二甲双胍阻断乳腺癌细胞-间质细胞的交互作用:基于抑制肿瘤相关成纤维细胞缺氧诱导因子-1α的表达

目的探讨二甲双胍(Met)对乳腺癌肿瘤-间质细胞交互作用的影响及机制。方法将肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)与乳腺癌细胞共培养,运用二甲双胍进行干预,分为对照组和Met干预组,ELISA及RT-qPCR检测Met对CAFs中HIF-1α、p-AMPK、基质衍生因子-1(SDF-1)和白细胞介素-8(IL-8)等因子的表达变化以及Transwell检测肿瘤细胞侵袭能力的变化。运用外源性SDF-1、IL-8干预后,Transwell检测肿瘤细胞侵袭能力的变化。运用缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)shRNA或过表达质粒调节CAFs-HIF-1α的表达,以及AMPK-shRNA抑制AMPK的表达,并运用OG和2-OXO调节脯氨酸羟化酶的表达,及运用外源性TGF-β1干预后,Western blot及RT-qPCR检测CAFs中p-AMPK、HIF-1α、SDF-1、IL-8的表达,Transwell检测肿瘤细胞侵袭能力的变化。结果相较于对照组,Met干预组中CAFs的p-AMPK、SDF-1和IL-8的表达水平升高(P<0.05),HIF-1α表达水平下降(P<0.05),AMPK的表达水平差异无统计学意义(P>0.05),Met组中乳腺癌细胞侵袭能力下降(P<0.05)。外源性SDF-1、IL-8干预可降低Met对乳腺癌细胞侵袭的抑制作用,增加乳腺癌细胞的侵袭能力(P<0.05)。过表达HIF-1α及运用脯氨酸羟化酶抑制剂OG提高HIF-1α的表达后,可降低Met对CAFs中HIF-1α、SDF-1及IL-8表达的抑制作用,并可降低Met对乳腺癌细胞侵袭的抑制作用(P<0.05);运用HIF-1α-shRNA及运用脯氨酸羟化酶激活剂2-OXO抑制HIF-1α的表达后,降低乳腺癌细胞的侵袭能力(P<0.05);运用AMPK-shRNA抑制p-AMPK的表达后,可降低Met对CAFs中HIF-1α表达的抑制作用,并可降低Met对乳腺癌细胞侵袭的抑制作用(P<0.05);加入外源性TGF-β1后,可部分降低Met对CAFs中HIF-1α表达的抑制作用,并可部分降低Met对乳腺癌细胞侵袭的抑制作用(P<0.05)。结论Met通过抑制CAFs-HIF-1α的表达进而发挥阻断乳腺癌细胞-间质细胞交互作用。

中药抑制缺氧诱导因子-1α相关信号通路的抗肿瘤作用研究进展

缺氧是实体肿瘤的常见特征,缺氧微环境可引起缺氧诱导因子-1(HIF-1)过表达。HIF-1α是缺氧应答中至关重要的转录调控因子,在各类肿瘤组织中均过表达,其在肿瘤细胞的增殖、侵袭转移、血管生成、糖酵解和免疫中发挥重要作用并参与多种转导通路。因此,HIF-1α作为治疗实体肿瘤的潜在靶点,颇有应用前景。相较于HIF-1α抑制剂存在高毒性、低效性的问题,中药具有多靶点、低毒性、高耐受性等优势,在肿瘤治疗中有广泛的应用前景。

缺氧诱导因子-1α在恶性肿瘤中的研究进展

肿瘤患者死亡的主要原因之一是癌细胞的侵袭和迁移,且迁移能力主要取决于局部肿瘤微环境。缺氧是影响肿瘤微环境的关键条件。在缺氧环境中,缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)过表达可加速肿瘤进展,且与患者不良预后有关。HIF-1α通过调节靶基因的表达参与肿瘤发展的关键过程。目前证据表明,HIF-1α可促进大多数肿瘤的发生发展。深入了解HIF-1α诱导肿瘤的机制,寻找有效的转化治疗方法,对于恶性肿瘤的早期诊断、提高治愈率和延长患者生存期至关重要。此外,抑制HIF-1α可能成为未来肿瘤治疗的关键靶点。

