Toll样受体激动剂作为佐剂在恶性肿瘤治疗性疫苗中的应用研究进展

恶性肿瘤严重威胁人类健康和生命,急需研发新型治疗药物。治疗性肿瘤疫苗通过刺激患者免疫系统产生针对特定肿瘤抗原的T细胞应答,达到肿瘤治疗的目的,成为未来肿瘤免疫治疗最有前景的技术之一。然而,肿瘤抗原免疫原性低下,难以诱导机体产生有效的免疫应答。Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是一类广泛表达在树突状细胞、巨噬细胞等多种天然免疫细胞的模式识别受体,其配体是一类保守的病原相关分子模式。TLRs激动剂与其受体结合后,可通过刺激天然免疫系统,提高疫苗免疫原性、增强肿瘤特异性T细胞应答,从而提高疫苗保护效率,是一种高效的疫苗佐剂。该文就TLRs激动剂佐剂的分类、分子结构、诱导的信号通路及其在治疗性肿瘤疫苗中的应用研究进展作一综述。

肿瘤治疗性疫苗的研发现状与展望

近年来,随着对肿瘤抗原和抗肿瘤免疫反应机制的深入认识,肿瘤治疗性疫苗发展迅速,有望成为临床肿瘤治疗的重要手段。同时,随着新抗原的筛选、疫苗设计、疫苗递送系统、佐剂等关键技术的突破,进一步加速了这一领域的发展。在产品研发方面,众多国际大型的医药企业和新兴的生物科技公司正在布局不同的肿瘤治疗性疫苗项目,多个肿瘤治疗性疫苗获批上市,但临床效果欠佳。尽管目前肿瘤治疗性疫苗大多处于临床前和临床试验阶段,但展现出了良好的临床应用前景和市场价值。本文论述了国内外肿瘤治疗性疫苗的研发现状(主要聚焦当前发展迅速的个性化新抗原疫苗、DC疫苗和mRNA疫苗),总结了目前所面临的挑战并展望了其发展前景,为未来肿瘤治疗性疫苗的研究和产品研发提供了新思路。

肿瘤疫苗治疗膀胱癌进展

肿瘤疫苗免疫治疗是利用肿瘤抗原进行主动免疫来激发、增强机体的主动特异性免疫反应。肿瘤疫苗的设计 ,首先是基于对肿瘤发生免疫逃逸机理的认识。肿瘤免疫逃逸机制十分复杂 ,缺乏抗原表位、MHC表达下调以及共刺激分子或某些粘附分子的缺乏等可能是其重要的机理。肿瘤疫苗策略包括基因疫苗、肽和蛋白疫苗、基因修饰的肿瘤细胞疫苗以及抗独特型抗体疫苗等。利用DC细胞荷载抗原肽或者基因修饰的肿瘤细胞等建立膀胱癌细胞疫苗 ,在体内。

新生抗原肿瘤治疗性疫苗进展评述

肿瘤新生抗原是指由肿瘤细胞的基因组突变产生的新生表位免疫原,是一类肿瘤特异性抗原。肿瘤新生抗原比肿瘤相关抗原免疫原性高,没有产生自身免疫应答的风险,是一类极具吸引力的肿瘤治疗性疫苗的抗原。随着新一代测序技术的发展,基于新生抗原的肿瘤治疗性疫苗在过去5年中获得了突破性的进展,呈现出极好的临床前景。本文首先简述新生抗原的免疫学特点,然后展示了新生抗原特异性T细胞应答是抗肿瘤的核心驱动力的证据,最后介绍了新生抗原疫苗的临床前景和临床研究的最新进展,并提出了该领域目前存在的问题和挑战。

