DNA损伤与肿瘤免疫治疗的联合策略——现状与展望

免疫治疗,尤其是免疫检查点抑制,已成为癌症治疗的重要手段。然而,大多数癌症中仅有少数患者对免疫检查点阻断有反应。随着对肿瘤免疫治疗认识的深入,DNA损伤与修复机制在肿瘤免疫逃逸中的作用愈发显著。基因组不稳定性和DNA损伤应答的缺陷,尤其是在放射治疗和化学治疗的背景下,能够增强免疫检查点阻断的疗效。尽管研究已取得积极进展,但如何精准地调控DNA损伤应答以及优化联合治疗策略,提高疗效和减少毒副作用,仍是未来研究的重点。本文详细讨论放射治疗和化学治疗等传统基因毒性治疗与免疫检查点阻断联合治疗策略的免疫调节机制,探讨干扰素基因刺激因子激动剂和DNA损伤应答抑制剂在联合治疗中的潜力,还提出基于DNA损伤应答靶向抑制与免疫治疗联合应用的新策略,强调了结合传统治疗和新型免疫调节策略以及开发生物标志物的重要性。

肿瘤免疫治疗中发生心肌炎与心力衰竭的研究进展

肿瘤免疫治疗可引起心脏毒性,如心肌炎及心力衰竭,可发生于免疫治疗开始后的任一阶段,具有发生率低但死亡率高的特点,成为最为严重且最受关注的不良事件。本文就肿瘤免疫治疗相关心脏毒性的流行病学情况、发病机制、临床特点和治疗等方面的进展做一综述。

单细胞TCR测序在肿瘤免疫治疗中的应用

T细胞受体(TCR)序列可作为分辨T细胞特异性的唯一标签,因其多样性的特征,在特定时间内个体循环系统中所有TCR构成的TCR组库可以反映个体的抗肿瘤免疫状态。单细胞TCR测序技术能够在单细胞水平上检测编码TCR双链的基因序列和表达量等信息,包括获得TCR的α链和β链的配对信息,从而在细胞水平上更为准确地探索TCR组库的异质性,还可结合其他技术将TCR序列与基因组、转录组、蛋白质组等多组学信息成套配对,精准展现细胞水平上的多角度信息。因该技术具有高通量、高分辨率的优势而被广泛应用于肿瘤免疫治疗相关研究,为探索TME中T细胞功能、发展T细胞受体工程化T细胞(TCR-T)疗法、预测免疫检查点抑制剂(ICI)疗效等提供重要依据,成为重要的筛选工具,期待该技术的发展使更多肿瘤患者受益。

基于CCL2/CCR2信号轴的肿瘤免疫治疗药物的研究进展

趋化因子配体2(C-C motif chemokine ligand 2,CCL2)及其受体CCR2与肿瘤的发生、发展密切相关。CCL2/CCR2信号轴通过多种机制促进肿瘤进展,一方面CCL2与肿瘤细胞表面的CCR2结合促进肿瘤的生长/存活和转移;更为重要的是CCL2可以招募多种免疫抑制细胞在肿瘤微环境中聚集,抑制免疫细胞的功能和活性,促进肿瘤进展。本文综述了CCL2/CCR2信号轴以及其在肿瘤及肿瘤微环境中的作用,并重点介绍了靶向CCL2/CCR2信号轴药物的临床研究进展,以期深入并全面了解CCL2/CCR2信号轴在肿瘤进展中的作用机制,开发更有效的肿瘤免疫治疗药物。

肿瘤免疫治疗新靶点Fli-1的研究进展

Friend白血病插入位点1(FLi-1)是ETS转录因子家族的关键成员,它不仅与肿瘤的发生、发展和转移密切相关,也在肿瘤免疫调节中扮演重要角色,对于理解宿主免疫系统识别和消灭肿瘤细胞至关重要。本文综述了Fli-1在正常组织和不同肿瘤组织中的表达特征、分子结构特点和其作为转录激活因子的管家基因调控的下游基因如GATA-1、FOG-1和VEGF等的表达;同时探讨了Fli-1在促进不同种类肿瘤的发生发展、肿瘤细胞转移和肿瘤相关血管的生成及免疫细胞生长发育过程中的功能意义,以及Fli-1如何通过调节免疫应答来影响肿瘤发生发展和治疗效果。深入研究、理解Fli-1的生物学功能和在肿瘤中的调控机制,将可能为肿瘤免疫治疗提供潜在的新靶点,为肿瘤治疗开辟新的途径。

