异黄酮衍生物的合成、肿瘤多药耐药逆转活性及2D-QSAR研究

细胞膜P-糖蛋白(P-gp)介导的药物外流是肿瘤多药耐药(MDR)产生的重要机制,异黄酮类化合物可以通过抑制P-gp活性发挥MDR逆转作用。通过对P-gp抑制剂进行结构分析,以大豆苷元及金雀异黄素为母体,在其7位、8位及4'位分别引进碱性边链,设计、合成了29个衍生物,并检测了其多药耐药逆转活性。结果表明,大多数目标化合物对人白血病耐药细胞株K562/A02具有不同程度的耐药逆转作用,其中目标化合物8b逆转作用较强,逆转倍数为3.74。结合本课题组前期工作,运用二维定量构效关系(2D-QSAR),选用32个化合物构建构效关系模型,所建2D-QSAR模型的相关系数r2为0.821,交叉验证系数q2为0.692,研究结果可以为异黄酮类化合物MDR逆转作用的优化设计提供理论指导。

浙贝母逆转恶性肿瘤耐药的研究进展

肿瘤治疗过程中,耐药的出现会大大降低治疗效果,有效逆转肿瘤细胞耐药是改善患者预后的关键。现代药理研究表明,浙贝母具有逆转肿瘤细胞耐药的作用,常用于白血病、乳腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的研究中。浙贝母中的化学成分可通过抑制P-糖蛋白(P-gp)的表达、减少药物外排、增加胞内药物浓度等机制,在多种肿瘤细胞中实现其逆转耐药的作用;亦可通过阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞凋亡,进而增加肿瘤细胞内抗癌药物浓度,逆转肿瘤细胞耐药。现通过对近年来浙贝母化学成分及其逆转肿瘤细胞耐药的相关研究进行综述,以期促进浙贝母的深入研究,为后续应用于临床提供可靠的依据。

抗菌肽Dermaseptin-PP协同化疗药物抗肿瘤并逆转A549/DDP细胞顺铂耐药性

目的:探究抗菌肽Dermaseptin-PP对多种化疗药物体外抗肿瘤活性的协同增效作用,以及其对人非小细胞肺癌顺铂(DDP)耐药细胞株A549/DDP耐药性的逆转作用,并进一步探究其作用机制。方法:采用噻唑蓝(MTT)染色法检测不同质量浓度的Dermaseptin-PP对人非小细胞肺癌A549、H157细胞或小鼠乳腺癌4T1细胞的增殖抑制作用,考察低毒质量浓度Dermaseptin-PP与多烯紫杉醇(DTX)、阿霉素(DOX)或DDP联用对A549、H157或4T1细胞的协同抗肿瘤作用;采用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)法检测低毒质量浓度Dermaseptin-PP对A549/DDP细胞DDP耐药性的逆转作用。采用流式细胞术检测Dermaseptin-PP对DDP诱导A549细胞凋亡的影响,采用乳酸脱氢酶(LDH)释放实验及碘化丙啶(PI)摄取实验考察Dermaseptin-PP对A549和A549/DDP细胞膜完整性的影响,最后通过扫描电镜观察Dermaseptin-PP处理后A549和A549/DDP细胞膜形态的变化。结果:Dermaseptin-PP可在体外抑制A549、H157和4T1细胞增殖且呈剂量依赖性;与低毒质量浓度Dermaseptin-PP(0.002、0.020、0.200μg·mL^(-1))联用后,DTX、DOX及DDP对A549细胞的增殖抑制率均有不同程度的提高,半数抑制浓度(IC50)均有所降低,药物联合指数(CI)基本均小于0.9,其中Dermaseptin-PP与DDP的协同作用最强(CI<0.4)。此外,Dermaseptin-PP与DDP联用对H157和4T1细胞的CI也均小于0.9,表现为协同作用。低毒质量浓度Dermaseptin-PP(0.2、2.0、4.0μg·mL^(-1))均能显著逆转A549/DDP细胞的DDP耐药性,逆转倍数(RF)分别为2.83、5.09、9.73。相比于单用DDP,与0.2μg·mL^(-1) Dermaseptin-PP联用可显著提高A549细胞的凋亡率(P<0.05);不同质量浓度的Dermaseptin-PP均可显著增加A549、A549/DDP细胞的LDH释放率和PI摄取率,且呈浓度依赖性;扫描电镜观察发现,经2×IC50的Dermaseptin-PP处理后,A549细胞的细胞膜明显受损、质膜解体、细胞形态发生改变,A549/DDP细胞的细胞膜也出现明显孔洞。结论:Dermaseptin-PP对多种化疗药物体外抗肿瘤活性均具有协同增效作用,其中与DDP的协同作用最强,并且能够逆转A549/DDP细胞的DDP耐药性,其增效及逆转耐药的机制可能与破坏肿瘤细胞膜,进而提高化疗药物入胞药量有关。

