肝细胞癌肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞的研究进展

肝癌是病死率极高的恶性肿瘤。随着靶向药物、免疫治疗等技术手段的不断发展,转化治疗已成为目前中晚期肝癌治疗的共识。肝脏自身存在的免疫耐受,肿瘤组织以及各种免疫成分构成了动态变化的肝癌微环境。肝癌微环境下的免疫逃逸是当前免疫治疗的主要障碍。细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的重要组成部分,免疫细胞的状态和功能与癌症预后密切相关。本文归纳了肝细胞癌微环境中肿瘤浸润淋巴细胞的研究进展,以便更好地探索针对性的抗肿瘤临床治疗策略。

肿瘤浸润淋巴细胞在胃癌发生发展中的作用及对预后影响的研究进展

胃癌是中国最常见的恶性肿瘤之一,患者5年生存率低于50%,胃癌的治疗仍面临着挑战。肿瘤微环境是影响胃癌发生发展、治疗及预后的重要因素之一,其中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是免疫微环境中的重要免疫细胞成分,直接或间接参与免疫反应,影响肿瘤的生长和治疗反应,在肿瘤的诊断、生存结局和临床治疗敏感性中扮演重要角色。近年来TIL成为胃癌预后的热点研究,然而,TIL在胃癌中的具体作用机制尚不清楚。本文重点阐述TIL在胃癌发生发展中的作用及对预后的影响,为胃癌的诊治提供新思路。

肿瘤微环境免疫细胞浸润在肺腺癌进展中的作用机制研究

目的通过生物信息学技术,筛选出与肺腺癌(LUAD)复发相关的关键基因和信号通路,为探讨LUAD复发的分子机制提供理论支持。方法从TCGA和GEO数据库中下载LUAD相关数据集,利用加权基因共表达网络分析(WGCNA)算法挑选关键基因模块,采用LASSO-Cox回归分析构建预后模型;Limma算法筛选差异表达基因;Estimate和MCP算法评估免疫细胞浸润。结果共筛选出29个相关基因模块。单因素Cox分析结果显示,仅有4个基因与患者预后显著相关。基于该基因集进行的LASSO-Cox预后模型显示,风险评分高的患者其预后差,提示该模型具有良好的预测能力。该模型筛选出4个关键基因,分别为丝氨酸-苏氨酸激酶受体相关蛋白(STRAP)、G蛋白亚基γ12(GNG 12)、线粒体甘油-3-磷酸酰基转移酶(GPAM)、锚蛋白重复和泛素结构域蛋白1(ANKUB 1)。本研究对STRAP进行了深入分析,结果显示,STRAP在泛癌中呈现广泛高表达,且与多种肿瘤的不良预后及临床病理特征显著相关。STRAP与免疫抑制分子的表达呈显著正相关。高表达STRAP的患者其微环境CD8+T细胞、NK细胞等多种免疫细胞浸润降低,抑癌基因的单核苷酸多态性(SNP)显著升高,呈现“冷肿瘤”表型。此外,免疫组织化学表明,STRAP在肿瘤组织中显著高表达。结论基因模型能够较好地预测患者复发风险,其中STRAP在LUAD发展中可能发挥重要作用。

肿瘤浸润淋巴细胞在儿童骨和软组织肉瘤中的作用

目的探讨肿瘤相关淋巴细胞(TILs)在儿童骨肉瘤(OS)和软组织肉瘤(STS)中的作用。方法回顾性收集34例OS和STS患儿临床资料,检测其手术切除肿瘤石蜡组织样本肿瘤微环境(TME)中CD_(3)、CD_(4)和CD_(8)的表达,分析其表达水平与患儿临床特征和疗效的相关性。结果CD_(3)、CD_(4)、CD_(8)在肿瘤内部、浸润边缘、肿瘤周边等区域有不同程度的表达,其表达水平与肿瘤组织学分级相关(P<0.05),与年龄、性别、肿瘤大小等无关(P>0.05)。高密度的CD_(4)^(+)T、CD_(8)^(+)T细胞患者应用免疫药物后其生存期明显延长(P<0.01)。结论TILs的富集可以促进免疫反应,为OS和STS患儿的免疫治疗和预后评估提供重要参考。