缺氧诱导因子-1α在糖尿病伴牙周炎患者牙周组织中的表达及其与牙龈微循环障碍的关系

目的:探究缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)在糖尿病伴牙周炎患者牙周组织中的表达特点以及HIF-1α与牙龈微循环参数的关系。方法:选择2019年3月~2022年3月于我院就诊的2型糖尿病患者237例作为研究对象,根据患者是否合并牙周炎分为合并牙周炎组(105例)和未合并牙周炎组(132例)。Logistic回归模型分析HIF-1α表达水平与糖尿病患者合并牙周炎的风险关系。限制性立方样条模型分析HIF-1α与牙周炎发生剂量-反应关系。多因素Logistic回归分析糖尿病患者合并牙周炎发生的影响因素。Cox回归分析HIF-1α、牙龈微循环参数的交互作用。建立结构方程预测模型并进行验证。结果:校正混杂因素后,HIF-1α与糖尿病患者合并牙周炎呈正相关。HIF-1α表达水平和糖尿病患者合并牙周炎不存在非线性剂量-反应关系,和性别无关。HIF-1α、牙龈微循环参数等是牙周炎发生的重要影响因素。HIF-1α和牙龈微循环参数的交互作用会增加糖尿病患者合并牙周炎的发病风险。HIF-1α联合牙龈血流量的交互效应最高。结构方程模型整体适配情况较优,能很好地反映各影响因素与牙周炎发生的关系。预测模型区分度、独立性较好。结论:HIF-1α是糖尿病患者合并牙周炎的危险因素。HIF-1α和牙龈微循环参数交互作用会增加糖尿病患者合并牙周炎的发病风险。

子痫前期患者胎盘组织中缺氧诱导因子-1α表达及其与血管生成的关系

目的分析子痫前期患者胎盘组织中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达及其与血管生成的关系。方法前瞻性选取2019年1月至2023年1月在洛阳市妇幼保健院接受治疗并成功分娩的80例子痫前期患者作为研究对象,其中轻症患者48例(轻症组),重症患者32例(重症组),另外选取50例同期健康孕妇作为对照组。于全部孕妇分娩后取其全层胎盘组织,检测并记录胎盘组织微血管密度,检测HIF-1αmRNA表达水平,计算HIF-1α阳性表达率。测定孕产妇的活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(Fib)等凝血相关指标水平。分析HIF-1α相对表达量和胎盘组织中血管生成的关系。结果重症组胎盘组织中微血管密度低于轻症组和对照组,且轻症组低于对照组(P<0.05)。重症组HIF-1αmRNA、Fib水平高于轻症组和对照组,APTT、PT低于轻症组和对照组,轻症组HIF-1αmRNA、Fib水平高于对照组,APTT、PT低于对照组(P<0.05)。重症组HIF-1α总阳性表达率高于轻症组与对照组,轻症组高于对照组。子痫前期患者胎盘组织中HIF-1α相对表达量与血管生成呈负相关(r<0,P<0.05)。结论HIF-1α在子痫前期患者的胎盘组织中呈异常过表达,且表达水平和胎盘组织血管生成呈负相关。