靶向MUC1肿瘤治疗性疫苗的制备和功能研究

目的制备一种能高效激活免疫细胞的肿瘤疫苗,提高免疫细胞杀伤肿瘤细胞的功能。方法同源重组表达含人免疫球蛋白（Ig G）Fc片段的MUC1蛋白作为抗原,并利用DOTAP阳离子脂质体包被抗原呈递给体外诱导培养的树突状细胞（DC）,然后用DC细胞激活产生特异性免疫应答的T细胞,检测T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。结果成功构建含人免疫球蛋白（Ig G）Fc片段的MUC1蛋白表达载体,经大肠杆菌成功表达目的蛋白并纯化,经聚丙烯酰胺凝胶电泳验证得到目的蛋白条带。抗原蛋白经DOTAP阳离子脂质体包被,包封率达到97%。包被后的抗原刺激体外培养的免疫细胞,流式细胞术检测发现1~40μg/ml抗原制剂均能有效激活产生免疫应答,并显著增加功能性肿瘤杀伤细胞亚群比例,联合对肿瘤细胞（MCF-7）杀伤功能分析实验,10μg/ml疫苗制剂效果最佳,能提高免疫细胞对肿瘤细胞杀伤率45%以上。结论制备的疫苗制剂能有效被DC细胞捕获,并激活产生特异性应答的功能性肿瘤杀伤细胞,显著提高了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。

治疗黑色素瘤的DC疫苗研究新进展

黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤,易发生早期转移和治疗后复发。治疗性肿瘤疫苗是新兴的免疫疗法,具有毒性低以及可抑制肿瘤转移的特点。目前已有多个针对黑色素瘤治疗性疫苗的研究,其中黑色素瘤治疗性树突状细胞(DC)疫苗引起了广泛关注。虽然肿瘤治疗性DC疫苗在黑色素瘤中的疗效已被多项研究证实,但该类疫苗存在免疫效应不足、单独使用疗效不佳等问题,仍具有较大的改进空间。本文对黑色素瘤的治疗性DC疫苗的研究现状进行了综述,并对肿瘤治疗性DC肿瘤的研究重点及优化策略进行展望。

基于肿瘤相关糖抗原的抗肿瘤疫苗研究进展

由于肿瘤细胞可以逃避免疫系统监视,使得人体免疫系统将肿瘤细胞误认为正常细胞而不予杀死.同时,肿瘤细胞与正常体细胞的相似性,又使已有的药物无法高选择性地杀死肿瘤细胞而不伤及正常细胞.

全球肿瘤疫苗科学研究态势分析

目的分析全球治疗性肿瘤疫苗领域的科学研究态势。方法检索Web of Science数据库中治疗性肿瘤疫苗相关科技论文,以文献计量学方法分析全球论文数量变化和研究热点,以及主要国家和机构的发文数量和影响力。结果1970年至2020年,发表全球肿瘤疫苗科技论文共13555篇,近10年的论文数量占比超50%,黑色素瘤相关论文数量最多。美国(6103篇)和中国(2047篇)论文数量居全球前两位;论文总被引频次中国为36996次,美国为283783次;论文篇均被引频次中国为18.07次,美国为46.50次;高被引论文数量中国为12篇(0.76%),美国为105篇(3.30%)。全球发文量超过120篇的机构共30家,其中美国16家,中国1家。结论全球治疗性肿瘤疫苗领域科学研究活跃,超过50%的成果出现在近10年;中国虽已取得了一定的研究成果,但成果影响力仍较弱,中国机构的科学研究实力有待进一步提升。

肿瘤治疗性mRNA疫苗非临床评价的考虑

肿瘤治疗性mRNA疫苗作为一种新型肿瘤治疗方式受到广泛关注,目前多数产品正处于临床前或临床研究阶段,国内外尚无成熟的产品上市。由于肿瘤治疗性mRNA疫苗的靶点特性、作用机制、递送特征,以及人体与动物免疫系统存在的差异,使得此类产品在非临床试验设计和评价中情况更复杂。其中动物模型的选择不仅是非临床有效性关注的内容,也是毒性评价的关键考虑因素。本文从肿瘤治疗性mRNA疫苗产品非临床试验设计的角度,根据此类产品自身特点,通过分析、总结已开展临床产品的非临床研究,结合相关指导原则,探讨此类产品非临床评价关注的问题。

树突状细胞疫苗联合热疗治疗晚期非小细胞肺癌的观察与护理

树突状细胞（dendritic cells，DC）是具有最强提呈抗原功能的专职抗原递呈细胞（APC），以DC为基础的肿瘤疫苗治疗恶性肿瘤是目前最先进的肿瘤生物治疗技术之一。主要用于免疫原性较强的恶性肿瘤的治疗，如恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌等，在非小细胞肺癌的治疗上则应用较少。我院采用局部热疗的方法增加非小细胞肺癌患者肿瘤细胞的免疫原性闭。同时联合DC疫苗改善机体的抗肿瘤免疫反应性，以此治疗晚期非小细胞肺癌。我科2005年11月～2007年11月采用联合治疗方法人组16例，现将观察和护理情况报道如下。