SLC5A8基因敲除后皮下种植结肠癌细胞株的负瘤模型小鼠肿瘤微环境中T淋巴细胞亚群占比观察

目的观察SLC5A8基因敲除后皮下种植结肠癌细胞株MC-38的负瘤模型小鼠肿瘤微环境中T淋巴细胞亚群占比变化,为结肠癌基因治疗提供实验依据。方法应用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建SLC5A8基因敲除型C57BL/6小鼠,记为实验组。将普通C57BL/6小鼠记为对照组。将两组小鼠皮下种植结肠癌细胞株MC-38细胞悬液制备MC-38负瘤模型,制备成功后完整剥离肿瘤组织,采用流式细胞法测算各组小鼠结肠肿瘤微环境中T淋巴细胞亚群占比。结果实验组小鼠肿瘤微环境中CD3^(+)T淋巴细胞、CD4^(+)T淋巴细胞、CD8^(+)T淋巴细胞占比分别为27.730%±2.861%、50.923%±4.823%、10.205%±1.234%,对照组小鼠肿瘤微环境中CD3^(+)T淋巴细胞、CD4^(+)T淋巴细胞、CD8^(+)T淋巴细胞占比分别为40.790%±9.940%、58.355%±3.292%、22.950%±1.948%,两组相比,P均<0.05。结论与普通C57BL/6小鼠相比,SLC5A8基因敲除后皮下种植MC-38细胞的负瘤模型小鼠肿瘤微环境中CD3^(+)T淋巴细胞、CD4^(+)T淋巴细胞、CD8^(+)T淋巴细胞占比均下降。

肿瘤浸润T淋巴细胞代谢重编程与免疫耐药的研究进展

免疫治疗疗法在肿瘤治疗中取得突破性进展,但是免疫治疗耐药的出现使大多数患者获益有限,如何逆转免疫治疗耐药是亟待解决的问题。肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中存在大量T淋巴细胞,在增殖、活化和发挥效应的生物过程中,肿瘤浸润T淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)面临严峻的局部代谢压力而发生代谢重编程,以满足急剧增加的能量需求和生物合成需求。这种适应性改变自身代谢模式的过程与TILs的表型和功能密切相关,影响免疫治疗疗效并介导免疫治疗耐药。近年来,随着对TILs代谢的研究,寻找特异性的代谢调控点,靶向TILs代谢通路有望恢复其肿瘤杀伤功能,逆转免疫治疗耐药。本综述探讨TILs代谢重编程与免疫耐药的关系,为逆转免疫耐药提供新的策略。

髓母细胞瘤分子亚型中CD8+T淋巴细胞浸润的临床病理特点

目的:研究CD8+T细胞在髓母细胞瘤(medulloblastoma,MB)各个分子亚型中的浸润特点,分析CD8+T细胞浸润与患者预后的关系,以及C-X-C基序趋化因子11(C-X-C motif chemokine ligand 11)的表达及其受体CXCR3在CD8+T细胞中的表达情况,为进一步探索MB中CD8+T细胞浸润可能的调节机制提供临床病理依据。方法:筛选2012—2019年间来自多所医学中心、具有完整临床资料的MB患者共48例(4个分子亚型各12例),利用NanoString PanCancer IO360 TM基因表达检测平台对48例MB患者的肿瘤标本进行转录组学分析,对患者肿瘤组织的石蜡切片进行CD8免疫组织化学染色分析,验证各亚型MB中CD8+T细胞数量的差异。通过数据库生物信息学分析,探讨CD8+T细胞浸润与患者预后的关系及各种趋化因子在各亚型MB中的表达差异,并采用双重免疫荧光染色验证MB中CD8+T细胞表面CXCR3受体的表达情况,探讨CD8+T细胞浸润至肿瘤内的可能分子机制。结果:MB的WNT亚型中的CD8+T细胞特征指数相对较高,提示WNT亚型中的CD8+T细胞数量显著高于其他三个亚型,这一现象通过CD8免疫组织化学染色方法以及R2在线数据分析平台对美国基因表达数据库Gene Expression Omnibus(GEO)进行数据挖掘得到了证实,且CD8+T细胞增多与患者的生存期呈正相关。数据库分析显示,CXCL11在WNT亚型MB中的表达量明显高于其他三个亚型。免疫荧光染色结果显示,CD8+T细胞表面存在CXCL11的受体CXCR3,提示CD8+T细胞可能通过表面受体CXCR3受CXCL11趋化至MB的微环境中。结论:CD8+T细胞在WNT亚型MB中的浸润相对多于其他亚型,其机制可能与CXCL11-CXCR3趋化因子系统的激活相关,且肿瘤内CD8+T细胞浸润较多的患者预后较好,此结果可能为MB中CD8+T细胞浸润调节机制提供有益的临床病理依据,为未来MB的免疫治疗提供新的潜在治疗靶点。