土曲霉抗耐药菌活性成分及其逆转耐药性作用研究

目的探讨土曲霉的抗菌活性成分及其对临床耐药菌的逆转作用。方法采用体外抗菌活性导向法及现代分离技术对土曲霉的代谢产物进行活性物质分离,采用核磁共振波谱法和质谱法确定化合物的结构。采用96孔板测定单体化合物对耐药菌的作用,筛选活性成分,并在无抗菌作用的浓度下分析活性成分对抗菌药物、耐药菌株最低抑菌浓度(MIC)的影响,评价活性成分逆转耐药菌耐药性的作用。结果从土曲霉的活性组分中分离出5种化合物,分别为烟曲霉酸(HA,化合物1)、对羟基苯丙酸(化合物2)、对甲氧基苯甲酸(化合物3)、吲哚-3-乙酸(化合物4)、对羟基苯甲酸(化合物5)。HA对多重耐药菌金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌的抑菌圈大小分别为(21.00±0.37)mm、(19.00±0.21)mm、(32.00±0.23)mm。HA在1/2 MICHA的浓度下,使头孢曲松对耐药菌金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌的MIC分别降低了75.00%,75.00%,87.50%,使氨苄西林对上述3种耐药菌的MIC分别降低了75.00%,75.00%,93.75%,使左氧氟沙星和环丙沙星对上述3种耐药菌的MIC均降低了75.00%;HA在1/4 MICHA的浓度下,使头孢曲松、氨苄西林、左氧氟沙星、环丙沙星对耐药菌金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的MIC均降低了50.00%,使头孢曲松、氨苄西林、左氧氟沙星、环丙沙星对耐药菌屎肠球菌的MIC分别降低了50.00%,87.50%,50.00%,50.00%;HA在1/8 MICHA的浓度下,使左氧氟沙星、环丙沙星对耐药菌金黄色葡萄球菌的MIC均降低了50.00%,使头孢曲松对耐药菌表皮葡萄球菌的MIC降低了50.00%,使氨苄西林、左氧氟沙星、环丙沙星对耐药菌屎肠球菌的MIC分别降低75.00%,50.00%,50.00%。结论化合物2至化合物5均为从真菌土曲霉代谢物中首次分离出。HA是土曲霉抗多重耐药菌的主要活性成分,对多重耐药菌金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和屎肠球菌均有抗菌、逆转耐药性作用,对3种耐药菌的最佳逆转浓度为1/2 MICHA。