乳腺癌组织中缺氧诱导因子-1α的表达及其与肿瘤细胞增殖、血管形成的关系

目的探讨乳腺癌组织中缺氧诱导因子-1α(hypox ia-induc ib le factor 1 a lpha,H IF-1α)的表达及其与增殖细胞核抗原(pro liferating ce ll nuclear an tigen,PCNA)、血管内皮生长因子(vascu lar endothe lia l grow th fac-tor,VEGF)及临床病理因素的关系。方法采用免疫组化SP法检测乳腺纤维腺瘤、普通乳腺增生组织和乳腺癌中H IF-1α、PCNA、VEGF蛋白的表达。结果H IF-1α蛋白在乳腺纤维腺瘤、普通乳腺增生组织中不表达;乳腺导管内原位癌中阳性率55%(11/20),浸润性乳腺癌中85%(51/60);乳腺癌中VEGF阳性率81.3%(65/80);乳腺癌中PCNA阳性率75%(60/80),其中原位癌中65%(13/20),浸润癌中78.3%(47/60)。乳腺癌中H IF-1α表达与VEGF(r=0.762,P<0.01)、PCNA(r=0.693,P<0.01)均呈正相关;H IF-1α在淋巴结转移与否、不同雌激素受体状态及组织学分级中表达的差异有统计学意义。结论H IF-1α及其靶基因VEGF在乳腺癌组织中明显上调,H IF-1α表达与肿瘤细胞增殖、淋巴结转移、雌激素受体状态及组织学分级相关,提示H IF-1α对乳腺癌的发生发展起重要作用,有望成为肿瘤放、化疗及生物治疗的一个新靶点。

妊娠高血压综合征患者血清肿瘤坏死因子-α水平及胎盘组织缺氧诱导因子的表达

目的了解妊娠高血压综合征(妊高征)患者血清肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平变化及胎盘组织缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达情况,探讨二者在妊高征发病中的作用及相互关系。方法采用放射免疫法测定107例妊高征患者(轻度33例、中度34例、重度40例)及100例正常孕妇的血清TNF-α水平。胎盘娩出后取胎盘组织经过固定、切片,采用免疫组化法检测妊高征患者和正常孕妇胎盘组织中缺氧诱导因子-1α的阳性表达率。结果妊高征患者和正常孕妇血清TNF-α水平间差别有显著性意义(P<0.01),轻度妊高征患者与正常孕妇血清TNF-α水平间差别无显著性意义(P>0.05)。妊高征患者与正常孕妇胎盘组织缺氧诱导因子-1α的阳性表达率间差别有显著性意义(P<0.05),且其阳性表达率随妊高征患者的病情加重而升高。结论(1)妊高征患者血清TNF-α水平及HIF-1α明显高于正常孕妇,且随妊高征患者病情的加重,TNF-α水平和HIF-1α阳性表达率明显升高,说明二者在妊高征发病中起重要作用。(2)血清TNF-α与胎盘组织缺氧诱导因子-1α呈正相关。

类肿瘤干细胞标记物及缺氧诱导因子-1α在口腔鳞癌组织中的表达及相关性研究

目的:检测类肿瘤干细胞(cancer stem-like cell,CSC)标记物(CD44、ALDH1、NANOG)及缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)在口腔鳞癌组织中的表达并进行相关性分析。方法:应用免疫组化法检测40例重庆医科大学附属口腔医院颌面外科手术切除的口腔鳞癌组织、10例癌旁组织、10例淋巴结转移的淋巴结组织以及10例正常淋巴结组织中CD44、ALDH1、NANOG及HIF-1α的表达,采用Fisher确切概率法及秩和检验分析这些标记物与HIF-1α之间及其与肿瘤分化程度、分期及淋巴结转移的关系。结果:(1)CD44、NANOG、HIF-1α在口腔鳞癌组织与癌旁组织中的表达差异均存在统计学意义(P_(CD44)=0.000;P_(NANOG)=0.000;P_(HIF-1α)=0.000);(2)HIF-1α与CD44在口腔鳞癌中的表达存在相关性(r_s=0.498,P=0.027);(3)CD44、ALDH1、NANOG及HIF-1α在口腔鳞癌组织中的表达与分化程度、临床分期及淋巴结转移均无明显相关性。结论:CD44、NANOG、HIF-1α在口腔鳞癌组织中呈高表达,其中CD44与HIF-1α的表达具有相关性。联合检测CD44、NANOG、HIF-1α可能对口腔鳞癌早期诊断具有重要意义。