靶向髓源性抑制细胞的叶酸循环增强肿瘤免疫治疗效果研究

目的·探究叶酸循环代谢对髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)免疫抑制作用的调控机制。方法·在C57BL/6小鼠骨髓细胞的培养体系中加入细胞因子粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),体外诱导MDSCs。利用流式细胞仪检测诱导MDSCs的程序性死亡受体配体1 (programmed deathligand 1,PD-L1)表达水平和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生水平。采用磁珠分选出小鼠脾脏CD8^(+)T细胞并用Celltrace violet或CFSE标记,再与MDSCs共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8^(+)T细胞增殖情况。通过实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR)检测MDSCs中叶酸循环相关代谢酶的表达水平。采用叶酸循环代谢酶亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 (methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2,MTHFD2)抑制剂DS18561882(DS18)和叶酸拮抗剂培美曲塞(Pemetrexed)处理MDSCs,并用流式分析检测MDSCs产生ROS和线粒体ROS的水平。将DS18或培美曲塞处理后的MDSCs与磁珠分选出来并用Celltrace violet或CFSE标记的CD8^(+)T细胞共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8^(+)T细胞增殖情况。利用RNA测序(RNA-seq)检测DS18和培美曲塞处理后MDSCs在转录组水平的变化。建立小鼠结肠癌(mouse colon cancer cells,MC38)和Lewis肺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)皮下瘤模型。造模后第10天开始,采用Isotype抗体、抗CD8单抗(1 mg/kg,清除CD8^(+)T细胞)、培美曲塞以及抗CD8单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;利用Isotype抗体、抗Gr1单抗(1.25 mg/kg,清除MDSCs)、培美曲塞以及抗Gr1单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;分别给予MC38和LLC荷瘤小鼠培美曲塞(50 mg/kg)、抗PD-1单克隆抗体(250μg/kg)以及培美曲塞联用抗PD-1单克隆抗体治疗;第14天收集小鼠肿瘤组织,记录肿瘤大小,绘制肿瘤生长曲线。结果·流式结果显示诱导后的骨髓细胞PD-L1的表达升高,ROS的产生也增加,且明显抑制CD8^(+)T细胞的增殖。qPCR结果显示MDSCs中叶酸循环相关代谢酶MTHFD2等表达升高。给予DS18和培美曲塞处理MDSCs会影响MDSCs的累积,抑制MDSCs的ROS产生,并解除对CD8 T细胞的免疫抑制。RNA-seq结果表明2种叶酸循环抑制剂处理后,与MDSCs分化相关基因S100钙结合蛋白a8 (S100 calcium binding protein a8,S100a8)等下调,与MDSCs抑制功能相关基因如与ROS产生有关的基因细胞色素b-245β链(cytochrome b-245beta chain,Cybb)等也有所下调。与对照组相比,培美曲塞处理组的小鼠肿瘤生长明显受到抑制。与培美曲塞处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展加剧;与抗CD8单抗处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展受到限制。清除MDSCs能显著抑制肿瘤生长,然而在清除MDSCs的荷瘤小鼠中,培美曲塞的抗肿瘤作用显著低于培美曲塞单独处理的小鼠。与抗PD-1抗体单独治疗相比,培美曲塞联用抗PD-1抗体治疗组的肿瘤生长限制更为显著。结论·培美曲塞依赖CD8^(+)T细胞发挥抗肿瘤作用,并通过重编程MDSCs为抗肿瘤表型,进一步阻碍肿瘤生长。通过调控MDSCs叶酸循环阻断其免疫抑制能力,可增强免疫检查点阻断剂治疗肿瘤效果。