沙利度胺对裸鼠移植骨髓瘤达雷妥尤单抗耐药的逆转作用及其机制

目的观察沙利度胺对裸鼠移植骨髓瘤达雷妥尤单抗耐药的逆转作用,并探讨相关机制。方法将Balb/c裸鼠分为空白组、模型组、实验组,每组10只,模型组与实验组取对数生长期的裸鼠浆细胞瘤细胞MPC-11接种到裸鼠的右腋窝,建立裸鼠皮下骨髓瘤模型。实验组分别于成瘤后第1天、第8天皮下注射达雷妥尤单抗144 mg/kg,在第1次皮下注射达雷妥尤单抗注射后48 h给予沙利度胺15 mg/kg每天1次灌胃,空白组与模型组每日给予蒸馏水灌胃。实验组检测在注射达雷妥尤单抗不同时间点的NK细胞耗竭情况;实验组在裸鼠首次给予达雷妥尤单抗前、注射达雷妥尤单抗后NK细胞耗竭点、给予沙利度胺第3天及第二次给予达雷妥尤单抗前检测NK细胞变化情况;实验结束后统一采用流式细胞术检测各组NK细胞数量及CD38表达情况,采用ELISA法检测IL-15、IFN-γ、TNF-α。结果注射达雷妥尤单抗后,实验组NK细胞数量先呈上升趋势,在24 h达最高,之后呈下降趋势。模型组NK细胞数低于空白组,实验组NK细胞数高于模型组(P均<0.01)。模型组CD38表达高于空白组,实验组CD38表达低于模型组(P均<0.01)。首次给予达雷妥尤单抗前、注射达雷妥尤单抗后NK细胞耗竭点、给予沙利度胺第3天及第二次给予达雷妥尤单抗前,实验组裸鼠NK细胞数量分别为3.25±0.23、12.65±1.27、26.48±0.66、37.67±1.45,呈上升趋势。模型组血清IL-15、IFN-γ、TNF-α水平高于空白组,实验组血清IL-15、IFN-γ水平高于空白组(P均<0.05)。实验组血清IFN-γ、TNF-α水平低于模型组(P均<0.01)。结论NK细胞耗竭是骨髓瘤细胞达雷妥尤单抗耐药的重要原因之一,沙利度胺可能通过缓解NK细胞耗竭、调节炎症因子表达从而逆转小鼠移植骨髓瘤对达雷妥尤单抗的耐药。

NVP-BEZ235逆转伯基特淋巴瘤RAJI细胞阿霉素耐药的研究

目的:研究NVP-BEZ23对耐阿霉素细胞株RAJI/DOX的逆转耐药作用。方法:利用浓度梯度法诱导耐阿霉素细胞株RAJI/DOX;Western blot测定各组细胞Pgp、p-AKT、p-mTOR蛋白水平;MTT法检测细胞抑制率,SPSS软件测定IC50。结果:成功诱导出耐阿霉素细胞株RAJI/DOX。耐阿霉素细胞株RAJI/DOX中Pgp、p-AKT、p-mTOR蛋白水平高于亲本细胞RAJI。NVP-BEZ235可引起耐阿霉素细胞株RAJI/DOX中p-AKT、p-mTOR蛋白水平下降。NVP-BEZ235能够抑制耐阿霉素细胞株RAJI/DOX增殖,与阿霉素具有协同作用。结论:PI3K/AKT/mTOR通道在耐阿霉素伯基特淋巴瘤细胞中进一步活化;NVP-BEZ235通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通道活化,能够与阿霉素协同抑制伯基特淋巴瘤耐药细胞,逆转伯基特淋巴瘤耐药细胞对阿霉素的耐药性。