胃癌生物治疗的研究进展

生物治疗已成为胃癌综合治疗的重要组成部分。近年来,胃癌生物治疗临床研究发展迅猛。其中胃癌单克隆抗体类药物和化疗联合应用方案成为研究的热点,胃癌基因治疗、细胞免疫治疗的临床研究也取得了很大的进步。本文就胃癌的生物治疗现状及最新进展进行综述。

胃癌中肿瘤/睾丸抗原的表达研究及NY-ESO-1蛋白的自身抗体检测

目的: 分析胃癌中11种CT抗原(cancer/testisantigen)基因的表达分布及NY ESO 1蛋白引发的自身体液免疫应答,为胃癌的特异性肿瘤疫苗治疗提供依据。方法: 利用RT-PCR方法,检测101例胃癌患者肿瘤标本和对应正常胃黏膜中11种CT抗原基因的表达。ELISA方法检测抗NY ESO 1抗体。利用NY ESO 1的单抗E978,应用免疫组化方法检测组织切片中NY ESO 1抗原物质。结果: 101例胃癌患者中, 74. 3%的患者至少表达1种检测的CT抗原基因。12例患者表达NY ESO 1mRNA, 5例可以检测到NY ESO 1抗原蛋白以及针对NY ESO 1抗原的体液免疫反应。结论: 胃癌中表达多种CT抗原基因,表达率较高的MAGE 3,SSX 4和NY ESO 1 /LAGE 1蛋白等可作为肿瘤疫苗的备选抗原,其中NY ESO 1蛋白的免疫原性得到验证。CT抗原的多价肿瘤疫苗在胃癌治疗中具有一定的可行性。

基于mRNA-LNP的肿瘤免疫疗法

新兴的肿瘤免疫疗法是通过激活抗原特异性T细胞来实现强大的抗肿瘤反应,尽管其取得了令人瞩目的进展,但许多肿瘤患者对这些抗肿瘤疗法仅部分出现反应或根本没有反应。mRNA-脂质纳米颗粒(mRNA-LNP)技术可以应用于肿瘤免疫治疗,目前正在多个领域进行研究,包括治疗性肿瘤疫苗、双特异性抗体、细胞因子、共刺激配体和受体以及CAR-T细胞治疗等,而其中研究比较集中的领域则是治疗性肿瘤疫苗和肿瘤内免疫治疗。治疗性肿瘤疫苗使用编码含有在肿瘤中发现的突变肽,即创建一种由患者肿瘤特有的由新抗原组成的个性化肿瘤疫苗。肿瘤内免疫治疗是通过提供编码有效免疫刺激蛋白的mRNA将免疫细胞浸润很少的“冷”肿瘤转化为免疫细胞浸润增加的“热”肿瘤,以在有限的全身毒性的情况下促进有效的抗肿瘤免疫活性。m RNA-LNP技术在肿瘤免疫疗法的多个领域的应用为肿瘤免疫治疗注入了新的活力。

个体化治疗性肿瘤疫苗的临床前药效学研究进展

治疗性肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗产品开发的热点,至今通过临床评价正式上市的产品仍寥寥无几。患者肿瘤异质性和人白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)异质性是阻碍治疗性肿瘤疫苗发展的主要因素。针对该问题,开发个体化治疗性肿瘤疫苗是此类疫苗发展的前沿领域和未来方向,如何科学评价其临床前药效作用也是开发此类产品面临的挑战。本文通过分析总结肿瘤抗原和肿瘤疫苗的分类及特点、个体化治疗性肿瘤疫苗的作用机制及影响因素、个体化治疗性肿瘤疫苗的临床前药效学研究进展,以期为进行相关药效学研究提供参考。

个体化肽治疗性肿瘤疫苗的临床药效学研究分析

个体化肽治疗性肿瘤疫苗是根据患者肿瘤异质性和人白细胞抗原异质性制备的一种精准医疗产品,具有抑瘤作用特异性强、不良反应少、抗原序列明确、易于制备和质控、经济成本相对较低等特点,此类疫苗已成为研发肿瘤疫苗的热点。本文分析总结了近20年来个体化肿瘤相关抗原肽和个体化肿瘤新抗原肽治疗性肿瘤疫苗的Ⅰ~Ⅲ期临床药效学研究概况,以期为进行此类疫苗的研发和评价提供参考。目前,临床患者对个体化肿瘤相关抗原肽治疗性肿瘤疫苗产生特异性体液和细胞免疫反应率分别约为70%和60%,个体化肿瘤新抗原肽治疗性肿瘤疫苗中约60%的新抗原可诱导患者产生特异性细胞免疫反应,这2类疫苗最常见的不良反应为注射部位皮肤反应,整体具有较好的免疫原性和耐受性。