基于水凝胶制剂的肿瘤免疫治疗的研究进展

肿瘤免疫治疗区别于传统癌症治疗手段,它是利用患者自身免疫系统杀死肿瘤细胞来长期抑制肿瘤复发和生长。水凝胶作为一种药物缓控释系统来递送肿瘤免疫治疗活性物质时可提升治疗物质的疗效和安全性,同时设计具有不同功能性的水凝胶还能和活性物质协同促进肿瘤免疫治疗。因此,本文就基于水凝胶骨架和制备策略以及基于水凝胶制剂的免疫治疗机制进行了归纳和总结,以期为后续的研究方向和治疗手段的发展提供参考。

上海交通大学医学院附属仁济医院桂俊团队合作发现肿瘤免疫治疗新靶点

2024年2月,上海交通大学医学院附属仁济医院干细胞中心、肿瘤系统医学全国重点实验室桂俊团队与合作者分别在国际权威期刊Cell Metabolism以及Advanced Science发表系列研究论文。2项研究揭示了肿瘤免疫治疗新靶点,为开发新的肿瘤免疫治疗手段提供了新思路。

王良静/陈淑洁教授团队揭示肠道菌群助力肿瘤免疫治疗的新机制

2024年3月14日,《细胞》(Cell)在线刊登了浙江大学医学院王良静/陈淑洁团队的研究成果“Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T-cell stemness in pan-cancer”(DOI:10.1016/j.cell.2024.02.022)。该研究发现了一种肠道菌群产生的小分子代谢物吲哚丙酸,可以持续调动T淋巴细胞杀伤肿瘤,增强抗程序性死亡蛋白-1(PD-1)单抗在结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等实体肿瘤中的疗效,有望为肿瘤的精准免疫治疗提供新策略。

用于肿瘤免疫治疗的CD73小分子抑制剂研究进展

高浓度的腺苷可通过抑制肿瘤免疫反应和刺激肿瘤血管生成来促进肿瘤生长,在免疫逃逸和肿瘤进展中发挥重要作用。大量的腺苷由外切核苷酸酶CD73产生,因此通过抑制CD73的活性来调控腺苷水平可能是未来肿瘤免疫治疗的一种很有前途的治疗策略。截至目前,对CD73抑制剂的研究仍处于早期阶段,尚无CD73小分子抑制剂被批准上市。本文简要综述目前报道的CD73小分子抑制剂在其抑制作用和结构设计等方面的研究现状,并对CD73小分子抑制剂未来的研究方向进行展望,以期为靶向CD73的创新小分子药物研发提供参考。

在肿瘤免疫治疗中流式细胞术的应用效果分析

本次任务就是对流式细胞术在肿瘤免疫疗法中的应用进行深度研究,以及对其未来所面临的挑战和潜力所在进行全面探索。方法 为了实现这一研究目标,形成两个试验组,各含50名病患,各项指标都进行了详细的测试和对比。结果 一项发现是,观察组内血小板相关抗体阳性率明显地高于对照组(PAIgG:96.0%比上4.0%,PAIgA:92.0%比上6.0%,PAIgM:86.0%比上4.0%,p=0.008)。而关于血小板相关抗体的数值水平,观察组的数值也明显高于对照组(PAIgG:84.23±2.35比上26.55±3.46,PAIgA:5.39±0.28比上1.43±0.25,PAIgM:10.86±1.36比上4.26±0.28,p=0.008)。表3结果显示,观察组血小板与巨核细胞数量显著少于对照组(血小板:58.23±3.15 vs. 284.13±3.67;巨核细胞:23.62±2.15 vs. 58.62±3.58,p=0.008)。结论 流式细胞术对肿瘤免疫治疗的监测具有重要作用,其能显著提高血小板相关抗体阳性率与水平,降低血小板与巨核细胞数量,对提高治疗效果有重要影响。然而,如何降低血小板与巨核细胞数量、提高抗体阳性率的挑战,将是未来需要面临的问题,更多的研究需要为此进行探讨。

外泌体在肿瘤免疫治疗中的生物学功能和临床应用

肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗领域的研究热点之一,外泌体作为一种新型的调控细胞间通讯的方式,其在肿瘤免疫治疗中的作用备受关注。外泌体携带的生物活性物质能够影响肿瘤细胞的生长、扩散和耐药性,从而对肿瘤的治疗产生重要影响。本文将综述外泌体在肿瘤免疫治疗中的生物学功能和临床应用,为深入了解外泌体在肿瘤治疗中的作用提供参考。