新化合物舒达吡啶对脓肿分枝杆菌的体外活性和耐药机制

目的探讨新化合物舒达吡啶(WX-081)对脓肿分枝杆菌的抗菌活性,以及脓肿分枝杆菌对WX-081的耐药机制。方法使用微孔板二倍稀释法获得WX-081对60株脓肿分枝杆菌临床株的最低抑菌浓度(MIC),并通过诱导耐药的方法获得耐药株,将标准株ATCC19977的敏感株序列与耐药株进行全基因组测序和基因比对,获得可能与耐药相关的差异基因。结果WX-081对1株脓肿分枝杆菌标准株和60株临床分离株的MIC范围为0.12~0.96μg/ml,MIC50为0.48μg/ml,MIC90为0.96μg/ml。将8倍MIC诱导耐药株和16倍MIC诱导耐药株与ATCC19977进行全基因测序进行比对,发现一段32600~33800段基因片段只在4倍MIC和16倍MIC里重复,前一个基因是Protein kinase A(PknA),后一个是penicillin binding protein A(PbpA)。结论WX-081显示出了较好的体外抗脓肿分枝杆菌活性,反复出现的基因片段PknA和PbpA可能与脓肿分枝杆菌对WX-081耐药发生相关。

蛋白激酶CK2及其抑制剂在肿瘤多药耐药中的研究进展

肿瘤耐药性是临床上化疗失败的主要原因之一。蛋白激酶CK2是一种高度保守、具有广泛生物学活性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可磷酸化数百种底物。CK2的激活及过表达在肿瘤发生、发展及耐药过程中起到重要作用,并且CK2通过多种机制和信号通路参与耐药细胞中药物的外排、DNA损伤修复以及药物逃逸反应等,并调控耐药细胞中分子伴侣的活性。本研究主要对蛋白激酶CK2的结构功能及其在肿瘤多药耐药中的作用机制进行综述,并对CK2抑制剂在血液系统肿瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌等多种实体瘤中的应用进行了探讨,为临床上开发新的肿瘤耐药分子标志物以及肿瘤的靶向治疗提供新的思路和治疗方案。

肿瘤患者呼吸道多重耐药菌感染中医证型及易感因素研究

【目的】探讨呼吸道多重耐药菌感染肿瘤患者的中医证候分布特点及易感因素。【方法】采用病例对照研究方法,以痰细菌培养阳性的250例呼吸道多重耐药菌感染肿瘤患者为多耐组,以痰细菌培养阳性的250例呼吸道非多重耐药菌感染肿瘤患者为对照组,收集2组患者的年龄、性别、临床相关检查结果及既往抗菌药物使用状况等临床资料,分析呼吸道多重耐药菌感染肿瘤患者的中医证候分布特点和易感因素。【结果】(1)易感因素方面:单因素分析结果提示,2组间的高血压史、糖尿病史、冠心病史、化疗周期、抗菌药物使用时间、白蛋白、血红蛋白比较,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01);多因素Logistic回归分析结果提示,以上变量均是肿瘤患者呼吸道多重耐药菌感染的危险因素,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。(2)病原菌分布方面:肿瘤患者呼吸道多重耐药菌感染最常见致病菌排前3位的依次为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌。(3)中医证候分布方面:实证方面,多耐组痰浊阻肺、热陷心包、痰热蕴肺的证型表现均较对照组严重,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01);虚证方面,多耐组脾肾两虚、肺肾两虚、肝肾阴虚及心肾阳虚的证型表现均较对照组严重,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。【结论】合并基础病、化疗周期长、抗菌药物使用时间长、低水平白蛋白及低血红蛋白为肿瘤患者发生呼吸道多重耐药菌感染的危险因素;相对于非多重耐药菌感染肿瘤患者,多重耐药菌感染肿瘤患者病情较重,中医证型以虚实夹杂型为主,而非多重耐药菌感染肿瘤患者以实证居多。

