肿瘤治疗性mRNA疫苗的研究进展

从20世纪90年代早期mRNA被首创性地应用于治疗性疫苗,到2020年COVID-19大流行期间,mRNA疫苗的一鸣惊人,使得mRNA相关技术成为新一代疫苗候选者。mRNA疫苗正以前所未有的速度被应用到多个领域,让人们重燃对mRNA疫苗的热情和兴趣。由于其在灵活性、成本和开发速度方面的优势,该技术也为肿瘤治疗和个体化药物提供了巨大的利好。本文聚焦于mRNA肿瘤疫苗的DC、脂质载体等递送系统,总结了mRNA疫苗的优势及制备、应用等方面的研究进展,将有助于了解mRNA肿瘤疫苗的研发历程,为肿瘤疫苗提供新的思路和策略。

肿瘤治疗性mRNA疫苗非临床评价的考虑

肿瘤治疗性mRNA疫苗作为一种新型肿瘤治疗方式受到广泛关注,目前多数产品正处于临床前或临床研究阶段,国内外尚无成熟的产品上市。由于肿瘤治疗性mRNA疫苗的靶点特性、作用机制、递送特征,以及人体与动物免疫系统存在的差异,使得此类产品在非临床试验设计和评价中情况更复杂。其中动物模型的选择不仅是非临床有效性关注的内容,也是毒性评价的关键考虑因素。本文从肿瘤治疗性mRNA疫苗产品非临床试验设计的角度,根据此类产品自身特点,通过分析、总结已开展临床产品的非临床研究,结合相关指导原则,探讨此类产品非临床评价关注的问题。

肿瘤mRNA疫苗及其递送载体在抗肿瘤免疫治疗中的研究进展

由于传统抗肿瘤手段在临床应用中具有特异度低、不良反应大的缺点,新型的抗肿瘤免疫疗法受到关注并逐渐得以应用。肿瘤免疫疗法通过调节机体免疫系统,增强抗肿瘤免疫应答以实现对肿瘤的控制和杀伤。肿瘤免疫疗法包括免疫检查点阻断疗法、过继细胞免疫治疗和肿瘤疫苗。其中,肿瘤疫苗通过递送肿瘤细胞特异性抗原刺激免疫系统产生特异性免疫细胞或抗体从而消除肿瘤细胞以达到治疗肿瘤的目的。近年来,mRNA疫苗相关领域迅速发展,所需的mRNA在合成及制备方面的工艺日趋成熟,为肿瘤mRNA疫苗的研究奠定了良好的基础。因mRNA具有易被降解、无法自主进入细胞等特点,此类疫苗需要合适的递送载体才能成功地被细胞摄取并发挥功效。因此,mRNA疫苗递送系统的发展成为其能否被更好地利用的关键,这也是在肿瘤治疗领域里mRNA疫苗能否被开发利用至临床阶段的重要一环。本文简要介绍肿瘤的免疫治疗方法、肿瘤疫苗种类和肿瘤mRNA疫苗的作用机制及制备方法,介绍用于肿瘤治疗的免疫疗法中mRNA疫苗及其常见的递送系统的研究进展和相关应用,并对进入临床试验阶段的肿瘤mRNA疫苗进行归纳和整理,以期为今后针对肿瘤的mRNA疫苗的研究工作提供帮助。

Toll样受体激动剂作为佐剂在恶性肿瘤治疗性疫苗中的应用研究进展

恶性肿瘤严重威胁人类健康和生命,急需研发新型治疗药物。治疗性肿瘤疫苗通过刺激患者免疫系统产生针对特定肿瘤抗原的T细胞应答,达到肿瘤治疗的目的,成为未来肿瘤免疫治疗最有前景的技术之一。然而,肿瘤抗原免疫原性低下,难以诱导机体产生有效的免疫应答。Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是一类广泛表达在树突状细胞、巨噬细胞等多种天然免疫细胞的模式识别受体,其配体是一类保守的病原相关分子模式。TLRs激动剂与其受体结合后,可通过刺激天然免疫系统,提高疫苗免疫原性、增强肿瘤特异性T细胞应答,从而提高疫苗保护效率,是一种高效的疫苗佐剂。该文就TLRs激动剂佐剂的分类、分子结构、诱导的信号通路及其在治疗性肿瘤疫苗中的应用研究进展作一综述。