自体肿瘤疫苗治疗肝癌的实验研究

目的探讨自体肿瘤疫苗预防和治疗肝癌的效果及抗癌机制.方法采用多聚甲醛固定的小鼠Hepa1-6细胞为抗原、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白介素-2(IL-2)缓释微球为免疫激活剂、辅以免疫辅助剂TiterMax Gold的肝癌疫苗皮内接种C57BL/6J小鼠,观察肿瘤疫苗预防和治疗肝癌的效果.结果对照组15只小鼠全部发展成肝肿瘤;含有固定Hepa1-6细胞和IL-2及GM-CSF微球的肿瘤疫苗,80%小鼠获得保护.再加入免疫辅助剂TiterMax Gold的肿瘤疫苗,则87%小鼠获得保护.将Hepa1-6细胞接种于左躯干皮下.肿瘤长至直径5 mm时,皮内接种肿瘤疫苗2次.结果显示,对照组肿瘤继续生长.疫苗组在第2次接种后7～10 d,肿瘤生长受到抑制,随后明显缩小.60%小鼠的肿瘤完全消失.细胞毒性实验结果显示,接种疫苗的小鼠脾细胞的杀瘤活性可被抗-CD3+、抗-CD8+、抗-MHC-Ⅰ单克隆抗体所阻断,但不被抗-CD4+、抗-MHC-Ⅱ单克隆抗体所阻断.结论自体肿瘤疫苗具有很强的抗肿瘤的效果.其抗瘤机制是诱导内源性抗原特异性CTL反应,由典型的MHC-I限制的CD8+ T细胞所介导的.

个体化细胞及核酸治疗性肿瘤疫苗临床药效学研究概况

患者肿瘤异质性和人白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)异质性是影响肿瘤疫苗药效作用的关键因素,研发个体化治疗性肿瘤疫苗已成为肿瘤疫苗未来发展的方向。细胞疫苗含有肿瘤细胞的所有抗原,设计和生产疫苗前无需对这些抗原进行系统而繁琐的鉴定,制备时间较短;核酸疫苗设计灵活,可同时编码肿瘤抗原和免疫调节分子,易于量产。针对这两类疫苗的特点,开发个体化细胞及核酸治疗性肿瘤疫苗已成为研究热点。本文就2002—2020年期间个体化细胞及核酸治疗性肿瘤疫苗的Ⅰ~Ⅲ期临床药效学研究概况作一综述,以期为该类疫苗的相关研发和评价监管提供参考。

国际治疗性肿瘤疫苗的开发与研究进展

肿瘤是全球人类第二大死因。一些肿瘤通常难以用像手术、放疗和化疗等常规治疗方法治疗,但可用肿瘤疫苗帮助刺激人体的免疫应答使其得到控制。将疫苗用于由诸如乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒(HPV)等致瘤病毒引起的感染现已非常成功地降低了这些感染导致的肿瘤发病率。治疗性肿瘤疫苗从免疫疗法兴起之初就给人们带来了很大的希望。尽管治疗性肿瘤疫苗在临床试验取得一些成功并有一种治疗前列腺肿瘤的疫苗获得批准,但大多数治疗性疫苗仍在临床试验之中。为了了解国际治疗性肿瘤疫苗的开发与研究现状,依据美国药物研究与生产商协会(Ph RMA)最近发布的报告及临床试验数据库(Clinicaltrials.gov)与相关新药数据库中的数据,重点对进入Ⅲ期临床试验的3种抗原疫苗、3种肿瘤细胞疫苗、6种树突状细胞疫苗、5种核酸疫苗和2种其他治疗性肿瘤疫苗进行了分析和综述。分析结果表明,这19种肿瘤疫苗中许多在中期分析报告中,无论是在延长无复发生存率(RFS)和总生存率(OS)方面,还是在耐受性、安全性等方面,都显示出良好的开发前景。