青蒿琥酯纳米胶束制备及其体内药动学、抗肿瘤活性研究

目的制备青蒿琥酯纳米胶束,并考察体内药动学和抗肿瘤活性。方法以聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚组氨酸(mPEG-PLA-PHis)为载体制备纳米胶束,单因素试验结合Box-Behnken响应面法优化处方,测定包封率、载药量、沉降率、粒径、Zeta电位、体外释药。12只H_(22)荷瘤小鼠随机分为2组,分别尾静脉注射给予青蒿琥酯注射液和青蒿琥酯纳米胶束(1 mg/kg),于不同时间点采血,HPLC法测定青蒿琥酯血药浓度,计算主要药动学参数。36只H_(22)肝癌荷瘤小鼠随机分为6组,即模型组(生理盐水)、阳性组(20 mg/kg环磷酰胺)、青蒿琥酯注射液组(30 mg/kg)及青蒿琥酯纳米胶束低、中、高剂量组(10、20、30 mg/kg),末次给药3 d后记录体质量和瘤重,计算抑瘤率。结果最佳处方为mPEG-PLA-PHis与青蒿琥酯比例10.18∶1,青蒿琥酯质量浓度0.48 mg/mL,水化时间0.96 h,包封率、载药量、沉降率、粒径、Zeta电位分别为(94.27±1.26)%、(8.26±0.18)%、(4.19±0.20)%、(65.14±4.96)nm、-(17.64±1.06)mV。纳米胶束在弱酸性介质中的累积释放度高于在弱碱性介质中,具有pH敏感性。与注射液比较,纳米胶束t_(1/2)、MRT延长(P<0.01),CL降低(P<0.01),AUC_(0~t)升高(P<0.01);与模型组比较,青蒿琥酯纳米胶束不同剂量组小鼠体质量无明显变化(P>0.05),瘤重下降(P<0.05,P<0.01),以中剂量组更明显,抑瘤率达55.40%。结论青蒿琥酯纳米胶束包封率较高,体内抗肿瘤活性较强。

头孢哌酮-舒巴坦联合中药对泛耐药鲍曼不动杆菌的抗菌活性研究

目的:探究头孢哌酮-舒巴坦联合中药对泛耐药鲍曼不动杆菌(PDR-AB)的抗菌活性。方法:收集2020年2月至2022年2月在医院进行治疗感染患者的尿液、痰液、血液、脑脊液标本,对其进行菌株鉴定及药敏实验,随机抽取80株PDR-AB,测定醋五味子、罗汉果、五倍子、乌梅、黄连、连翘6种中药对PDR-AB的抑菌活性,并比较单用中药、单用头孢哌酮-舒巴坦、中药和头孢哌酮-舒巴坦联合使用时的最低抑菌浓度(MIC)及联用前后达到完全抑菌时的浓度。结果:PDR-AB对乌梅、罗汉果、醋五味子、黄连、五倍子、连翘等6种中药均无耐药性,所选中药具有明显的抑菌活性。6种中药中五倍子单独用药的MIC50为5.29 mg/ml,抑菌活性高于其他中药。6种中药联合头孢哌酮-舒巴坦用药后各中药的MIC50均降低,抑菌活性高于联用前,联用后头孢哌酮-舒巴坦的MIC为0.12~33.26μg/ml,MIC50为0.91μg/ml,MIC90为9.95μg/ml。各中药单用与头孢哌酮-舒巴坦联用前后的MIC比较,差异有统计学意义(P<0.05),联用后各中药的MIC值均显著降低(P<0.05)。各中药单用与头孢哌酮-舒巴坦联用前后的达到完全抑菌时的浓度比较(P<0.05),联用后各中药达到完全抑菌所需浓度均降低(P<0.05),且五倍子联用后达到完全抑菌时的浓度低于其他中药。结论:五倍子与头孢哌酮-舒巴坦联用对PDR-AB抑菌作用明显,可为临床提供参考。