肿瘤治疗性疫苗的研发现状与展望

近年来,随着对肿瘤抗原和抗肿瘤免疫反应机制的深入认识,肿瘤治疗性疫苗发展迅速,有望成为临床肿瘤治疗的重要手段。同时,随着新抗原的筛选、疫苗设计、疫苗递送系统、佐剂等关键技术的突破,进一步加速了这一领域的发展。在产品研发方面,众多国际大型的医药企业和新兴的生物科技公司正在布局不同的肿瘤治疗性疫苗项目,多个肿瘤治疗性疫苗获批上市,但临床效果欠佳。尽管目前肿瘤治疗性疫苗大多处于临床前和临床试验阶段,但展现出了良好的临床应用前景和市场价值。本文论述了国内外肿瘤治疗性疫苗的研发现状(主要聚焦当前发展迅速的个性化新抗原疫苗、DC疫苗和mRNA疫苗),总结了目前所面临的挑战并展望了其发展前景,为未来肿瘤治疗性疫苗的研究和产品研发提供了新思路。

新抗原mRNA肿瘤疫苗在中枢神经系统肿瘤治疗中的研究进展

中枢神经系统肿瘤的发病机制较为复杂,其存在巨大的异质性以及遗传物质不稳定性,呈浸润性生长,且与周围正常脑组织没有清晰的边界,中枢神经系统肿瘤处于脑实质功能区,所以在临床治疗时无法彻底将肿瘤全部清除,应予以有效的辅助治疗方式。现如今,mRNA肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗的主流研究方向之一,其具有获取容易、稳定性较好、更为安全可靠等特点,逐渐成为抗中枢神经系统肿瘤的重要免疫治疗方式。本研究针对新抗原mRNA肿瘤疫苗的研究进展及其在中枢神经系统肿瘤治疗中的研究现状展开综述,为后续的研究方向提供新思路以及新方法。

治疗性肿瘤疫苗的研究进展

恶性肿瘤的治疗以手术、化疗、放疗和靶向治疗为主,具有较高的治疗毒性,并存在较大的复发风险,治疗性肿瘤疫苗作为辅助治疗手段,发挥着越来越重要的作用,取得了可喜的成绩,但远没有达到理想的目标。本文综述了当前各种肿瘤疫苗的研制策略及存在的问题,展望肿瘤疫苗的前景和未来。

治疗性肿瘤疫苗的研究进展

肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为人类的头号杀手,肿瘤治疗方法可谓日新月异。自1891年Willian Coley第一次利用细菌提取物（Coley毒素）激发整体免疫来治疗恶性肿瘤,迄今已有100余年。现在人们对肿瘤的发生、发展及其与机体相互作用机理的认识和治疗肿瘤的各种技术的发展,都发生了翻天覆地的变化。无论是有关机体-肿瘤免疫的基础性研究,还是有关抗肿瘤治疗的临床研究,也无论是体外、体内研究或动物模型研究,肿瘤疫苗研究在今后必将大大丰富人们对肿瘤的认识,并将为人们最终战胜肿瘤提供强有力的理论与技术支持。

新型宫颈癌治疗性疫苗肿瘤杀伤作用

目的研究新型治疗性疫苗NTV的体内外宫颈癌杀伤作用。方法采用51Cr释放法研究脾淋巴细胞对宫颈癌细胞TC-1的体外杀伤活性,将正常小鼠体内激活的免疫活性细胞输给荷瘤小鼠,采用过继性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)转移实验研究CTL的体内抗肿瘤作用。结果 CTL杀伤实验设置的效应细胞与靶细胞数量比分别为3:1、10:1及30:1,51Cr释放分析结果显示,疫苗NTV能够显著诱导脾淋巴细胞的肿瘤特异性杀伤作用,杀伤作用呈剂量依赖性变化,杀伤效率最高可达到53.5%;疫苗NTV在过继性CTL转移实验中的肿瘤抑制率为64.7%,上述结果均与阴性对照组有统计学差异(P<0.05)。结论疫苗NTV在体内外对宫颈癌细胞均具有良好的杀伤作用。

体外转录 mRNA 药物及其在肿瘤免疫治疗中的应用

体外转录(IVT)mRNA是以DNA为模板,转录指导合成相应蛋白质,可以在体内细胞中传递遗传信息。应用特定的IVT mRNA可通过宿主细胞的翻译机制表达产生免疫原蛋白或治疗性蛋白,促使机体产生免疫反应或对机体产生治疗效应,因此在临床上能够干预疾病进程。近年来,随着mRNA工程技术的发展,IVT mRNA作为一种具有较好应用前景的潜在药物,逐渐成为研究热点。其中在肿瘤免疫治疗领域中,IVT mRNA药物可以作为癌症疫苗,快速表达癌症抗原,产生抗体后杀死体内癌细胞,从而达到预防和治疗肿瘤的目的,该类研究已经取得了较大进展。本文系统介绍mRNA药物结构特点、独特优势及其在肿瘤免疫治疗中的临床应用。