瘤内微生物与肿瘤免疫治疗的研究进展

据估计,人体内有3万亿个细菌,参与调控机体生理过程和疾病易感性。虽然细菌数量和人体细胞数量相当,但是细菌的遗传多样性比人体细胞高100倍,其编码的基因能够使细菌具有很强的运动和代谢能力,不仅影响自身,还影响宿主组织特异性和免疫反应^([1-3])。除细菌外,人体微生物还包括真核生物、真菌、原核生物和病毒等。微生物和人类互为共生关系,它们主要栖息在人体的黏膜组织(包括胃肠道、口腔、皮肤等),与人类的健康和疾病息息相关^([4])。

结肠癌的病理学特征与肿瘤免疫治疗的关系研究

本研究旨在探讨结肠癌的病理学特征与肿瘤免疫治疗的关系。首先,对结肠癌的病理学特征进行了概述,包括组织学类型、分级和分期以及分子病理学标志物等。接着,讨论了免疫系统在结肠癌中的作用,包括免疫细胞的浸润情况和免疫逃逸机制。随后,详细介绍了肿瘤免疫治疗的原理和方法,包括免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法和肿瘤疫苗等。进一步,深入探讨了结肠癌病理学特征与肿瘤免疫治疗的关联研究,如不同病理学类型对免疫治疗的响应情况以及病理学标志物与治疗效果的关系。

肿瘤免疫治疗,3个问题需关注

近年来,随着肿瘤免疫学的迅速发展,以CTLA-4和PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂在各瘤种癌症患者的治疗中取得了突破性的疗效,陆续有多个免疫检查点抑制剂用于临床,成为继手术、放疗、化疗和靶向治疗后新的有效治疗手段。肿瘤免疫治疗是通过调控机体自身的免疫系统功能来实现抗肿瘤的作用,但有些患者在应用免疫治疗时会出现“超进展”和“假性进展”等复杂的临床治疗效果。

基于关联规则和聚类分析中医药在肿瘤免疫治疗中的用药规律

目的通过关联规则、聚类分析的方法探讨中医药在肿瘤免疫治疗中的用药规律。方法以“免疫治疗”and“中医/中药”为检索词,通过检索2005年1月—2020年12月中国期刊全文数据库(CNKI)肿瘤免疫治疗中运用中医药的文献,运用Excel 2019建立数据库、SPSS Molder 18.0进行关联分析、SPSS statistics 26.0进行聚类分析,探索中医药在肿瘤免疫治疗的用药规律。结果经筛选剔除重复,共纳入文献53篇,纳入方剂88首,累计用药217味,累计频次742次。其中使用频次≧10次的中药共15味,频次共计280次(38.88%),应用频次最多的为补虚药(黄芪、白术、当归、人参、白芍、党参、熟地黄、山药、甘草)占比约60.00%。其次为利水渗湿药(茯苓、薏苡仁)占比约13.00%,理气药(陈皮)、化痰药(半夏)、破血逐瘀药(莪术)及清热解毒药(白花蛇舌草)占比基本一致,约为7.00%。使用频次≥10次的药物从药性分析:温(53.33%)、平(26.66%)应用频率较高;从药味分析:甘(66.66%)、辛(20.00%)、苦(13.33%)频率较高。从药对出现频次和药物组合关联规则分析发现,黄芪-白术(20)出现频次最高,且关联性最强。从药物的社团分析发现,黄芪、白术、茯苓、甘草、白芍、陈皮为其中的核心药物。结论以黄芪-白术为代表的益气健脾中药在肿瘤免疫治疗中应用最多,可能是通过提高机体免疫应答,起到增强肿瘤免疫治疗的效果。