基于VOSviewer和Citespace的脂肪酸代谢与肿瘤耐药研究文献计量学分析

通过文献计量学方法分析脂肪酸代谢在肿瘤耐药中的研究现状及未来趋势。搜索Web of Science-SCI Expanded数据库中1983—2023年英文文献,采用VOSviewer和Citespace软件对发表文章占比、国家和作者及机构分布与合作、关键词、被引情况、未来发展趋势等进行可视化分析。纳入的533篇文献中综述与期刊文章占比较大,约占总文章数的96.25%。后期针对283篇期刊文献的可视化分析结果显示,中国发文量位居第一,且中国的复旦大学是发文量最多的机构。但发文作者、国家及机构间的合作并不紧密,呈现明显的地域集中化趋势。脂肪酸代谢相关的肿瘤耐药、代谢重编程及患者预后是当前该领域研究热点,在未来研究中,肿瘤转移、基因及蛋白表达和靶点筛选可能成为该领域主要的研究方向。脂肪酸代谢在肿瘤耐药机制研究中重要性愈发凸显,脂肪酸代谢改变在肿瘤发生发展、耐药及预后中的作用具有重要研究价值,有望为肿瘤患者未来诊治提供新靶点。

某院妇科肿瘤患者术后并发腹腔感染的病原菌分布及其耐药性分析

目的:分析医院妇科肿瘤患者术后并发腹腔感染的病原菌分布及其耐药特点,为临床此类患者的腹腔感染防治提供参考。方法:选取2019年2月—2022年2月安阳市人民医院妇科收治的62例肿瘤手术后并发腹腔感染的患者作为研究对象,采集患者的腹腔引流液标本进行病原菌培养和药敏试验,分析患者术后并发腹腔感染的病原菌分布及其耐药情况。结果:62例肿瘤手术后并发腹腔感染的患者的腹腔引流液标本中共检出125株病原菌,其中革兰阴性菌74株(占59.20%,以大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌为主)、革兰阳性菌42株(占33.60%,以表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌为主)和真菌9株(占7.20%);药敏结果显示,大肠埃希菌对替加环素、头孢哌酮、厄他培南、哌拉西林、阿米卡星、亚胺培南、米诺环素的耐药率较低(<15.00%),对头孢噻肟、头孢曲松、复方磺胺甲噁唑的耐药率较高(>60.00%);肺炎克雷伯菌对替加环素、头孢哌酮、厄他培南、亚胺培南的耐药率较低(<15.00%);铜绿假单胞菌对环丙沙星、头孢吡肟、庆大霉素、阿米卡星、左氧氟沙星、妥布霉素的耐药率较低(<20.00%);鲍曼不动杆菌仅对替加环素、亚胺培南的耐药率较低(≤20.00%);表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌仅对利奈唑胺、利福平、万古霉素的耐药率较低(≤20.00%),对其他所试抗菌药物均存在一定程度的耐药。结论:医院妇科肿瘤患者术后腹腔感染的病原菌种类复杂,且不同菌种的耐药情况迥异,临床在进行抗感染治疗时应尽量明确病原菌的种类及其耐药特点,以选用合适的抗菌药物进行治疗。

天然植物活性成分通过下调P-糖蛋白逆转肿瘤多药耐药的研究进展

多药耐药(multidrug resistance, MDR)是临床上肿瘤患者复发及化疗失败的主要因素,其发生机制较为复杂,目前研究最为深入的机制之一为肿瘤细胞膜上P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)过表达所致。大多数化疗药物为P-gp的底物,肿瘤细胞会通过P-gp介导的主动转运将化疗药物转运到胞外,使细胞内有效药物浓度降低,从而产生耐药性,导致临床疗效下降。P-gp的逆转剂可通过下调P-gp表达和转运活性,减少化疗药物从胞内泵出,增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,从而提高治疗效果。本文将对可逆转P-gp介导的MDR的天然植物活性成分及其调控机制进行总结,为临床及相关研究提供参考。