新生抗原肿瘤治疗性疫苗进展评述

肿瘤新生抗原是指由肿瘤细胞的基因组突变产生的新生表位免疫原,是一类肿瘤特异性抗原。肿瘤新生抗原比肿瘤相关抗原免疫原性高,没有产生自身免疫应答的风险,是一类极具吸引力的肿瘤治疗性疫苗的抗原。随着新一代测序技术的发展,基于新生抗原的肿瘤治疗性疫苗在过去5年中获得了突破性的进展,呈现出极好的临床前景。本文首先简述新生抗原的免疫学特点,然后展示了新生抗原特异性T细胞应答是抗肿瘤的核心驱动力的证据,最后介绍了新生抗原疫苗的临床前景和临床研究的最新进展,并提出了该领域目前存在的问题和挑战。

靶向MUC1肿瘤治疗性疫苗的制备和功能研究

目的制备一种能高效激活免疫细胞的肿瘤疫苗,提高免疫细胞杀伤肿瘤细胞的功能。方法同源重组表达含人免疫球蛋白（Ig G）Fc片段的MUC1蛋白作为抗原,并利用DOTAP阳离子脂质体包被抗原呈递给体外诱导培养的树突状细胞（DC）,然后用DC细胞激活产生特异性免疫应答的T细胞,检测T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。结果成功构建含人免疫球蛋白（Ig G）Fc片段的MUC1蛋白表达载体,经大肠杆菌成功表达目的蛋白并纯化,经聚丙烯酰胺凝胶电泳验证得到目的蛋白条带。抗原蛋白经DOTAP阳离子脂质体包被,包封率达到97%。包被后的抗原刺激体外培养的免疫细胞,流式细胞术检测发现1~40μg/ml抗原制剂均能有效激活产生免疫应答,并显著增加功能性肿瘤杀伤细胞亚群比例,联合对肿瘤细胞（MCF-7）杀伤功能分析实验,10μg/ml疫苗制剂效果最佳,能提高免疫细胞对肿瘤细胞杀伤率45%以上。结论制备的疫苗制剂能有效被DC细胞捕获,并激活产生特异性应答的功能性肿瘤杀伤细胞,显著提高了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。

肿瘤治疗新秀：mRNA肿瘤疫苗

相比多肽疫苗,mRNA肿瘤疫苗在覆盖范围及成本、有效性、安全性上更占优势,为肿瘤治疗翻开新的篇章。目前,mRNA肿瘤疫苗为肿瘤疫苗主流研究方向之一。它通过对患者群体的外显子测序,并与正常群体比对后预测新生抗原,然后基于已获得的新生抗原序列制备mRNA并将其递送至细胞,翻译出特异性的抗原。

一种新型、广谱的HPV治疗性疫苗可诱导E7特异性CD8T细胞免疫并抑制大的表达E7的TC-1肿瘤的生长

宫颈癌是全世界妇女中最常见的癌症,高危型人乳头瘤病毒的持续感染可引发宫颈癌。另外,越来越多的研究表明,高危HPV感染与生殖道癌、头部、颈部癌症的发生相关。最近,针对两种最常见、高危型别的HPV16、HPV18型疫苗,正在进行大规模的疫苗接种。

英美科学家利用从可能形成肿瘤的器官中提取的基因文库制造治疗性疫苗治疗癌症

据2011年6月22日《参考消息》援引路透社伦敦2011年6月19日电,英美两国研究人员在19日出版的《自然医学》杂志上发表论文,介绍在对患有前列腺癌的老鼠进行的早期试验中,他们开发的实验性疫苗可以使肿瘤缩小,表明这种实验性疫苗在将来可以逐步发展为一种癌症治疗手段。

HPV相关性宫颈癌治疗性疫苗研究进展

宫颈癌（Cervicalcancer）是全球妇女中发病率占第3位的恶性肿瘤，全球每年有高达约50万新发宫颈癌病例，并有将近27．4万的患者死于该病[1]。大量的研究表明，宫颈癌的发生与高危型人乳头瘤病毒（humanpapillo-mavirus。HPV）的持续性感染密切相关[2]。因此，以HPV感染为出发点研究宫颈癌的治疗．并在全世界范围内使用HPV疫苗将是治疗宫颈癌的好方法。

治疗性疫苗的研究进展

治疗性疫苗主要是通过打破机体的免疫耐受,提高机体的特异性免疫反应,对一些目前尚无有效治疗药物的疾病起到治疗作用。它不仅具有传统疫苗的一般功能,而且能够用于临床患者的治疗,因此治疗性疫苗研究近年来得到了很大的发展,临床数据表明治疗性疫苗在肿瘤、高血压和乙型肝炎等慢性复发性感染等疾病方面具有不同程度的疗效。现从治疗性疫苗的概念以及与传统疫苗的比较、作用机制、研究应用等方面进行介绍。

HPV治疗性疫苗研究现状

宫颈癌是目前我国仅次于乳腺癌的女性常见恶性肿瘤，每年约有3万妇女死于宫颈癌。高危型人乳头瘤病毒（ human papilloma virus, HPV ）的持续感染是引发宫颈癌的最主要原因，