肺癌组织中缺氧诱导因子-1α的表达及其与凋亡和增殖的关系

背景与目的:缺氧诱导因子-1(Hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1)是调节肿瘤细胞适应缺氧的核转录因子。大量研究证实HIF-1在维持肿瘤细胞的能量代谢、新血管形成及转移起重要作用。但关于HIF-1与肿瘤细胞凋亡、增殖的关系鲜见报道,且结论存在较大差异。本研究旨在探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在肺癌组织中的表达及其与bcl-2、Bax及PCNA的关系。方法:采用免疫组化SP法检测60例肺癌组织中HIF-1、bcl-2、Bax蛋白及PCNA的表达。结果:60例肺癌组织中HIF-1α阳性表达率为28.3%。其中小细胞肺癌(SCLC)阳性率为66.7%显著高于非小细胞肺癌(NSCLC)的21.5%(P<0.01)。HIF-1α表达水平随临床分期的增高而增加(P<0.01)。bcl-2Bax,PCNA蛋白阳性率分别为31.7%(19/60),40.0%(24/60),76.7%(46/60)。bcl-2的表达与肿瘤细胞的分化程度显著相关(P<0.01)。HIF-1α蛋白表达与bcl-2呈负相关(P<0.01),与Bax蛋白之间显著正相关(P<0.01),但与PCNA无相关性(P>0.05)。结论:HIF-1α与肿瘤细胞凋亡密切相关,但与肿瘤细胞增殖无关。

大肠腺瘤和腺癌组织中缺氧诱导因子-1α的表达及其与VEGF、微血管密度的关系

背景与目的:缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor 1 alpha,HIF-1α)是肿瘤细胞适应缺氧而产生的一种核转录因子,在促进肿瘤新生血管生成中起重要作用。本研究旨在探讨大肠腺瘤和腺癌组织中HIF-1α的表达及其与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、微血管密度(microvessel density,MVD)的关系。方法:采用原位杂交技术检测HIF-1α mRNA,应用免疫组织化学方法检测VEGF蛋白的表达,用CD34单克隆抗体标记血管内皮细胞并计数MVD。结果:大肠腺癌组织HIF-1α mRNA阳性表达率为67.8％(42/62),腺瘤组织为44.4％(8/18)。腺癌组织从Dukes’A期到Dukes’C+D期HIF-lα mRNA表达阳性率不断增加(P<0.05)。HIF-1α mRNA表达平均阳性率为:腺瘤44.4％;腺癌Dukes’A期41.2％,Dukes’B期72.2％,Dukes’C+D期81.5％。腺癌组VEGF阳性表达率高于腺瘤组(59.7％ vs 33.3％,P<0.005).HIF-1α表达与VEGF呈正相关(r_s=0.768,P<0.01),与MVD呈正相关(r_s=0.683,P<0.05)。结论:HIF-1α及其靶基因 VEGF的过度表达与肿瘤新生血管形成呈正相关,这在大肠腺瘤癌变及大肠腺癌发展过程中可能起重要作用。

缺氧诱导因子HIF-1α与HIF-2α在宫颈癌组织中的表达及相关性研究

目的:研究缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1alpha,HIF-1α)与缺氧诱导因子-2α(hypoxia inducible factor-2alpha,HIF-2α)在宫颈癌组织中的表达和相关性。方法:免疫组织化学染色方法检测宫颈癌组织中HIF-1α与HIF-2α的表达。用SPSS统计软件分析HIF-1α与HIF-2α在宫颈癌组织中的相关性。结果:原位癌组、浸润癌组HIF-1α蛋白阳性表达率分别为57.7%、78.6%;HIF-2α蛋白阳性表达率分别为65.4%、85.7%,宫颈癌组织中HIF-1α阳性表达得分为1.56±1.60,HIF-2α阳性表达得分为4.51±1.04,HIF-1α和HIF-2α蛋白的表达呈显著正相关(rs=0.855,P<0.05)。结论:宫颈原发癌、浸润癌中,HIF-1α、HIF-2α表达与宫颈癌临床病理特征有密切关系,且两者表达呈显著正相关,两者在宫颈癌的发生发展及浸润转移过程中可能起协同作用。