一种氟化纳米给药系统通过抑制阿霉素外排逆转MCF-7/ADR细胞耐药性的研究

目的通过合成氟化纳米材料完成对阿霉素(doxorubicin,dox)的高效负载,并实现纳米药物对抗肿瘤耐药的机制研究。方法评估不同氟化程度(PF4和PF8)的纳米药物(nano dox)的理化性能,筛选出更为优良的氟化nano dox;通过细胞毒性、细胞摄取、凋亡以及对抗外排泵P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的研究,考察nano dox对抗肿瘤多药耐药以及体外抗肿瘤活性研究。结果通过考察各种理化指标,PF8相对于PF4显示出更优良的负载dox性能;通过细胞毒性实验证明,nano dox的IC 50值只有游离dox IC 50值的1/40,显示出nano dox在对抗耐药性方面优良的体外活性;细胞摄取和凋亡研究说明nano dox可以有效提高耐药MCF-7/ADR细胞对dox的摄取并能成功地进入细胞核内,最终导致凋亡诱导的抗癌活性;P-gp的药物外排研究说明nano dox可以有效绕过P-gp外排泵,达到增加耐药细胞对药物的摄取同时减少外排量的双重作用。结论通过氟化nano dox的设计可以有效绕过P-gp对药物的外排作用,增加药物在耐药肿瘤细胞内的摄取,减少其外排,从而达到有效的对抗肿瘤多药耐药效果。

从癌症中医治疗原则探讨中药逆转结直肠癌多药耐药性

近年来,结直肠癌的发病率越来越高,这与人们不健康的生活方式密切相关,虽然肠镜可作为发现肠癌的一种手段,但其早期症状较不明显,一旦发现即晚期。目前临床治疗结直肠癌的最多的方法当属化疗,免疫治疗,基因治疗,中医中药抗肿瘤治疗等治疗方法。值得一提的是手术治疗,手术治疗常常在临床应用较多,但是手术治疗也并不能一劳永逸,往往存在着复发和转移,尤其是肿瘤耐药性质的存在。研究结直肠癌耐药机制以及中医药逆转结直肠癌耐药机制是当今一个研究热点,所以文章主要综述了从中医的治疗原则出发,讨论几种类似功效的中药单体及中药复方对于现代结直肠癌耐药性逆转的研究现状。

CDCA8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展

细胞分裂周期相关基因(CDCA)8是CDCA家族中的一个成员,早期在胚胎干细胞中被发现,用于调控有丝分裂期间着丝粒的定位及纺锤体的稳定性。近年越来越多的研究发现CDCA8在肺癌、肝癌、黑色素瘤和胰腺癌等多种肿瘤组织中呈高表达,并与肿瘤的分级、不良预后密切相关。干扰CDCA8的表达会显著抑制肿瘤的生长以及转移,诱导细胞周期的阻滞及细胞凋亡,同时提高肿瘤细胞对顺铂和他莫昔芬的灵敏度,而对正常细胞影响较小。故认为CDCA8是治疗恶性肿瘤的一个潜在干预靶点。本文从预后情况、作用机制以及耐药关系出发,对CDCA8在肿瘤中的功能和作用的机制通路进行讨论,旨在为临床上肿瘤生物标志物的筛选及靶向药物研发提供新思路。

肿瘤抗血管生成治疗耐药机制

血管生成指的是通过内皮细胞的迁移、增殖和分化,从现有血管网络中形成新的血管网络的过程。这一过程对于实体肿瘤的生长和扩散至关重要,尤其是在肿瘤体积超过2 mm^(3)之后,新生的血管网络为肿瘤提供了至关重要的氧气、营养及生长因子。抗血管生成已经成为临床常用靶向治疗肿瘤的方案之一。首个抗血管生成药物贝伐单抗已广泛应用于多种实体肿瘤治疗,但由于获得性耐药现象,疗效仅能维持1~2年。即使血管内皮细胞的基因组相对稳定,不易产生耐药性,但临床实践中仍观察到多种类型的耐药现象,这表明抗血管生成治疗的耐药问题仍然是一个具有挑战性的研究领域。本文主要综述了肿瘤抗血管生成治疗耐药机制的最新进展,并探讨了抗肿瘤血管生成治疗的新前景,以期为临床实践提供有力的理论支持和指导。

