肿瘤血管生成抑制药物研究现状及展望

自从人们认识到实体瘤的生长依赖血管生成后,各种血管生成抑制剂应运而生,为肿瘤治疗开创了新视角.抗血管生成药物的优势在于:(1)作用的靶是具有遗传稳定性的血管内皮细胞,不易产生耐药性;(2)药物易于到达靶细胞,与化疗药物合用,可以增加其在肿瘤组织内的聚集浓度;(3)有效抑制肿瘤转移、复发等.目前已有二十余种抗血管生成药物进入临床实验阶段.本文就血管生成抑制剂的研究现状,根据其作用原理,将其分为细胞内作用和细胞外作用两类.分述如下:

PD-1抑制剂及抗血管生成药物联合TACE治疗原发性肝癌的效果

目的探究程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂及抗血管生成药物联合经动脉化疗栓塞术(TACE)治疗原发性肝癌的效果。方法纳入原发性肝癌患者58例,均于2019年1月至2022年12月在河南省肿瘤医院就诊,按治疗方法将患者分为对照组(抗血管生成药物联合TACE治疗,30例)与研究组(PD-1抑制剂及抗血管生成药物联合TACE治疗,28例)。两组均治疗9周,比较其疗效、肝功能[碱性磷酸酶(ALP)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)]、血管内皮生长因子(VEGF)、可溶性血管细胞黏附因子1(sVCAM1)、免疫指标及不良反应。结果研究组疾病控制率(85.71%)较对照组(60.00%)高(P<0.05);两组治疗后ALP、ALT、AST、TBIL较治疗前低,且研究组较对照组低(P<0.05);两组治疗后VEGF、sVCAM1较治疗前低,且研究组较对照组低(P<0.05);研究组治疗后CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)较对照组高,CD4^(+)/CD8^(+)较对照组低(P<0.05);两组总不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论PD-1抑制剂及抗血管生成药物联合TACE治疗原发性肝癌效果确切,可减少患者肝损伤,改善其免疫功能,且安全性较好。

中药联合抗肿瘤血管生成药物治疗非小细胞肺癌的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最为常见的一种病理类型,一半以上的患者确诊时即为进展期肺癌,患者生存期较短。抗肿瘤血管生成药物是目前治疗非小细胞肺癌的重要靶向药物,其临床疗效已获得临床认可,但仍存在耐药性及毒副作用不可耐受的局限性,而中药辨证论治及减毒增效的优点,可减轻药物的不良反应,并提高临床疗效,已成为中西医结合治疗非小细胞肺癌的重要方向。本文主要通过检索2010年1月—2023年6月中国知网、万方、维普及PubMed等数据库中的相关文献,总结近年来不同中药联合各类抗肿瘤血管生成药物治疗NSCLC的相关研究,试从不同角度探讨治疗NSCLC的新思路。

程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期肝细胞癌的临床研究进展

靶免联合治疗在晚期肝细胞癌中发挥着越来越重要的作用,其中程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期肝细胞患者具有良好的疗效和可接受的毒性。抗血管生成药物不仅可以使肿瘤血管系统正常化,还可以介导免疫微环境,增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。本文总结了PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期肝细胞癌的一线治疗方案,概述联合治疗的作用机制,回顾和分析这些一线治疗方案的临床研究以及差异性,并对其真实世界研究进行探讨,为后续晚期肝细胞癌的治疗策略提供新的方向和思路。