单细胞测序揭示Ly6E分子对乳腺癌4T1细胞移植瘤微环境中DC浸润及功能的抑制作用

目的:本研究利用单细胞RNA测序分析技术(scRNA-seq)初步探索乳腺癌4T1细胞表达淋巴细胞抗原6复合物E(Ly6E)调控肿瘤免疫微环境(TIME)的潜在机制。方法:利用CRISPR-Cas9技术构建Ly6e基因敲除小鼠乳腺癌4T1细胞(Ly6E-KO),观察其和野生型细胞(Ly6E-WT)体外增殖和体内生长能力的差异。流式细胞术分选两类肿瘤组织中的CD45阳性细胞,再进行sc RNAseq分析。对于测序结果,首先利用Seurat软件包筛选差异表达基因谱,根据标记基因进行注释;再利用Cellchat和Monocle2软件分析细胞互作关系和特定免疫细胞的演化轨迹。结果:与Ly6E-WT相比,Ly6E-KO体外增殖能力无显著差异,但体内生长能力显著降低(P<0.001)。ScRNA-seq分析显示,Ly6E-KO移植瘤浸润DC比例显著高于Ly6E-WT,且DC处于更加活跃的增殖和分裂状态;三种DC亚群(pDC、cDC1和cDC3)与T细胞均存在显著的互作关系。同时发现,Ly6E-KO肿瘤中浸润T淋巴细胞增殖、活化及效应相关的基因表达水平均升高,提示Ly6E-KO具有更强抗肿瘤能力。最后,本研究对人类乳腺癌队列的sc RNA-seq数据进行了分析,进一步证实了上述发现。结论:肿瘤细胞Ly6e基因敲除后可通过增加TIME中DC活化及浸润,继而增强机体抗肿瘤免疫应答。

肿瘤浸润性淋巴细胞与不同分子类型乳腺癌预后关系的研究进展

肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)是肿瘤微环境的重要组分,既往研究表明肿瘤浸润性淋巴细胞与结肠癌及肺癌等多种肿瘤的预后有一定的关系。其对乳腺癌的预后及其相关性结论并不完全一致。乳腺癌是由不同分子亚型组成的疾病,TILs在三阴性及HRE2阳性乳腺癌的相关性研究较多,在Luminal型乳腺癌中研究较少。本综述阐述TILs对不同分子类型乳腺癌预后指示效应的相关研究进展。

淋巴细胞活化基因-3在妇科肿瘤中的研究进展

妇科肿瘤是女性死亡的重要原因之一,尽管经过规范治疗部分患者的病情可以得到改善,但仍有很大一部分患者病情恶化,预后不佳。早期诊断及治疗是改善妇科肿瘤预后、减轻疾病负担的重要方法,因此需寻找更有效的治疗靶点。淋巴细胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)是一个新兴的免疫检查点分子,高表达于多种类型的肿瘤浸润淋巴细胞表面,通过抑制免疫细胞功能参与免疫抑制并造成肿瘤免疫逃逸。近年研究发现,LAG-3在妇科肿瘤中高表达,与肿瘤的发生发展密切相关,有望成为妇科肿瘤免疫治疗的新靶点。阐述LAG-3的结构及功能,并就LAG-3与三大妇科肿瘤的相关性研究进展进行综述,以期为妇科肿瘤的后续治疗研究提供新的思路。

肿瘤浸润淋巴细胞在乳腺癌肿瘤微环境中的角色

侵袭、转移是乳腺癌患者致死的主要原因,肿瘤微环境在癌细胞的侵袭、转移过程中扮演重要的角色。肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infilrating lymphocytes,TILs)是肿瘤微环境中的重要组成成分,其介导的适应性免疫是有效且持续的抗肿瘤反应的关键性基础。近年来研究发现TILs与乳腺癌肿瘤微环境中的诸多成分如肿瘤相关巨噬细胞、成纤维细胞、肿瘤新生血管、细胞外基质"协同进化"共同促进肿瘤的发生、发展。