缺氧诱导因子在肿瘤中的作用研究进展

维持适当的氧含量对机体的生存至关重要,但是在许多病理情况下,细胞和组织器官经常会处于一种缺氧的状态,此时细胞需要通过缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,HIF)途径来适应缺氧的环境。肿瘤细胞的过度生长会限制肿瘤内的氧气弥散,导致肿瘤内血液供应不足,产生缺氧的微环境,进而促进HIF的表达。HIF具有广泛的下游基因,与多种信号通路有关,参与肿瘤血管的形成、维持肿瘤干细胞的稳定、促进肿瘤转移,并与肿瘤的预后相关,在肿瘤的发生发展中起到至关重要的作用,有望为肿瘤的精准治疗提供新的靶点和思路。

缺氧诱导因子与炎症及肿瘤的关系

局部微环境缺氧是炎症和恶性肿瘤的共同特征。缺氧使细胞触发适应性反应导致缺氧诱导因子(HIF)过度表达。该文在扼要叙述其结构与功能的基础上,探讨HIF与炎症和肿瘤的关系。

缺氧诱导因子对肿瘤细胞上皮-间质转化的诱导机制

实体瘤组织内普遍存在低氧现象,缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是缺氧条件下传递缺氧信号、介导缺氧效应的关键转录因子;上皮-间质转化(epithelial mesenchymal transitions,EMT)是一个多步骤有序可高度调节的过程,EMT的发生与多种蛋白分子、微环境及Micro RNA等有关,涉及多个信号转导通路和复杂的分子机制,在肿瘤细胞的侵袭和转移过程中扮演重要的角色。研究证实,低氧可通过转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路、Notch信号通路、Wnt信号通路、刺猬信号通路(hedgehog signaling pathway,Hedgehog)、肝细胞生长因子/肝细胞生长因子(HGF/Met)信号通路及多种转录因子等途径参与肿瘤EMT调控,目前通过抑制HIF来达到阻断EMT过程的研究日益增多且初见成效,揭示低氧诱导的EMT途径可能成为日后肿瘤治疗的新靶点,对于预防和治疗癌症具有重要意义。

缺氧诱导因子-1与恶性肿瘤关系的研究进展

低氧是恶性肿瘤微环境的特征之一,缺氧诱导因子-1(HIF-1)是细胞适应低氧环境的重要调节因子。HIF-1是低氧环境下的氧调节型α亚基与组成型β亚基形成的稳定的异二聚体,其促进肿瘤血管生成、上调并激活基质金属蛋白酶及赖氨酸氧化酶等细胞因子及信号通路、诱导特异性微RNA生成,参与多种恶性肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等相关生物学行为。通过不同的方式抑制HIF-1α的活性,改变其结构稳定性,对于恶性肿瘤的治疗具有重要意义。但HIF-1α能否成为恶性肿瘤治疗的靶点及其预后判断的指标,有待于进一步的研究探索。

缺氧诱导因子-1α:很有潜力的肿瘤治疗靶点

缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是在缺氧条件下广泛存在于人类和哺乳动物细胞内的一种核转录因子,对维持体内氧稳态起重要的调节作用。缺氧是实体肿瘤内部的常见现象,缺氧应激引起HIF-1α的聚集、活化,活化的HIF-1α通过与相应的靶基因序列结合调控多种缺氧反应基因的表达,以维持肿瘤细胞的自身氧稳态及能量代谢平衡,在肿瘤的发生发展中起着极为重要的作用。目前,对HIF-1α的研究已经成为肿瘤学研究中一个令人关注的领域,相关研究成果进一步加深了科学工作者对HIF-1α在肿瘤生物学进程中的作用及其信号通路调控的认识,为寻求肿瘤治疗的新靶点提供了重要科学依据和新思路。

缺氧诱导因子-1——肿瘤治疗的新靶点

肿瘤细胞的失控生长容易产生肿瘤内缺氧微环境,进而诱导缺氧诱导因子1(HIF-1)的形成。HIF-1为一异源二聚体转录因子,在多种肿瘤中广泛存在,且受多种因素调节。它与一系列缺氧反应靶基因上的特定结合位点缺氧反应元件(HRE)结合,从而启动靶基因的转录表达,同肿瘤的增殖、转移密切相关。以HIF-1为靶点可能为肿瘤治疗提供一新的策略。