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药治疗乙型肝炎相关不可切除肝细胞癌的疗效及安全性

目的探讨免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药治疗乙型肝炎相关不可切除肝细胞癌(unresectable hepatocellularcarcinoma,uHCC)的疗效及安全性。方法将2019年7月至2023年7月期间在首都医科大学附属北京佑安医院住院并接受免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药治疗的85例乙型肝炎相关uHCC患者纳入研究,收集其临床资料,对疗效和安全性进行回顾性分析。结果85例uHCC患者中男性65例,女性20例,中位年龄60.0岁,中国肝癌分期方案(China Liver Cancer Staging,CNLC)Ⅲ期者54例(63.5%),血管侵犯者37例(43.5%),远处转移者37例(43.5%),肝功能Child-Pugh B~C级者共28例(32.9%)。经治疗6例(7.1%)完全缓解,28例(32.9%)部分缓解,客观应答率可达40.0%,中位无进展生存期为5.8个月(95%CI:4.0~7.7),中位总生存期为25.8个月(95%CI:16.4~35.2)。单因素分析显示年龄<55岁、Child-Pugh B~C级、有血管侵犯、CNLC分期Ⅲ~Ⅳ期患者的中位总生存期明显低于年龄≥55岁、Child-Pugh A级、无血管侵犯、CNLC分期Ⅰ~Ⅱ期的患者(P<0.05)。总体安全性良好,≥3级不良事件发生率为32.9%。结论免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药治疗uHCC可延长患者的生存期,安全性良好。

免疫检查点抑制剂联合化疗抗血管生成药物二线治疗晚期胃癌及胃食管结合部腺癌患者的疗效分析

背景 目前免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已成为晚期胃癌的一线及三线的标准治疗药物,但在二线治疗中仅被推荐用于伴有微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷的患者,因此ICIs在晚期胃癌二线中的治疗模式需要更多的探索。目的 分析ICIs联合化疗、抗血管生成药物二线治疗晚期胃癌及胃食管结合部腺癌患者的疗效。方法 收集2018年6月-2022年1月在解放军总医院第一医学中心二线行ICIs联合化疗、抗血管生成药物治疗的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的临床资料,分析入组患者的中位无进展生存期(median progression-free survival,m PFS)、客观缓解率(objective response rate,ORR)及疾病控制率(disease control rate,DCR)。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,并使用Cox回归分析影响mPFS的预后因素。结果 本研究共纳入49例患者,其中男性34例,女性15例,中位年龄54岁。在二线治疗中,ICIs为纳武利尤单抗或信迪利单抗,27例患者应用纳武利尤单抗,22例应用信迪利单抗。28例患者联合以紫杉醇(白蛋白结合型)为主的方案,21例联合阿帕替尼,6例联合以铂类为主的方案,5例联合以伊立替康为主的方案。69.4%患者选择了免疫药物联合两种及以上抗肿瘤药物的治疗方案。全组患者的ORR为28.5%,DCR为89.8%,mPFS为4.7(95%CI:3.830~5.570)个月。多因素Cox分析示,无腹膜转移患者m PFS显著优于有腹膜转移患者(HR=0.410,95%CI:0.197~0.854, P=0.017),一线未应用免疫治疗患者的mPFS显著优于一线应用免疫治疗的患者(HR=0.518,95%CI:0.272~0.987,P=0.045),二线联合≥2种治疗药物患者的mPFS显著优于联合1种治疗药物的患者(HR=0.454,95%CI:0.231~0.890,P=0.021)。结论 晚期胃癌及胃食管结合部腺癌患者二线应用ICIs联合化疗、抗血管生成药物可能提高患者治疗的有效率,延长无进展生存时间。

PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管内皮生长因子药物免疫治疗晚期肝癌的研究进展

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球高发的恶性肿瘤。程序性死亡蛋白-1(programmed death protein-1,PD-1)/程序性死亡蛋白配体-1(programmed death protein ligand-1,PD-L1)抑制剂可通过阻断T细胞负调节信号,抑制肿瘤细胞免疫逃逸途径,重新激活抗肿瘤免疫应答过程,成为晚期HCC治疗的新手段。然而,长期临床结果显示,采用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗晚期HCC的病人仍存在较高的复发率和转移率。免疫联合疗法是目前针对晚期HCC患者的新的治疗策略,其中PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物在晚期HCC治疗中显示出了良好的疗效和安全性。PD-1/PD-L1抑制剂联合抗VEGF药物可通过参与癌症免疫循环途径抑制肝癌细胞的生长。该文就PD-1/PD-L1抑制剂联合抗VEGF药物在晚期HCC治疗中的临床研究作一综述。