T淋巴细胞在肿瘤中的研究进展

目的:介绍T淋巴细胞在肿瘤微环境中所发挥的免疫调节作用的研究现状。方法:查阅并总结国内外近年来有关肿瘤微环境中T淋巴细胞发生发展及预后相关性的基础和临床应用研究的相关文献并加以综述。结果:肿瘤微环境中T淋巴细胞具有明显的复杂性和多样性,免疫抑制环境的抑制性免疫细胞和发挥抗肿瘤作用的刺激性免疫细胞共同促进或抑制了癌症的发生和进展。结论:T淋巴细胞在肿瘤微环境中的确切作用仍有待进一步研究。随着相关的研究成果不断积累,更多的肿瘤患者将从免疫治疗中获益。

三种乳腺癌微环境中浸润淋巴细胞和细胞因子的深入研究

背景与目的乳腺浸润性微乳头状癌（invasive micropapillary carcinoma,IMPC）是一种高淋巴管侵犯、高淋巴结转移的特殊类型乳腺癌。非特殊型浸润性导管癌（invasive ductalcarcinoma，nototherwise specified，IDC—NOS）是乳腺癌中最常见类型，其预后依组织学分级等存在个体差异。髓样癌（medullary carcinoma，MC）是细胞高度异性伴大量淋巴细胞浸润，但预后相对较好的一种特殊类型乳腺癌。本研究对以上三种类型乳腺癌肿瘤微环境中的浸润淋巴细胞（tumor—infiltraing lymphocytes，TILs）进行对比性研究，从肿瘤微环境中淋巴细胞浸润的异同和淋巴细胞因子的表达差异角度探讨不同类型乳腺癌预后存在差异的原因。

基于生信分析探讨KMT2家族调节肝癌微环境免疫细胞浸润特性研究

目的探讨组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2(KMT2)家族在肝癌微环境免疫细胞浸润中的作用。方法利用多种数据库探究KMT2家族在肝癌中的表达水平、预后价值及与微环境免疫细胞浸润的相关性。结果KMT2家族在肝癌组织中的表达水平显著上调,并与患者不良预后相关。KMT2家族与肿瘤微环境(TME)免疫细胞浸润水平及几乎所有免疫检查点(ICP)基因密切相关。结论KMT2家族在肝癌中的表达水平显著上调,且在TME免疫细胞浸润中发挥重要作用,具有成为肝癌免疫治疗候选靶点的潜在价值。

程序性死亡受体-1与淋巴细胞活化基因-3在滤泡性淋巴瘤中的表达及临床意义

目的探讨程序性死亡受体-1(PD-1)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)在滤泡性淋巴瘤(FL)肿瘤微环境中的表达情况及临床意义。方法选取2017—2022年中国科学技术大学附属第一医院22例病理明确诊断为FL的患者,采用免疫组化方法检测FL患者标本中PD-1、LAG-3、细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)、细胞表面趋化因子受体4(CCR4)、细胞表面趋化因子受体3B(CXCR3B)、叉头蛋白P3抗体(FOXP3)因子的表达水平,分析PD-1、LAG-3与FL患者临床病理特征及预后的关系,并分析各因子间的相关性。结果PD-1高表达组和LAG-3高表达组β2微球蛋白(β_(2)-MG)水平高于低表达组,差异有统计学意义(P<0.05);PD-1/LAG-3双高表达组乳酸脱氢酶(LDH)和β2-MG水平高于PD-1/LAG-3单高表达组与PD-1/LAG-3双低表达组,差异有统计学意义(P<0.05)。相关性分析显示在FL组织中,PD-1表达水平与LAG-3、CCR4、CXCR3B表达水平呈正相关(r=0.432、0.440、0.506,P<0.05),而与PD-L1和FOXP3表达水平无相关性(P>0.05)。PD-1高表达组、LAG-3高表达组和PD-1/LAG-3共同高表达组CD8^(+)T细胞计数少于对应低表达组,差异有统计学意义(P<0.05),进一步相关性分析结果显示PD-1表达、LAG-3表达以及PD-1/LAG-3共同表达与CD8^(+)T细胞计数呈负相关(r=-0.631、-0.425、-0.552,P<0.05)。生存分析结果显示LDH低表达组的无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)优于高表达组;PD-1低表达组、LAG-3低表达组和PD-1/LAG-3双低表达组的PFS和OS优于高表达组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论PD-1、LAG-3高表达与FL患者较高的临床检验指标水平及较差的生存预后相关;PD-1、LAG-3等免疫检查点在肿瘤微环境中共同表达,影响T细胞计数。