NK细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展

肿瘤免疫治疗是近年来有望治愈肿瘤的最有效策略之一,为肿瘤患者带来了新的希望。自然杀伤(NK)细胞作为抗肿瘤免疫的第一道防线,在控制肿瘤的起始和转移中发挥关键作用。NK细胞的活性主要受其表面活化性受体和抑制性受体调控,其中NKG2D受体是目前研究较为深入的一个活化性受体,可识别并结合肿瘤细胞表面的NKG2D配体清除肿瘤细胞,是一个非常有潜力的肿瘤免疫治疗靶点。本综述通过总结近年来NK细胞在肿瘤免疫治疗中的最新研究进展,并重点讨论抗肿瘤免疫中NKG2D受体-配体信号轴的作用机制,以及肿瘤细胞的相关免疫逃逸分子机制,为基于NKG2D配体的肿瘤免疫治疗提供理论依据和新的思路。

患者报告结局的微信平台在肿瘤免疫治疗不良反应管理中的应用

目的 探讨基于患者报告结局的微信平台护理管理模式在肿瘤免疫治疗不良反应(irAEs)中的应用效果。方法 选择2021年9月至2022年2月该院收治的120例肺癌患者作为研究对象,按照随机数字表法将所有入选者分为试验组和对照组,每组60例。对照组采取常规护理模式,试验组采取基于患者报告结局的微信平台护理管理模式。根据用药方式的不同,将所有患者分为单药治疗和联合用药。比较试验组与对照组患者皮疹持续时间、瘙痒持续时间、治疗满意度,1、2级皮疹、瘙痒及胃肠道等不良反应持续时间,以及总的皮疹、瘙痒及胃肠道不良反应发生率;比较不同用药方式患者皮疹、瘙痒及胃肠道不良反应发生率。结果 试验组患者皮疹、瘙痒持续时间均低于对照组,满意度高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。试验组1、2级斑丘疹/皮疹、瘙痒、胃肠道反应及其他不良反应持续时间均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。试验组与对照组患者总的斑丘疹/皮疹、瘙痒、胃肠反应(腹泻/结肠炎)及其他(肺、肝、心脏毒性等)等不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。联合用药患者斑丘疹/皮疹、瘙痒、胃肠反应(腹泻/结肠炎)及其他(肺、肝、心脏毒性等)不良反应的发生率高于单药治疗患者,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 基于患者报告结局的微信平台护理管理模式能及时、有效地对未发生或已发生的不良反应进行处理,有效缩短不良反应持续时间,提高患者满意度。

TIGIT和PD-1/PD-L1双重阻断途径在肿瘤免疫治疗中的研究进展

程序性死亡蛋白-1和程序性死亡蛋白配体-1(programmed death-1/programmed death-ligand 1,PD-1/PD-L1)作为一种抑制T细胞活化的调节性免疫检查点分子,在肿瘤的免疫治疗发挥着重要的作用。近年来,越来越多的靶向治疗药物得到研发,但是单一免疫检查点阻断剂并不能很好的抑制肿瘤的发生,肿瘤逃逸现象时有发生,而靶向药物的联合治疗可作为抑制肿瘤发生发展的重要手段之一。属于1型脊髓灰质炎病毒受体的抑制性受体T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif,ITIM)结构域(T cell immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT)是近年靶向药物治疗研究的热点,其与PD-1/PD-L1的联合治疗可减少肿瘤逃逸,更有效地抑制肿瘤的发生。因此,本文就TIGIT和PD-1/PD-L1双重阻断途径在肿瘤免疫治疗中的研究进展进行归纳总结,旨在肿瘤免疫治疗提供一定的理论依据。

CD73:肿瘤免疫治疗的新靶点

肿瘤免疫治疗是缓解甚至治愈某些类型肿瘤的有效策略,例如针对程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)的纳武利尤单抗对非小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤等实体癌有治疗效果[1],以细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4,CTLA-4)为靶点的伊匹木单抗也在黑色素瘤、前列腺癌患者的临床试验中显示了较好的疗效[2]。然而,这些药物仅在少数患者中有效,且在相当一部分患者中观察到对免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的耐药性[3]。这种现象的产生是因为肿瘤细胞可以通过多种免疫抑制途径发生免疫逃逸[4]。因此,对肿瘤免疫逃逸机制更深入和全面的研究将有利于人们应用肿瘤免疫疗法来对抗癌症。