通络活血虫类中药在抗恶性肿瘤血管生成中的研究现状

血管生成在恶性肿瘤细胞的增殖和侵袭转移中具有重要作用,抗血管生成药物在恶性肿瘤内科治疗中已取得一定疗效。中医药在肿瘤治疗方面具有多成分、多靶点、多环节且不良反应小的优势,用络病理论阐释肿瘤血管生成病机乃是近年来中医药的研究热点之一。基于络病理论“通络”治则提出的“通络活血”治法在临床中被广泛应用,且通络活血虫类药物也是经方中较为峻猛、能除疴疾的重要中药。

抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在复发转移或晚期妇科肿瘤临床应用的中国专家共识(2022版)

妇科常见的三大恶性肿瘤为宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌。近年来,靶向治疗的出现改进了妇科肿瘤的治疗策略,为妇科肿瘤的治疗带来了新的曙光。肿瘤分子靶向药物具有特异性靶向作用,在妇科肿瘤的治疗中显示出了良好的疗效,已成为继手术、放疗、化疗后的又一重要治疗选择,尤其是抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在晚期或复发性妇科恶性肿瘤的临床治疗中取得了一定疗效。目前国内尚缺乏抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在妇科恶性肿瘤临床应用的指南或共识,为此中国临床肿瘤协会(CSCO)妇科肿瘤专家委员会组织国内相关专家制定了本共识,以期为复发转移或晚期妇科肿瘤的临床治疗提供参考。

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗在晚期肝癌中的临床观察

目的:观察免疫检查点抑制剂(ICIs)联合抗血管生成治疗(AT)在晚期肝癌(HCC)一线治疗中的疗效和安全性,并分析肿瘤微环境中PD-L1和VEGFA的表达与疗效的关系。方法:选择接受ICIs联合AT一线治疗的晚期HCC病人45例,其中,24例为卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(A组),21例为信迪利单抗联合贝伐单抗(B组)。收集病人临床病理资料,依据RECIST1.1和NCI-CTC 4.0标准分析2组的疗效和安全性。通过免疫组织化学染色方法检测肿瘤微环境中PD-L1和VEGFA的表达,分析二者表达与疗效的关系。结果:45例HCC病人,总体客观缓解率(ORR)为28.89%(13/45),疾病控制率(DCR)为57.78%(26/45),中位的无疾病进展生存时间(mPFS)为6.6个月。A组和B组ORR、DCR和mPFS差异无统计学意义(P>0.05)。45例病人中无治疗相关死亡,3级以上不良反应发生率为11.11%(5/45),未发现新的不良事件。PD-L1阳性较阴性病人具有更高的ORR、DCR和mPFS(P<0.05)。VEGFA阳性表达和阴性表达病人之间ORR、DCR和mPFS差异无统计学意义(P>0.05)。结论:ICIs联合AT一线治疗晚期HCC的疗效肯定,不良反应可控。肿瘤微环境中PD-L1的表达与联合治疗疗效相关。

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌的疗效和安全性

目的分析免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌的疗效和安全性。方法选择自2020年6月至2021年6月南通市肿瘤医院收治的68例非小细胞肺癌患者作为研究对象,依据随机数字表法分为观察组和对照组,各34例。对照组予以常规化疗(培美曲塞联合卡铂),观察组予以免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗(卡瑞利珠单抗联合贝伐珠单抗注射液),1个治疗周期为21 d,至少治疗2个周期。随访18个月,比较两组治疗前后血清血管内皮生长因子(VEGF)水平、T淋巴细胞亚群水平(CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+))、生活质量总体改善率、治疗效果及预后、不良反应发生情况。结果治疗后,观察组血清VEGF水平为(114.02±13.44)ng/L,低于对照组[(153.97±17.85)ng/L],差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组CD3^(+)、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)水平均较治疗前升高,CD8^(+)较治疗前降低,且观察组CD3^(+)、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)水平分别为(68.82±8.64)%、(35.35±8.97)%、2.49±0.85,均高于对照组[(64.32±8.02)%、(30.69±7.73)%、2.05±0.83],观察组CD8^(+)为(21.61±3.52)%,低于对照组[(25.01±6.53)%],差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后生活质量总体改善率为61.76%,高于对照组的35.29%,差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)为44.125%、85.29%,均高于对照组(20.59%、61.76%),中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)6.64、13.89个月,均长于对照组(5.13、10.74个月),差异均有统计学意义(P<0.05)。两组均无不良反应相关死亡发生,在Ⅲ~Ⅳ级的血液性毒性、胃肠反应、肝功能异常、肾功能异常、乏力、皮疹上比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌的疗效明确,安全性较高,有利于免疫功能的恢复,提高生活质量,值得进一步研究应用。