华蟾素调控PI3K/AKT通路逆转卵巢癌A2780/DDP细胞顺铂耐药的作用机制

目的研究华蟾素(CBG)对人卵巢癌细胞顺铂耐药的逆转作用和机制。方法A2780细胞株及其顺铂耐药细胞株A2780/DDP是临床常见的卵巢癌细胞,故选择这两种细胞株作为研究对象。通过CCK-8法检测细胞活力,平板克隆和5-乙炔基-2′脱氧尿嘧啶核苷(EdU)实验检测细胞的增殖能力,赫斯特染色(Hoechst)法观察细胞凋亡情况,细胞划痕实验和Transwell实验评估细胞的迁移和侵袭能力,Western blot和定量逆转录PCR(RT-qPCR)法检测磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶(PI3K/AKT)信号通路和上皮-间质转化(EMT)的相关蛋白和mRNA的表达差异。结果与A2780细胞相比,A2780/DDP细胞的耐药指数分别约为5.636、5.864、5.695,采用CBG(2、4、6 mg/ml)处理A2780/DDP耐药细胞后,逆转耐药指数分别为1.617、2.570、3.461。CBG呈浓度依赖性地上调细胞凋亡水平、抑制细胞的增殖、迁移和侵袭能力(P<0.05)。Western blot结果显示:与A2780细胞相比,对照组(A2780/DDP)细胞中P-PI3K/PI3K和P-AKT/AKT的蛋白水平相对比值以及N钙黏蛋白(N-cadherin)、波形蛋白(Vimentin)、蜗牛蛋白(Snail)的蛋白表达更高,E钙黏蛋白(E-cadherin)蛋白表达更低(t_(P-PI3K/PI3K)=8.115,t_(P-AKT/AKT)=17.62、t_(N-cadherin)=6.126、t_(Vimentin)=4.001、t_(Snail)=17.333、t_(E-cadherin)=4.620,P<0.01);随着CBG剂量升高,耐药细胞中的P-PI3K、P-AKT、N-cadherin、Vimentin、Snail的蛋白表达水平降低,而E-cadherin的蛋白表达量增加(F_(P-PI3K)=268.5、F P-AKT=190.5、F_(N-cadherin)=24.02、F_(Vimentin)=57.65、F_(Snail)=87.24、F_(E-cadherin)=135.8,P<0.05)。RT-qPCR结果显示:随着CBG浓度增加,PI3K、AKT、N-cadherin、Vimentin、Snail的mRNA表达水平随之降低,相反E-cadherin的mRNA表达水平逐渐升高(F PI3K=101.1、F_(AKT)=558.3、F_(N-cadherin)=86.97、F_(Vimentin)=105.9、F_(Snail)=85.71、F_(E-cadherin)=80.96,P<0.01)。结论CBG具有逆转卵巢癌A2780/DDP细胞株顺铂耐药的作用,其机制可能与CBG调控PI3K/AKT信号通路和抑制EMT发生有关。

刺激响应型纳米载药系统用于抗多药耐药肿瘤的研究进展

目的 对新型刺激响应型纳米载药系统(nanodrug delivery systems, NDDS)在抗肿瘤多药耐药(multidrug resistance, MDR)中的应用进行综述。方法 通过查阅近年来国内外相关文献,对各种新型刺激响应型纳米载药系统在抗MDR型肿瘤方面的研究进展进行整理归纳。结果 目前已有多种内源性和外源性刺激响应型及多重响应型纳米载药系统构建成功并应用于抗MDR型肿瘤,取得了良好的疗效。结论 纳米载体具有生物相容性好,可修饰性强,载药量高等优点被广泛用于抗肿瘤药物递送领域。基于正常组织和肿瘤组织微环境的不同生理特性,合理设计开发新型刺激响应型纳米载药系统,可进一步提高药物递送的特异性和有效性,显著提升抗MDR型肿瘤的疗效。为后续的研究和开发提供有益参考。