伴微浸润的乳腺导管原位癌中肿瘤浸润淋巴细胞分布状态分析

目的回顾性分析乳腺导管原位癌(DCIS)患者的临床病理资料,探讨伴微浸润的DCIS中肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的分布情况。方法 74例乳腺DCIS患者作为研究对象,不伴微浸润的DCIS(pure-DCIS)共42例作为对照组,伴微浸润的DCIS(mi-DCIS)32例作为实验组,分析其临床病理资料及TILs分布的差异,并进一步对mi-DCIS组原位癌及微浸润区域的TILs密度进行对比。结果 400倍高倍镜下,mi-DCIS组热点区域及平均值区域TILs百分比分别为57.50(18.75,80.00)%,8.00(5.00,15.00)%,pure-DCIS组分别为5.00(1.00,16.25)%,1.00(1.00,5.00)%,无论是热点区域还是平均值,mi-DCIS组TILs百分比均高于pure-DCIS组(P均<0.001)。mi-DCIS组中微浸润灶处平均TILs比例为15.00 (5.00, 50.00)%,高于原位癌区域8.00(5.00,15.00)%,差异有统计学意义(P=0.004)。结论相较于pure-DCIS,mi-DCIS中TILs的分布密度明显增高;mi-DCIS中,微浸润灶处TILs的分布情况较整体有上升的趋势。

肿瘤浸润淋巴细胞对恶性脑肿瘤治疗作用研究进展

恶性脑肿瘤包括原发性和转移性脑肿瘤,其预后极差。免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗方法,其中以肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)为代表的细胞过继疗法可以在多种癌症类型的治疗中起到一定的作用,然而由于大脑的特殊肿瘤微环境,有关TILs对恶性脑肿瘤的治疗作用仍存争议,目前该方面的综述相对较少。本文结合文献报道,就脑肿瘤免疫微环境、TILs在恶性脑肿瘤中的作用、TILs应用于恶性脑肿瘤免疫治疗的最新进展进行综述。

肿瘤微环境中淋巴细胞的种类与功能研究进展

肿瘤微环境是肿瘤细胞生存的空间,是由许多因素交织在一起的复杂的微小环境,包括多种细胞及其分泌的各类因子。这些细胞和因子彼此之间相互作用,使肿瘤微环境向着有利于肿瘤生长的趋势发展[1],其中淋巴细胞即参与了这种趋势的形成[2]。肿瘤浸润的淋巴细胞并没有发挥其相应的免疫功能,

黑素瘤相关肿瘤浸润淋巴细胞的评价方法及免疫异质性研究进展

肿瘤浸润淋巴细胞随着免疫治疗的日益兴起,作为一个重要的免疫参数,被证实可以预测免疫治疗的疗效,还可以提示预后。然而迄今为止,没有癌症分期算法包含免疫标记物。重要的是,对TIL浸润的多种成分也缺乏了解。该文综述了肿瘤浸润淋巴细胞在黑素瘤中的评估方法的进展,同时探讨了CD4+T淋巴细胞在黑素瘤中作用的研究进展。

肿瘤浸润淋巴细胞与结直肠癌患者预后关系的研究进展

结直肠癌是中国最常见的消化系统恶性肿瘤之一,其发病率和病死率均呈逐年上升趋势,多数患者确诊时已处于中晚期,临床预后较差,严重威胁患者的预后及生活质量。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是肿瘤微环境(TME)中的重要组成部分,在结直肠癌的发生发展过程中至关重要。TIL包含的细胞亚群可参与肿瘤免疫反应,并对预后评估有重要的意义。本文对结直肠癌中TIL的组成、作用机制及与预后关系的研究进展进行综述。