D-二聚体/血小板、血管生成抑制蛋白1预测药物流产后异常子宫出血价值

目的:探讨药物流产后异常子宫出血者D-二聚体/血小板(DPR)、血管生成抑制蛋白1(VASH-1)表达水平及预测价值。方法:选取2019年3月-2022年3月本院自愿要求行药物流产者123例,根据终止妊娠后异常子宫出血发生情况分为异常组(21例)和正常组(102例),流产术前分别检测血浆D-二聚体(D-D)水平、血小板并计算DPR,血清VASH-1水平;采用受术者工作特征曲线(ROC)评价DPR、VASH-1对流产后发生异常子宫出血的预测价值,多因素logistic回归分析异常子宫出血相关因素。结果:异常组DPR[(0.85±0.31)×10^(-11)mg]、VASH-1[(567.32±84.15)ng/L]水平高于正常组[(0.57±0.24)×10^(-11)mg、(319.64±68.53)ng/L](P<0.05)。两组流产史、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板比较存在差异(P<0.05)。ROC曲线分析显示,DPR、VASH-1诊断药物流产后发生异常子宫出血的曲线下面积(AUC)分别为0.852、0.809,截点值分别为0.71×10^(-11)mg、323.48ng/L,特异度分别为62.2%、53.6%,敏感度分别为93.5%、93.5%;二者联合诊断的AUC为0.904,特异度为85.3%,敏感度87.1%。多因素分析显示,有流产史,纤维蛋白原>4g/L、DPR及VASH-1高水平是药物流产后发生异常子宫出血的危险因素(P<0.05)。结论:DPR、VASH-1在药物流产后异常子宫出血者中呈高表达,可作为预测异常子宫出血的参考指标。

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物在非小细胞肺癌肝转移中的应用现状

肝脏是非小细胞肺癌(NSCLC)常见的转移部位之一。肝转移是困扰NSCLC治疗和预后的关键问题,因此须为肝转移人群寻求治疗策略。近年来免疫检查点抑制剂在NSCLC中已实现重大突破,然而有文献表明肝转移患者对免疫检查点抑制剂的反应较差,这可能与肝脏独特的微环境有关。鉴于免疫检查点抑制剂(ICI)和抗血管生成药物均靶向肿瘤微环境,越来越多的证据证实ICI联合抗血管生成药物可以发挥协同抗肿瘤作用。然而,这种联合疗法对肝转移患者的疗效尚不清楚。本文探讨了肝脏独特的微环境及联合疗法潜在协同抗肿瘤机制和在肝转移人群中临床研究进展,以期为肝转移患者治疗策略提供线索。

抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的协同作用机制及临床研究的新进展

抗血管生成和免疫治疗是肺癌治疗的重要方法。抗血管生成治疗可以阻止肿瘤血管的形成,增加免疫细胞的浸润,将肿瘤微环境从免疫抑制转变为免疫支持。免疫治疗可以提高机体的免疫功能,也可以促进血管“正常化”。抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂具有协同作用。本文就抗血管生成联合免疫治疗的理论基础以及该联合策略在晚期非小细胞肺癌的研究进展进行综述。

抗肿瘤药物抑制肿瘤血管生成的机制

过去对肿瘤的研究多集中在癌细胞本身基因结构及功能的变异上，在治疗策略上也主要是针对破坏癌细胞。近年来人们开始重视肿瘤微环境在肿瘤的形成、分化、演进、侵袭及转移中的作用，例如：肿瘤血管生成、免疫细胞及其产生的细胞因子、旁分泌生长因子、细胞外基质及蛋白酶等，并期望以肿瘤微环境作为肿瘤治疗的标靶，

