,40例不存在肿瘤内TLS。Kaplan-Meier生存曲线显示,肿瘤内存在TLS的患者较不存在TLS者平均总生存期更长(53.07个月vs 40.69个月,P=0.019)。多因素Cox回归分析发现,肿瘤内TLS为影响患者预后的独立危险因素(P=0.011)。组织芯片免疫组织化学结果发现,存在肿瘤内TLS的患者肿瘤组织中CD3、CD4、CD8和Foxp3阳性细胞数均高于不存在肿瘤内TLS者(均P<0.05)。结论黑色素瘤患者原发灶中肿瘤内TLS的存在与良好预后和免疫细胞浸润相关。

肿瘤相关成纤维细胞对结直肠癌肿瘤微环境中免疫细胞调节作用的研究进展

结直肠癌(CRC)是全球癌症死亡的第二大原因,常规的治疗手段并未明显降低其死亡率。近年来,免疫治疗给许多肿瘤患者带来了新希望。但是,大多数CRC患者对免疫治疗缺乏响应,耐药的关键机制在于肿瘤微环境(TME)中各类细胞间的相互作用,导致肿瘤抑制性免疫微环境的形成。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)是TME中重要的组成部分,在CRC的发生、发展及免疫治疗抵抗中扮演了重要角色。该文拟对近年来有关CAFs通过调节CRC微环境中免疫细胞促进肿瘤产生免疫逃逸和免疫治疗抵抗机制的研究进行综述,为靶向CAFs、提高CRC免疫治疗效果提供理论依据。