癌旁肝组织中缺氧诱导因子2α预测原发性肝细胞肝癌切除术后复发预后的价值

目的探讨肝癌以及癌旁肝组织中缺氧诱导因子2α(HIF-2α)预测原发性肝癌切除术后复发和预后的价值。方法从1999年至2006年我所968例原发性肝癌患者中随机选取105例制成组织芯片,随访至2010年3月。采用免疫组织化学方法染色并半定量分析肝癌以及相应的癌旁组织中HIF-2α的表达,分析HIF-2α高低组主要临床相关资料的差异,并评价其与患者复发、预后的相关性。结果肝癌中HIF-2α表达高低和预后无显著相关性。肝癌癌旁肝组织中HIF-2α阴性患者57例,1,3,5年生存率(92.7%,74.5%,58.6%)、无瘤生存率(80.1%,58.6%,44.6%)和早期复发(19例)显著好于癌旁HIF-2α阳性患者(46例)的总体生存率(75.4%,50.3%,41.0%)、无瘤生存率(55.1%,35.3%,22.9%)和早期复发(25例)。两组患者的临床病理特征的差异无统计学意义。多因素结果提示癌旁HIF-2α高表达为术后总体生存和无瘤生存的独立预后因素。结论 HIF-2α可有效预测原发性肝癌切除术后患者的复发和预后。

结直肠腺瘤及癌组织中缺氧诱导因子-1α的表达

目的 :探讨缺氧诱导因子 1α(HIF 1α)的表达与结直肠癌发生发展的关系。方法 :用免疫组化SABC法检测 2 7例结直肠正常黏膜、1 3例腺瘤和 6 1例癌组织中HIF 1α的表达 ,并探讨HIF 1α与结直肠癌患者的年龄、性别、肿瘤浸润等的关系。结果 :正常结直肠黏膜组织中HIF 1α无表达 ;腺瘤组织中阳性表达率为 1 5 .4 % (2 / 1 3) ,且均为弱阳性表达 ,2组HIF 1α阳性表达率差异无统计学意义 (P >0 .0 5 )。癌组织中HIF 1α阳性表达率为 6 5 .6 % (4 0 /6 1 ) ,其中弱阳性、阳性及强阳性表达率分别为 2 7.9%、1 9.7%、1 8.0 % ,癌组织中阳性表达率显著高于正常粘膜和腺瘤组织 (P <0 .0 1 )。HIF 1α表达与肿瘤浸润深度、淋巴结转移 (P <0 .0 5 )和Dukes分期密切相关 (rs=0 .5 5 4 ,P <0 .0 1 ) ,而与患者年龄、性别及肿瘤部位、大小、组织病理学类型无关 (P >0 .0 5 )。结论 :HIF 1α过表达可能是结直肠癌发生的晚期事件 ,与结直肠癌的浸润。

乳腺癌组织中缺氧诱导因子-1α的表达

目的探讨乳腺癌组织中缺氧诱导因子-1α(hypoxia-induciblefactor1alpha,HIF-1α)的表达及其与增殖细胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen,PCNA)及临床病理因素的关系。方法采用免疫组化SP法检测乳腺纤维腺瘤、普通乳腺增生组织和乳腺癌中HIF-1α、PCNA蛋白的表达。结果HIF-1α蛋白在乳腺纤维腺瘤、普通乳腺增生组织中不表达;乳腺导管内原位癌中阳性率55%(11/20),浸润性乳腺癌中85%(51/60);HIF-1α在淋巴结、雌激素受体状态及组织学分级中表达有显著差异。乳腺癌中PCNA阳性率75%(60/80),其中原位癌为65%(13/20),浸润癌为78.3%(47/60)。乳腺癌中HIF-1α表达与PCNA显著正相关(r=0.693,P<0.01)。结论HIF-1α在乳腺癌组织中明显上调,与肿瘤细胞增殖、淋巴结转移、雌激素受体状态及组织学分级相关,提示HIF-1α对乳腺癌的肿瘤细胞增殖、生长和侵袭转移起重要作用,有望成为肿瘤治疗的新靶点。