抑制肿瘤血管生成的策略及药物

在体肿瘤需要血液供给氧及营养物质。肿瘤只有诱导周围血管出芽并形成血管网方可增大至临床可见的大小。由于环境的变化或基因的改变,肿瘤细胞向血管生成表型转化。瘤细胞释放一些可弥散的信息分子诱导瘤周静息状态的毛细血管出芽形成新生毛细血管腔。新生血管增加了肿瘤氧和营养物的供给,有利于肿瘤的生长。瘤细胞进入循环始于新生血管的形成。

抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂三线治疗晚期胃癌的临床疗效观察

目的探讨抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂(ICIs)三线治疗晚期胃癌的临床疗效。方法选择2019年9月至2021年12月绍兴市上虞人民医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院、浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院、浙江省肿瘤医院的晚期胃癌患者31例,采用抗血管生成药物联合静脉滴注ICIs治疗。治疗前行影像学检查测量患者靶病灶作基线评估,治疗期间每2个周期行影像学检查评估1次。观察患者的治疗疗效[完全缓解、部分缓解、疾病进展、病情稳定、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期],评估不良反应。结果31例患者无一例完全缓解,部分缓解3例,疾病进展8例,病情稳定20例。ORR为9.6%,DCR为74.2%。所有患者中位PFS为3.83个月(95%CI:3.20~4.45),中位总生存期为6.94个月(95%CI:5.23~8.64)。不良反应耐受性较好。少数发生的不良反应包括胃肠道反应、血液学异常、肝功能异常、蛋白尿、乏力、皮疹、高血压、毛细血管增生症。结论抗血管生成药物联合ICIs作为三线治疗用于晚期胃癌可改善临床疗效。

抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的研究进展

肿瘤的生长需要血管的生成,不同于正常的血管,异常的肿瘤血管通过改变肿瘤微环境来抑制机体的免疫功能,从而使肿瘤发生免疫逃逸。抗血管生成治疗可以使肿瘤血管正常化,进而改善机体的免疫功能。免疫检查点抑制剂通过改变肿瘤微环境,不仅可以提高机体的免疫功能,同时也可以促进肿瘤血管的正常化。本文综述了抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的理论依据以及相关的临床数据,为恶性肿瘤的治疗提供更多的治疗策略。

血管内皮生长因子及其受体抑制剂相关性高血压病理生理机制及临床诊疗的研究进展

肿瘤治疗相关心血管毒性(CTR-CVT)逐渐成为影响肿瘤幸存者预后的关键因素。以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点研发的VEGF及其受体抑制剂(VEGFIs)作为新型抗肿瘤药物现已广泛应用于临床,可延长肿瘤患者的生存周期,改善患者预后,但VEGFIs诱导的高血压作为其最常见的CTR-CVT,可能会限制和影响其应用并引起严重心血管疾病(CVD)。对应用VEGFIs治疗的肿瘤患者应密切监测血压,早期评估,优化管理,使患者获得最佳的抗肿瘤疗效和最低的CTRCVT风险。现就VEGFIs相关性高血压的临床表现、发病机制、诊断和治疗策略进行综述,旨在为临床医生更好地管理和应对VEGFIs相关性高血压提供参考。

程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期肺腺癌的临床观察

目的观察程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期肺腺癌的效果,为临床提供参考。方法选取2020年6月至2022年1月博兴县人民医院收治的60例肺腺癌晚期患者为研究对象,按照随机数字表法分为干预组和对照组,各30例。干预组患者采用PD-1抑制剂联合抗血管生成药物进行综合治疗,对照组患者单用抗血管生成药物治疗。比较两组患者的疾病控制率、客观缓解率、生化指标水平、甲胎蛋白水平及不良反应发生情况。结果两组患者疾病控制率比较,差异无统计学意义(P>0.05);干预组患者客观缓解率高于对照组(P<0.05)。两组患者治疗后细胞角蛋白19片段、癌胚抗原水平均低于治疗前,且干预组低于对照组(P<0.05)。干预组患者毛细血管增生症发生率高于对照组(P<0.05);两组患者其他不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论在抗血管生成药物给药基础上,加用PD-1抑制剂治疗肺腺癌晚期患者的效果显著,能有效缓解病情,使患者获得更长的生存期,临床治疗时应注意应对PD-1抑制剂特有的毛细血管增生症。